Sieog 2-2008

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gestinici nella prevenzione dell’aborto spontaneo e del PPT si basa su tali premesse. In un recente trial clinico randomizzato multicentrico, effettuato su un cospicuo numero di pazienti, O’Brien e coll. hanno dimostrato che in gravide a rischio anamnestico di PPT spontaneo la somministrazione profilattica di progesterone per via vaginale a partire dal secondo trimestre non riduceva la percentuale di ricorrenza di tale evento < 32 settimane né il tasso di mortalità e morbilità neonatale (29). Il disegno dello studio prevedeva l’arruolamento fra 18+0 e 22+6 settimane gestazionali di donne con gravidanza monofetale senza segni o sintomi di travaglio pretermine nella gravidanza attuale e con storia di PPT spontaneo nella gravidanza monofetale immediatamente precedente (659 casi), randomizzate in un gruppo (332 casi) trattato con progesterone per via vaginale (90 mg al dì in gel) e in un gruppo di controllo (327 casi) trattato con placebo. Il trattamento veniva protratto fino all’eventuale parto pretermine o a 37+0 settimane. La scelta dell’end-point (prevenzione del PPT < 32 settimane) è dovuta all’evidenza che al di sotto di quest’epoca gestazionale sono riportati i maggiori tassi di mortalità e morbilità neonatale. Gli Autori avanzano un’interessante ipotesi per spiegare i loro risultati: le donne gravide con storia di pregresso PPT rappresentano una popolazione eterogenea in cui probabilmente esiste un gruppo di pazienti che può beneficiare della somministrazione profilattica di progestinici sin dal secondo trimestre per ridurre il tasso di PPT spontaneo. Questo sottogruppo di pazienti, cosiddetti responders, sembra essere rappresentato da gravide senza segni e/o sintomi di PPT spontaneo con cervice precocemente corta che possono essere facilmente identificate mediante valutazione ecografia con sonda vaginale nel secondo trimestre. Due studi supportano tale ipotesi. Nel trial randomizzato controllato multicentrico doppio cieco pubblicato da Fonseca e coll. (30) 250 gravide asintomatiche (gravidanze sia monofetali che gemellari) con cervice corta individuata con ETV a 20-25 settimane di gestazione (lunghezza cervicale ≤ 15 mm) sono state trattate da 24 a 34 settimane con 200 mg di progesterone (125 casi) o con placebo (125 casi) per via vaginale. Lo studio ha dimostrato che l’assunzione profilattica di progesterone determinava un tasso di PPT < 34 settimane significativamente più basso rispetto al gruppo di controllo (19,2% contro 34,4%). Un’analisi secondaria dei dati indica che tale riduzione era presente in maniera significativa nelle donne senza anamnesi positiva di PPT < 34 settimane (17,9% contro 31,2%) e in caso di gravidanza monofetale (17,5% contro 32,1%), mentre non sono state dimostrate differenze significative nel sottogruppo di gravidanze gemellari. Il trial non ha invece dimostrato alcuna differenza in termini di mortalità e morbilità perinatale fra i casi trattati e i casi controllo, anche se è importante riconoscere che da un punto di vista statistico la ricerca non era stata disegnata con una casistica sufficiente per valutare questi outcome. Gli Autori suggeriscono la validità di una strategia di screening ecografico nel secondo trimestre rivolto alla popolazione V ostetrica generale al fine di individuare le gravide asintomatiche con cervice corta che possono giovarsi della somministrazione profilattica vaginale di progesterone per ridurre il tasso di PPT spontaneo precoce. Nello studio multicentrico retrospettivo di De Franco e coll. (31) la somministrazione vaginale di progesterone (19 casi) a partire da 18-22 settimane in gravide asintomatiche a rischio anamnestico di PPT spontaneo e/o con riduzione della lunghezza cervicale identificata con ETV nel secondo trimestre (< 28 mm) si è dimostrata significativamente efficace, rispetto al placebo (27 casi), non solo nel ridurre il tasso di PPT spontaneo ≤ 32 settimane (0% contro 29,6%) ma anche nel migliorare l’outcome neonatale, espresso in termini di tasso di ricoveri e giorni di permanenza in unità di terapia intensiva neonatale (rispettivamente 15,8% contro 51,9% e 1,1 giorni contro 16,5 giorni). Il limite di questa ricerca è che si tratta di un’analisi secondaria del più vasto trial randomizzato precedentemente descritto (29) condotto per valutare l’efficacia della somministrazione vaginale di progesterone nella prevenzione del PPT spontaneo in donne con gravidanze monofetali. Gli Autori concludono che mentre la somministrazione profilattica di progesterone non è in grado di ridurre il tasso di PPT spontaneo in gravide asintomatiche con fattori di rischio solamente di tipo anamnestico, l’ETV rappresenta un valido ed obiettivo test di screening del secondo trimestre per identificare le pazienti con cervice corta (< 28 mm) in grado di giovarsi di tale terapia e in cui sia quindi possibile prevenire il PPT spontaneo e migliorare l’outcome neonatale. RUOLO DEL “FANGO” AMNIOTICO (AMNIOTIC FLUID “SLUDGE”) COME FATTORE DI RISCHIO DI PPT Esistono numerose evidenze relative all’associazione fra la presenza di materiale corpuscolato iperecogeno flottante nel liquido amniotico, definito “amniotic fluid sludge” nella letteratura anglosassone (“fango” amniotico), e PPT imminente, invasione microbica della cavità amniotica (MIAC) e corionamnionite istologica, sia in gravide con minaccia di PPT spontaneo a membrane integre che in gravide asintomatiche con fattori di rischio anamnestici di PPT (32, 33). E’ stata avanzata l’ipotesi che il “fango” amniotico, individuabile mediante ETV in prossimità dell’OUI (Fig. 1), sia costituito da aggregati di batteri e cellule della risposta infiammatoria e che la sua presenza rappresenti un segno di MIAC e di processo infiammatorio in corso (34). Kusanovic e coll. (35) hanno recentemente dimostrato che, rispetto alla lunghezza cervicale misurata con ETV, la presenza di “fango” amniotico nel secondo trimestre rappresenta un predittore indipendente di PPT spontaneo e PPROM in donne con gravidanza monofetale, asintomatiche e con fattori di rischio per PPT (storia di aborto spontaneo del 2° trimestre o di PPT, cervice corta < 25 mm nel 2° trimestre, anomalie mulleriane, pregressa conizzazione cervicale). Lo studio, di tipo retrospetti-
vo caso-controllo, prevedeva una valutazione della cervice uterina con ETV fra 13 e 29 settimane in 281 gravide asintomatiche e a rischio di PPT. I risultati hanno dimostrato che le pazienti con evidenza di “fango” amniotico (23,5% dei casi) avevano lunghezza cervicale media inferiore (15 mm contro 27 mm), età gestazionale più precoce al parto (31 settimane contro 38 settimane), minore peso neonatale (1.430 gr contro 2.868 gr), intervallo ETV-parto più breve (127 giorni contro 161 giorni), PPROM più frequente (39,4% contro 13,5%), più precoce (24,7 contro 32,3 settimane) e con intervallo ETV- PPROM ridotto (23 giorni contro 57 giorni) e maggiore tasso di MIAC (21,7% contro 0%), infiammazione intra-amniotica (27,3% contro 3,6%), corionamnionite clinica (15,2% contro 5,1%), istologica (61,5% contro 28%) e funisite (32,3% contro 19,2%). Fra gli outcome neonatali, erano più frequenti sepsi (27,1% contro 5,8%), morbilità severa (47,9% contro 17%) e mortalità (12,2% contro 0,5%). Figura 1: Ecografia transvaginale nel secondo trimestre che mostra una lunghezza cervicale ridotta (10,8 mm) e la presenza di “fango” amniotico (freccia), rappresentato da materiale ecogeno in prossimità dell’orificio uterino interno. OUI: orificio uterino interno; OUE: orificio uterino esterno. La presenza del “fango” amniotico è risultata inversamente proporzionale alla lunghezza cervicale (69%, 49%, 35% e 12% con una cervicometria rispettivamente < 5 mm, < 15 mm, < 25 mm e > 30 mm) e, stratificando per età gestazionali, le pazienti con “fango” amniotico avevano un maggiore tasso di PPT < 28 sett. (46,5% contro 5,8%), < 32 sett. (55,6% contro 12,3%) e < 35 sett. (62,2% contro 19,9%). Un’analisi molto interessante riguarda il sottogruppo di 174 gravide esaminate con ETV a 14-24 settimane: in questi casi l’evidenza del “fango” amniotico aumentava la predittività di PPT < 28 settimane e < 32 settimane (ma non < 35 settimane) della cervicometria. L’associazione di lunghezza cervicale < 25 mm e presenza di “fango” amniotico conferiva un odds ratio di 14,8 e 9,9 per PPT rispettivamente < 28 sett. e < 32 sett., contro 6,8 e 6,1 della sola cervicometria. VI Questo studio nonostante i suoi limiti, rappresentati dal disegno retrospettivo, dalla soggettività della diagnosi ecografica di “fango” amniotico e dall’elevato tasso di PPT nel campione studiato (parto < 37 settimane nel 42% dei casi), indica che in gravide asintomatiche a rischio per PPT (rischio anamnestico e/o lunghezza cervicale ≤ 25 mm nel secondo trimestre di gravidanza) il riscontro ecografico di “fango” amniotico va considerato un fattore di rischio indipendente per outcome avverso della gravidanza. CONCLUSIONI Il fallimento nel ridurre la prevalenza del PPT negli ultimi 30 anni è la conseguenza di metodi di screening inadeguati e della mancanza di strategie preventive efficaci. Numerose evidenze hanno dimostrato la capacità degli ultrasuoni di identificare la maggior parte delle donne ad alto rischio di PPT spontaneo: la misura del canale cervicale con ETV rappresenta il miglior predittore singolo di PPT spontaneo (12) ed è di gran lunga superiore rispetto alla storia di pregresso PPT (17). Ciononostante, il basso VPP e l’elevato VPN della metodica hanno indirizzato la valutazione cervicale con ETV per la previsione e prevenzione del PPT alle gestanti con fattori anamnestici di rischio, che però rappresentano non più della metà delle donne che partoriscono prima del termine. I risultati degli studi commentati in questo editoriale inducono ad alcune importanti considerazioni che hanno una potenziale ricaduta pratica. L’assegnazione del rischio di PPT deve necessariamente prendere in considerazione la valutazione ecografica della cervice uterina nel secondo trimestre nella popolazione di gravide senza fattori di rischio anamnestico. Le pazienti a rischio così individuate (lunghezza cervicale ≤ 25 mm e/o presenza di “fango” amniotico) possono beneficiare sia di metodiche diagnostiche ancillari in grado di migliorare la predittività dell’ETV, quali la ricerca nel secreto cervico-vaginale della fibronectina fetale (36, 37) o dell’isoforma fosforilata dell’insulin-like growth factor binding protein-1 [phIGFBP- 1] (38, 39), che della somministrazione profilattica di progesterone per via vaginale (30, 31). In questi termini, al fine di migliorare la sicurezza materno-fetale da una parte e ottimizzare l’assistenza dall’altra, la valutazione ecografica della cervice va considerata come un valido mezzo di valutazione del rischio di PPT e dovrebbe fare parte integrante dell’esame ecografico standard del secondo trimestre. BIBLIOGRAFIA 1. Ministero della Salute. Sistema Informativo Sanitario. Certificato di assistenza al parto (CEDAP).Analisi dell’evento nascita - Anno 2004, Gennaio 2007. 2. Buitendijk S e coll. Indicators of fetal and infant health outcomes. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003; 111: S66-77. 3. Gilbert W e coll.The cost of prematurity: quantification by gestational age and birthweight. Obstet. Gynecol. 2003; 102: 488-492.
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