HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - eLitMed.hu

More documents

Recommendations

Info

20 TORONYI ÉVA HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A világon az elsõ kísérletes veseátültetést a pécsi születésû Ullmann Imre végezte Bécsben, kutyán. 50 évvel ezelõtt, 1954-ben Merill és Murray végezte az elsõ sikeres vese transzplantációt egypetéjû ikrek között Bostonban. A szervátültetés sikeréhez és a további elõrehaladásához nagyban hozzájárult az immunszuppresszív szerek fejlõdése, a szövet- és szervkonzerválás módszereinek javulása, a hisztokompatibilitás további finomodása és a sebészi technika területén elért számos innováció. 1959-ben, az USA-ban sikeres veseátültetést végeztek testvérbõl testvérbe. Az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantáció 1962-ben történt Bostonban. Magyarországon 1962-ben Szegeden Németh András végezte az elsõ élõ donoros veseátültetés, mely akkor Európában az elsõ 40 vese átültetés között volt. Személyi okok miatt ez a gyakorlat nem folytatódhatott, és mintegy 10 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy 1973. november 16-án Perner Ferenc professzor úr a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Sz. Sebészeti Klinikáján elvégezze az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantációt és ezzel kezdetét vehesse a szervezett magyarországi transzplantációs program. A transzplantációs team 1994. januárjától az önálló Transzplantációs és Sebészeti Klinika épületében folytathatta mûködését. 2004. októberében végezték a 2500-ik vesetranszplantációt. 1983-ban a cyclosporin bevezetése nagy fejlõdést jelentett a szervtranszplantáció területén. Klinikánkon jelenleg 1300 vesetranszplantált beteget gondozunk, és közülük 740 részesül cyclosporin alapú immunszuppressziós kezelésben. A cyclosporint kifejlesztõ kutatócsoportnak egyik alapító tagja volt Erik Wiskott, svájci kutató. A Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán meghívott elõadóként a cyclosporin – melynek kereskedelmi neve Sandimmun – felfedezésérõl és fejlõdésérõl számolt be. Ez a gyógyszer új korszakot nyitott meg az immunszupresszív kezelésben. Erik Wiscottnak a Sandimmun felfedezésérõl és kifejlesztésérõl szóló átfogó elõadását kívánom az alábbiakban ismertetni. BEVEZETÉS Rövid áttekintést kívánok nyújtani a Cyclosporin A felfedezésérõl, „korai fejlõdésszakaszáról” és arról a korszákról, amikor ez a szer az immunszuppresszív kezelés etalonjává („golden standard”) vált és a medicinában egy új fejezetet nyitott. A pozitív eredmények mellett felsorolom mindazt az akadályt, amely a fejlõdés útját állta a korai idõszakban. Idõrõl idõre ezek az akadályok teljesen megállíthatták volna a gyógyszer kifejlesztését és ezáltal súlyosan gátolták volna a szervtranszplantáció fejlõdését. A FARMAKOLÓGIAI FELFEDEZÉS 1969-ben Gams, a Sandoz egyik munkatársa, Norvégiában Hardangerviddán töltött szabadsága alatt felfedezte a Tolpocladium inflatum gombát. Ez a gomba 30 metabolitot tartalmaz igen kis mennyiségben, közöttük a cyclosporin A-t is. Ez a gomba a cyclosporin A metabolit termelõje, amely a Sandimmun aktív hatóanyaga. A cyclosporin A immunszuppreszszív hatását 1972-ben fedezte fel a Jean Francois Borel által vezetett team (1). Ezt megelõzõen csak a gomba metabolit igen szûk spektrumú antibiotikus hatását ismerték. Borel kutatócsoportja figyelte meg, hogy cyclosporinnal kezelt egér serum megakadályozta a birka vörösvértestjeinek az agglutinációját. Ugyanakkor azt is sikerült bebizonyítani, hogy a cyclosporin A sokkal kevésbé myelotoxicus, mint a korábban immunszupresszív szerként alkalmazott azathiorpine. A korai eredményeket 1976-ban „ A Cyclosporin biológiai hatásai: egy új lymphocyta ellenes szer” címmel publikálták (2), a Current Content 1984-es adatai szerint ez a cikk vált a „klasszikus idézetté”. Ugyanakkor 1973-ban a cyclosporin fejlõdése majdnem teljesen leállt. A Sandoz cég adminisztratív vezetése elhatározta, hogy nem folytatja tovább a cég az immunológiai jellegû tevékenységét, valamint a cyclosporin fejlesztését sem. Ezt az elhatározást azzal indokolták, hogy hatalmas invesztálásra lett volna szükség a termék további fejlesztéséhez, a transzplantációs piac nem tûnt attraktívnak; kevés transzplantált beteg volt és inkább az olcsó gyógyszereket; mint azathioprin és corticosteroid alkalmazták kezelésükre. Mindemellett néhány farmakológiai kutatót annyira magával ragadta ezen anyag sajátságos farmakológiai tulajdonsága, hogy õk másik utat kerestek és találtak a cyclosporin fejlesztésére. A rheumatoid arthritis adta meg a jogosultságot ezen vegyülettel való további munkához; így a cyclosporin zöld fényt kapott a szükséges fermentációhoz. (A késõbbiekben 1990-tõl kezdõdõen a gyógyszert, mint rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló szert forgalmazták.) 1976 áprilisában Borel a Brit Immunológiai Társaság ülésén ismertette a cyclosporin farmakológiai hatását. David White elvitte a hírt Cambridgebe, Roy Calnehoz. Kostakis egy görög munkatárs ismertetette a patkányban heterotopikus szívtranszplantációs modellben cyclosporin alkalmazásával elért kiváló eredményeit. A kezdeti eredményeket kétkedéssel fogadták. A további – nyúlban, kutyában és különösen sertésben – végzett vizsgálatok megerõsítették a korábban elért eredményeket, és ennek alapján a klinikai vizsgálatok megkezdése megvalósult. A cyclosporin, Sandimmun néven 1983-ban vált általánosan elérhetõvé. A kezdetben alkalmazott Sandimmun felszívódása bizonytalan volt, ezért kifejlesztettek egy mikroemulziós formátumot, mely Sandimmun Neoral néven került forgalomba. A Sandimmun Neoral hozzájárul ahhoz, hogy mindmáig szerte a világon a transzplantált betegek többsége életben maradhasson és teljes életet éljen. GALENICUMI PROBLÉMÁK A klinikai tesztelést természetesen csak olyan gyógyszer kiszerelési formával lehetett végrehajtani, amelynek
2005; 9 (1):19–23. A SANDIMMUN FELFEDEZÉSE ÉS TOVÁBBFEJLESZTÉSE 21 felszívódása megfelelõ volt. A cyclosporin lipofil vegyület, vizes oldatban nem oldódik. A kezdetben elõállított cyclosporin korai formációk felszívódása teljesen inadekvát volt. Herbert Wagner, laboratóriumunk kémikusa patkány vékonybélen végzett a lipofil vegyület felszívódását, illetõ kísérletsorozatot. A patkányban végzett kísérletek eredményei alapján olíva olaj hozzáadását javasolta a cyclosporin galenicumi formájához. A CYCLOSPORIN ELÕÁLLÍTÁSA A cyclosporin fejlõdésében további akadályt jelentett, hogy a cyclosporint kapó betegek magas, grammokban kifejezhetõ adagban kapták a gyógyszert, és ezt a mennyiséget a transzplantációt követõen hosszú távra biztosítani kellett. A cyclosporin teljes kémiai szintetizálását Roland Wenger, a Sandoz munkatársa valósította meg, ezen munkájáért Ruzicka-díjat kapott 1980-ban (3). Mindemellett olyan mennyiségû gyógyszer elõállításához, amely a klinikai kipróbáláshoz, illetve késõbbiekben a piaci bevezetéshez kellett a fermentálás finomítására volt szükség. A penicillin felfedezésekor észleltek helyzethez hasonló szituáció jött létre, a megfelelõ mennyiségû gyógyszer elõállításához a fermentációs folyamat kifejlesztésére volt szükség. Sok évvel korábban a Sandoz cég megvásárolta a penicillint elõállító ausztriai Biochemie Kundle céget. Ez a szerencsés konstelláció biztosította a további gyors fejlesztését. Ha a Sandoz cég nem rendelkezett volna ezzel a lehetõséggel, akkor megfelelõ mennyiségû gyógyszer hiányában kétségessé vált volna nagy számú betegen a klinikai kipróbálás. Az egész projekt további sorsa veszélybe kerülhetett volna. Általában 5 évbe telik egy fermentációs folyamat kifejlesztése. Ezzel a különleges feladattal az Ausztriában, Kandlban lévõ részleget bízta meg a Sandoz, a projekt vezetõjeként évente 3-4 alkalommal személyesen konzultáltam Ausztriában. Mindannyiunkat sok álmatlan éjszakát okozott annak a lehetõsége, hogy nem sikerül megfelelõ mennyiségû gyógyszert elõállítanunk. Mi történne a betegekkel, akik valamely életfontos, átültetett szervük mûködéséhez rendszeres cyclosporin szedését igénylik? A cég is nagy kockázatot vállalt; igen negatív hatást jelenthetett volna, ha egyetlen egy beteg is meghalt volna azért, mert a cég nem tudott elegendõ mennyiséget biztosítani az életmentõ gyógyszerbõl. KEZDETI EREDMÉNYEK 1978-ban a cyclosporin projekt vezetõjévé neveztek ki. Ebben az évben alkalmazott Roy Calne elõször cyclosporint vesetranszplantált betegekben. 7 beteg cyclosporinnal való kezelésével szerzett korai eredményeit a Lancetben publikálta. Az akkor látványosnak tûnõ eredményeket, mely szerint 7-bõl 5 transzplantált beteget steroid nélküli cyclosporin immunszuppresszióval emittáltak vesetranszplantációt követõen, kissé tompította a cikk discussiója. Ebben a gyógyszer mellékhatásai kerültek felsorolásra. A 25 mg/kg-os igen nagy dózisú cyclosporin, melyet ezekben a betegekben alkalmaztak a hepatotoxicitás mellett nephrotoxicitást is okozott, amely hatás az állatkísérletekben nem volt megfigyelhetõ. A cyclosporinról szóló második „klasszikus citáció” 20 évvel késõbb, 1998-ban jelent meg a Journal of the American Society of Nephrology-ban, „Mérföldkõ a nephrológiában” címmel (5). A 20 évvel késõbb megjelent cikkben Sir Roy Calne így kommentálta a korábbi eredményeket: „ Igen érdekes azon elmélkedni, hogyha a cyclosporin toxikus lett volna az állatkísérletekben és nemcsak a klinikai alkalmazás során az emberben, akkor soha nem alkalmaztuk volna emberben, és ezáltal egy csodálatos gyógyszert szalasztottunk volna el.” A Lancetben 1978-ban megjelent publikációban Calne sajnálatát fejezte ki, hogy nem állt rendelkezésre cyclosporin vérszintmérés, ami alapján a dózis racionálisabb range-be kerülhetett volna. Calne azonos donorból származó vesét kapó 2 betegnél 10 mg/kg-os Cyclosporin-dózist alkalmazott. Mivel az egyik beteg rejektált, ezért arra az elhatározásra jutotta, hogy a 10 mg/kg és 25 mg/kg-os dózis matematikai átlagát lenne célszerû alkalmazni cyclosporin-dózisként. Ez a magyarázata annak, hogy a kezdõ dózis 17,5 mg/kg-ként terjedt el a világon. Mindeközben a Sandoz cég keményen dolgozott a cyclosporin vérszint mérésének a kifejlesztésén és 1980- ban sikerült egy RIA-kitet kialakítani (6); így került bevezetésre a vérszintmérésen alapuló individualizált dózis alkalmazása. Ez a lehetõség minden érintett számára új volt; úgy a betegnek, mint a transzplantációs centrumoknak, sõt a cégnek is. Csak a közelmúltban bevezetett C2 mérés – a gyógyszer bevételét 2 órával követõen alkalmazott vérszint mérés – állított újabb mérföldkövet a cyclosporin vérszintjének a kontrolljában (7). A LYMPHOMA KÉRDÉSKÖR 1979 õszén súlyos probléma lépett fel. Cambridge-ben 34 cadaverbõl származó szerv transzplantációban részesült recipiensbõl háromban lymphoma fejlõdött ki. Ezeket az eredményeket 1979 novemberében a Lancetben (7) közöltük és a media is azonnal foglalkozni kezdett vele (8). Ha bebizonyosodott volna, hogy a cyclosporin általánosságban lymphomaindukáló tendenciával rendelkezik, akkor a gyógyszert vissza kellett volna vonni. 1979 november 6-án az összes érintett centrum részvételével krízistalálkozót hívtak összes Suttonban, Angliában. A tapasztalat hiánya miatti túldozírozást és az így létrejött túlzott immunszuppressziót tartották a kialakult eseményekre valószínû és elfogadható magyarázatnak (9). Egyetértés született a dózis redukcióját, a folyamatos vérszint monitorizálást és az általános óvatos adagolást illetõen. A megbeszélést követõ másfél év alatt mindössze egy lymphomát jelentettek egész Európából. Retrospektíve a korábbi 3 lymphomának a megjelenését inkább úgy tekintették, mint a gyógyszer hatékonyságának a kifejezõjét és nem mint egy lényeges, a gyógyszerrel kapcsolatos problémát.
Page 1 and 2: 2005; 9 (1):1-64. Alapító elnök:
Page 3 and 4: BEVEZETÕ Bevezetõ Prof. Dr. Radó
Page 5 and 6: 2005; 9 (1):4-13. A FAGYÁSPONTCSÖ
Page 15 and 16: 2005; 9 (1):14-18. NOVEL INSIGHTS I
Page 17 and 18: 2005; 9 (1):14-18. NOVEL INSIGHTS I
Page 19: ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVI
Page 23 and 24: 2005; 9 (1):19-23. A SANDIMMUN FELF
Page 25 and 26: 2005; 9 (1):24-29. A METILGLIOXÁL
Page 31 and 32: 2005; 9 (1):30-34. SZÉRUM-PREALBUM
Page 33 and 34: 2005; 9 (1):30-34. SZÉRUM-PREALBUM
Page 35 and 36: EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL AR
Page 37 and 38: 2005; 9 (1):35-40. A PD-KIFOLYÓ OL
Page 39 and 40: 2005; 9 (1):35-40. A PD-KIFOLYÓ OL
Page 41 and 42: JUBILEUMI DÍSZOKLEVÉL ÁTADÁS A
Page 43 and 44: 2005; 9 (1):41-45. ÜNNEPI BESZÉD
Page 45 and 46: 2005; 9 (1):41-45. ÜNNEPI BESZÉD
Page 47 and 48: 2005; 9 (1):46-47. 47 mennyiség al
Page 49 and 50: 2005; 9 (1):48-61. KONGRESSZUSI HÍ

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - eLitMed.hu

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?