Sieog 2-2008

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col. 2003 - Kroon CD, de Bock GH, Dieben SW, Jansen FW. BJOG 2003). L'esecuzione dell’una o dell’altra tecnica dipende dalle capacità degli operatori, dalla disponibilità di spesa non remunerata (nell’ambito pubblico la tariffa della isteroscopia diagnostica non remunera i costi di personale e materiale impiegato), ma soprattutto dalla necessità di non ritardare la diagnosi.Vi sono Centri in cui al rilievo di uno spessore endometriale a rischio, non sono in grado di eseguire contestualmente una sonoisterografia e inviano la paziente ad un ulteriore appuntamento magari giorni o settimane dopo.A volte intercorrono ancora giorni o settimane all’esecuzione della biopsia. In questi casi è bene che pur affrontando una spesa maggiore, la paziente venga inviata direttamente ad una isteroscopia diagnostica sempre avendo come obiettivo la celerità nei tempi di esecuzione dell’esame. In mani non esperte ed in presenza di polipi o miomi sottomucosi non aggredibili in office hysteroscopy, questo comporterà un ulteriore invio ad una isteroscopia operativa, ma la diagnosi istologica delle forme a rischio di carcinoma endometriale sarà stata ottenuta in un tempo più breve. L’apprendimento della sonoisterografia deve quindi divenire parte integrante del saper fare del ginecologo e del ginecologo in formazione proprio per essere in grado di completare in una sola seduta un percorso diagnostico che va dalla anamnesi alla definizione del percorso diagnostico terapeutico dell’AUB. L’endometrio spesso in post-menopausa in donna asintomatica Sino ad ora per quanto risulta dalla letteratura scientifica dove si è tentato di applicare l’ecografia ad uno screening in post-menopausa, cioè a pazienti asintomatiche, si sono commessi due errori. Il primo è quello di prescindere completamente dalla storia naturale del carcinoma endometriale, il secondo generato da questo, di ricorrere ad astratti calcoli statistici per identificare in diversi livelli di spessore endometriale, la soglia oltre al quale proporre anche in donne asintomatiche accertamenti invasivi (Smith-Bindman R. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2004). Secondo questi concetti preclinici di epidemiologia degli spessori endometriali, si avrebbe un uguale rischio di carcinona endometriale rispetto a pazienti con AUB e endometrio superiore a 5 mm, in pazienti asintomatiche quando lo spessore > 11 mm. Ora è chiaro a chiunque conosca l’istologia dell’endometrio post-menopausale che un simile spessore è di regola costituito da quadri con una forte prevalenza di condizioni anomale, per quanto in larghissima prevalenza benigne. Fortunatamente per il clinico l’iperplasia semplice o complessa, raramente vanno incontro a sanguinamento spontaneo mentre il carcinoma endometriale probabilmente per l’ulteriore alterazione della architettura istologica presenta un sanguinamento da rottura nelle prime fasi di trasformazione. Proporre uno screening ecografico della patologia endometriale maligna e premaligna è quindi sicuramente destinato a rilevarsi inefficace e inefficiente. Il fatto che il clinico tuttavia debba dare una risposta allo screening spontaneo della eco-visita ginecologica, co- 20 me avviene in molti Paesi europei e in molte aree del Nord-America, appartiene ad un diverso rango di problemi che esula dalla possibilità di una risposta basata su criteri di evidenza. Le opinioni degli esperti divergono. Il nodo da sciogliere è cosa fare in una donna in post-menopausa che al controllo di screening oncologico costituito da pap test, mammografia ed eco ovarica (quest’ultima probabilmente non cost-effective) presenti un endometrio di spessore aumentato. ECOGRAFIA ENDOVAGINALE ED HRT Fare o non fare l'ecografia prima del trattamento La maggiore sensibilità diagnostica dell’esame ecografico rispetto all’esame obiettivo in presenza di neoformazioni ovariche e miometriali si applica a maggior ragione allo studio dell’endometrio. Eseguire una ecografia endovaginale prima della prescrizione di una HRT è quindi raccomandabile sulla base della opinione di esperti anche se mancano, ma sono difficilmente eseguibili, studi che confrontano coorti o serie randomizzate con o senza ecografia endovaginale. In una donna che richiede questa terapia la presenza di uno spessore endometriale anomalo deve indurre a considerazioni di prudenza diverse da quelle che si applicano alla popolazione generale. In questo caso la prescrizione di una terapia sostitutiva ormonale potrebbe infatti incidere su condizioni endometriali anormali preesistenti (Langer RD. N. Engl. J. Med. 1997 - Ferrazzi E. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2004). Esistono valori di riferimento dello spessore endometriale in HRT Con la stessa metodologia di preporre la biologia alla epidemiologia occorre sottolineare come la misura dell’endometrio in pazienti in HRT deve tenere conto del regime terapeutico, nella misura in cui questo influisce sulle caratteristiche dell’endometrio in modo ciclico o continuo. Nelle terapie sequenziali cicliche o continuative l’endometrio deve essere misurato nella finestra tra il 5° e il 10° giorno dopo la fine della terapia progestinica. In questo modo secondo il più ampio studio multicentrico, su 794 pazienti pubblicato su Fertility & Sterility nel 2004 (Omodei U, Ferrazzi E et al. Fert. Ster. 2004) i valori di riferimento per le terapie sequenziali cicliche sono 3,3±2,3 mm, 2,4±2,0 mm per le terapie sequenziali continuative e 4,2±2,4 mm per le terapie combinate. Quando non si rispettano i criteri temporali di misura dell’endometrio, lo spessore bi-endometriale si colloca a caso su valori anche significativamente aumentati, ma ovviamente per nulla informativi (Affinito P. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 1997 - Granberg S. Maturitas 1997 - Holbert TR. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997). Perché misurare l’endometrio in pazienti in HRT Il problema del rischio di carcinoma endometriale nelle donne in HRT rimane aperto (Beral V, Bull D, Reeves G;
Million Women Study Collaborators Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005). Confrontate con donne che non fanno uso di HRT il rischio è ridotto in pazienti che fanno uso di terapie combinate (relative risk 0,71 [95% CI 0,56-0,90]; p = 0,005); aumentato con l’uso di tibolone (1,79 [1,43- 2,25]; p < 0,0001) e aumentato con l’uso di estrogeni non bilanciati dall’impiego ciclico di progesterone (1,45 [1,02-2,06]; p = 0,04); il rischio non è modificato significativamente con l’uso di terapie cicliche (1,05 [0,91-1,22]; p = 0,5). L’obesità aumenta questi rischi. Questi dati erano già presenti nella revisione sistematica della letteratura proposta dalla Chocrane nel 2004 su trenta trial (Cochrane Database Syst. Rev. 2004). L’elemento di interesse aggiuntivo è l’aumento di iperplasie che si osserva negli schemi di terapia sequenziale lunghi (progesterone ogni tre mesi). La sorveglianza clinica deve quindi tenere conto di questa evidenza di rischio relativo aumentato, solo dal tibolone, dagli estrogeni non bilanciati, e dalle terapie sequenziali lunghe. La pratica clinica attuale si basa per molti su un concetto che non regge alla prova dell’evidenza e cioè che il sanguinamento non ciclico o la perdita non attesa siano indicatori di rischio di anomalia istologica. Studi multicentrici autorevolmente pubblicati da Sturdee, Pikar e Langer dimostrano che questo non è vero (Sturdee DW et al. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestaogen replacement therapy? Lancet 1994 - Pickar JH & Archer DF. Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in post-menopausal women receiving hormone replacement therapy? American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997; Langer RD et al. Transvaginal ultrasonography compared with endometrial biopsy for the detection of endometrial disease. New England Journal of Medicine 1997). Uno studio prospettico di Omodei, Ferrazzi e coll. (Omodei, Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2000), dimostra su 121 casi consecutivi in HRT sottoposti a biopsia iseroscopica che la prevalenza di patologie endometriali era identica in pazienti con perdite ematiche e in pazienti senza perdite ematiche ed era significativamente maggiore solo in quelle con spessore superiore a 4,5 mm. In uno studio successivo Omodei e Ferrazzi (Omodei, Fertil Steril, 2004) hanno dimostrato come su 702 pazienti in HRT sottoposte ad ecografie endovaginali in 121 casi lo spessore fosse superiore a 4 mm. Metà di queste pazienti presentava anomalie dell’endometrio (polipi, miomi sottomucosi, iperplasie semplici e complesse) all’esame isteroscopico. La critica che oggi possiamo fare a questi studi è da una parte relativa alla impossibilità di avere informazioni sullo spessore endometriale in meta-analisi di studi disegnati per altri scopi o in lavori epidemiologici su popolazioni sottoposte a malapena a controlli clinici salvo gli indicatori di outcome durante lo studio (ricordiamo in proposito che il 49% delle donne arruolate nel One million women study era sotto la soglia di povertà), dall’altra il fatto che gli studi più analitici citati non impiegavano la 21 sonoisterografia nel triage diagnostico degli spessori aumentati. A chi proporre l’ecografia endovaginale tra le donne in HRT Oggetto di sorveglianza è certamente la paziente in estrogeni non bilanciati, in terapie sequenziali lunghe e in tibolone. Le pazienti in altri regimi terapeutici che si sottopongono a screening oncologici (pap test biennale - mammografia biennale, ecc.) potrebbero comunque giovarsi anche di un controllo della rima endometriale purchè eseguito nella fase corretta e purchè seguito da una sonoisterografia qualora lo spessore risultasse superiore a 4 mm. Probabilmente non per indicazione basata sull’evidenza ma per mantenere la compliance della paziente andrebbe proposta la misura dello spessore biendometriale alle pazienti in HRT con perdite ematiche non attese. RACCOMANDAZIONI PRATICHE 1. Lo spessore endometriale > 4 mm è un criterio sicuro in pazienti in post-menopausa con AUB non obese e di età inferiore ai 75 anni per identificare una condizione di ipo-atrofia endometriale. 2. Uno spessore di 5 mm aumenta la specificità ma riduce la sensibilità a valori non sicuri con un tasso di falsi normali del 4%, superiore all’errore diagnostico della isteroscopia nell’identificare lesioni endometriali focali. 3. La sonoisterografia deve essere preferenzialmente eseguita nella stessa seduta in presenza di spessori endometriali superiori a 4 mm. 4. Le biopsie endometriali a cielo coperto, non precedute da un imaging endometriale diretto o indiretto sono poco sensibili e ritardano la diagnosi e la terapia nei casi patologici. 5. La misura dell’endometrio in donne in HRT deve tenere conto della fase della terapia in atto. 6. Il rischio relativo di carcinoma e iperplasia endometriale in donne in HRT varia a seconda del regime terapeutico ed è significativamente aumentato solo in donne in terapia con estrogeni non bilanciati, in terapia con cicli sequenziali lunghi (progesterone ogni tre mesi) e in tibolone. A queste pazienti andrebbe raccomandata una sorveglianza ecografica dell’endometrio. 7. La biopsia endometriale limitata a donne con perdite ematiche atipiche in HRT non è un criterio sensibile per l’identificazione di condizioni patologiche. 8. La perdite ematica atipica riduce la compliance alle terapie. Il controllo dello spessore endometriale dovrebbe essere proposta alla paziente per rassicurazione e permetterle di continuare la terapia senza ansie.
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