LJ_15_11

Journal Club
Stichwort des Monats
Stoffwechsel-Aldehyde
machen den Schmerz
offenbar noch
schlimmer.
Reaktive
Aldehyde
Foto: www.dental99.com
Wachen Sie öfter mit einem richtig
heftigen Kater auf? Obwohl Sie gar nicht
so viel getrunken haben? Dann haben
Sie vielleicht ein ähnliches Problem wie
rund ein Drittel der asiatischen Bevölkerung:
Ein Lysin, wo eigentlich ein Glutamin
hingehört, nämlich an Position 487
der Aldehyd-Dehydrogenase-2 (ALDH2).
Beim Abbau verliert Ethanol zwei Wasserstoff-Atome
und verwandelt sich dabei in
Acetaldehyd. Das wiederum wird normalerweise
durch ALDH2 entsorgt, sofern
man nicht die oben erwähnte dominante
Genvariante mit sich herumschleppt. Selbst
heterozygote Träger des Allels leiden unter
einer 60- bis 80-prozentigen Einschränkung
der Enzymaktivität und bekommen
daher schon nach dem Genuss von wenig
Alkohol einen ordentlichen Kater.
Doch nicht nur fleißige Trinker sind
mit Aldehyden konfrontiert, sondern jede
atmende Zelle. Während die Mitochondrien
Sauerstoff verbrauchen, fallen diverse
toxische Substanzen an. Diese reaktiven
Sauerstoffspezies peroxidieren unter anderem
mehrfach ungesättigte Fettsäuren
und erzeugen als Abbauprodukte Verbindungen
wie Malondialdehyd, Acrolein
oder 4-Hydroxynonenal. Diese reaktiven
Aldehyde können an Proteine binden und
deren Funktion beeinträchtigen. Auch die
Zellen konsequenter Alkohol-Abstinenzler
brauchen also Aldehyd-Dehydrogenasen
wie ALDH2.
Haarige Versuche
Kein Wunder, dass reaktive Aldehyde
mit Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen
und Autoimmunstörungen in Verbindung
gebracht werden. In höheren Konzentrationen
haben Aldehyde auch ganz akute
Effekte. Injiziert man Nagern Formalin in
die Pfote, so reagieren sie mit einer lokal
erhöhten Schmerzempfindlichkeit. Da die
Tiere keine Fragebögen ausfüllen können,
ermittelt man den Grad der Schmerzempfindlichkeit
durch Verhaltensexperimente
wie den Von Frey Hair Test: Der Experimentator
nimmt ein Haar und berührt damit
32
von unten durch ein Gitter die Pfote der
Ratte, bis sich das Haar biegt. Jedes Von-
Frey-Haar ist so genormt, dass es dabei eine
definierte Kraft erzeugt. Zeigt die Ratte
keine Reaktion, greift der Versuchsleiter
zum nächststärkeren Haar, bis die Ratte
die Pfote zurückzieht; dann kennt man die
Schmerzschwelle.
Dass injiziertes Formaldehyd lokal
Schmerzen auslöst, ist nicht neu. Forscher
um Daria Mochly-Rosen in Stanford haben
sich aber gefragt, ob auch Aldehyde,
die durch normale Stoffwechselprozesse
entstehen, Schmerzen verstärken. Sie
weisen darauf hin, dass man in der asiatischen
Bevölkerung nicht nur öfter auf die
nicht-funktionelle ALDH2-Variante stößt,
sondern die Menschen dort als schmerzempfindlicher
gelten. Vielleicht gebe es
dafür ja nicht nur kulturelle, sondern auch
physiologische Ursachen.
Vor einigen Jahren haben Mochly-Rosen
und Co. eine Substanz entwickelt, die
die Aktivität von ALDH2 erhöht und damit
den Abbau von Aldehyden verstärkt
(Science 12: 1493-5). Alda-1 heißt das kleine
Molekül.
Betrunkene Mäuse
Letztes Jahr wollten die Forscher
dann wissen, ob die Aktivität von ALDH2
die Schmerzregulation bei Entzündungen
beeinträchtigt (Sci. Transl. Med. 27:
251ra118). Sie testeten transgene Mäuse,
die heterozygot für das ALDH2*2-Allel
waren – jene Variante, die mehr als einer
halben Milliarde Menschen den Genuss
alkoholischer Getränke madig macht. Um
sicherzugehen, dass der Phänotyp der Tiere
auch mit dem des Menschen vergleichbar
ist, bekamen sie Alkohol; und tatsächlich
waren die Acetaldehyd-Konzentrationen
im Blut fünffach höher als in den Kontrolltieren.
Bezüglich ihrer Schmerzempfindlichkeit
gleichen sich Wildtyptiere und
ALDH2*2-Mäuse zunächst. Das ändert
sich, wenn man Carrageen in jeweils eine
Hinterpfote injiziert. Carrageen löst eine
Entzündungsreaktion aus, die Pfote wird
schmerzempfindlicher. Somit reagieren
auch die Wildtyp-Mäuse empfindlicher auf
mechanische Reize gegen die betroffene
Pfote. Noch sensibler aber sind die Tiere
mit ALDH2*2-Allel. Außerdem wiesen die
Forscher bei diesen Mäusen höhere Konzentrationen
von 4-Hydroxynonenal nach.
Verabreicht man den Mäusen aber Alda-1,
steigt die Schmerzschwelle sowohl bei den
Wildtypen als auch den heterozygoten Nagern
wieder an; der ALDH2-Aktivator Alda-
1 wirkt also schmerzlindernd.
Neues Schmerzmittel?
Vergleichbare Ergebnisse bekamen die
Forscher auch im Rattenmodell: Alda-1 reduziert
die Schmerzempfindlichkeit nach
Carrageen-Injektion. Allerdings hat die
Substanz keinen Einfluss auf die Schmerzschwelle
unbehandelter Tiere ohne Entzündung.
Die Wirkung von Alda-1 führen
die Forscher aber nicht auf einen anti-inflammatorischen
Effekt zurück. Denn auch
in Alda-1-behandelten Tieren bleibt die
Schwellung der Pfote erhalten; ebenso sind
diverse Entzündungsmarker wie Chymase
der Mastzellen und Neutrophil-Elastase
vergleichbar hoch wie in Carrageen-Ratten
ohne Alda-1-Gabe. Hingegen sank die
Menge an EGR1-Protein im Rückenmark
unter Alda-1 auf das normale Level ab,
blieb aber in den Carrageen-Tieren erhöht,
wenn sie kein Alda-1 erhielten. EGR1 sehen
die Autoren als zentralnervösen Marker für
erhöhte Schmerzempfindlichkeit.
Gut möglich also, dass reaktive Aldehyde
nicht bloß zelluläre Abfallprodukte sind,
sondern bei Entzündungen die Schmerzempfindlichkeit
modulieren – evolutionsbiologisch
eine durchaus sinnvolle Funktion,
denn schließlich sollte eine entzündete
Pfote geschont und nicht belastet werden.
Dann wären Aldehyde ein geeigneter Angriffspunkt
für die Schmerztherapie, und
Alda-1 ein Kandidat für ein künftiges Medikament.
Vielleicht hilft das dann ja auch
gegen Kater...
Mario Rembold
11/2015 Laborjournal