Rassegna - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

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Ospedale Pediatrico Bambino Gesù DIFETTI DI SVILUPPO E STRUTTURA DELLE GONADI In questo gruppo rientrano tutte le forme con cromosomopatia che danno il classico quadro della sindrome di Turner, sia con cariotipo 45,X che con le varie combinazioni in mosaico o anomalie strutturali della X (isocromosoma, cromosoma ad anello ecc.). Quasi tutte presentano amenorrea primaria e arresto dello sviluppo puberale. La cosiddetta sex reverse 46,XX o maschio XX, attualmente definita come disordine della differenziazione sessuale (DSD XX) presenta un fenotipo maschile con un ritardo della pubertà e mancata progressione della stessa. La causa è la presenza di materiale SRY su cromosomi non Y. Esistono altri quadri clinici caratterizzati dalla presenza di cromosoma Y, o mutazione del gene SRY ma con fenotipo femminile (sindrome di Swyer); queste ragazze, che sono a rischio di sviluppare un tumore gonadico, si presentano con un quadro di amenorrea primaria; in realtà il cromosoma Y non è attivo in senso virilizzante. La sindrome di Frasier, anch’essa con amenorrea primaria, presenta disturbi renali ed è legata ad anomalia del gene WT1. La sindrome di Klinefelter che ha una frequenza di circa 1:800 - 1:1000, è la forma Il neonato con sindrome di Klinefelter è fenotipicamente indistinguibile da un neonato senza alterazioni cromosomiche, e presenta un accrescimento perfettamente normale fino all’età puberale... più frequente di ipogonadismo maschile. Il corredo cromosomico è in genere 47,XXY, ma una serie di combinazioni può essere riscontrata sia come mosaicismo che con quadri più complessi. Il fenotipo varia a seconda della compromissione genotipica. I pazienti si presentano alla soglia della pubertà con genitali prepuberali e testicoli normali. La pubertà può progredire normalmente e talvolta l’azione androgenica surrenalica determina una virilizzazione appena subnormale con mancato incremento del volume testicolare ed alcuni pazienti non riconosciuti in fase puberale vengono diagnosticati come tali nel momento in cui consultano l’andrologo per la diagnostica della infertilità di coppia. Il neonato con sindrome di Klinefelter è fenotipicamente indistinguibile da un neonato senza alterazioni cromosomiche, e presenta un accrescimento perfettamente normale fino all’età puberale quando, se non trattato, può evidenziarsi un aspetto simile a quello descritto precedentemente. Raramente si osservano le caratteristiche cliniche quali la sinostosi radio-ulnare, segni dismorfici, ipogenitalismo e ritardo mentale. Nei casi di insensibilità totale agli androgeni (CAIS) in cui a fronte di un genotipo 46,XY, il fenotipo esterno è completamente femminile con caratteri sessuali secondari femminili e gonadi maschili. Lo sviluppo dei caratteri sessuali femminili è legato alla presenza delle gonadi in fase puberale, che producono testosterone che a sua volta si converte in estrogeni per mezzo dell’enzima aromatasi, portando alla normale femminilizzazione dei genitali esterni e dell’apparato mammario, mentre la peluria pubica rimane scarsa o assente. Nei casi in cui si proceda alla gonadectomia in fase precoce, la pubertà deve essere indotta farmacologicamente. La forma parziale di insensibilità agli androge- OPBG 3 | 1 | 2008 31 FIGURA 5 L’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nell’anoressia e nell’amenorrea da stress Ovaio Progesterone Ipotalamo LHRH Ipofisi LH FSH Estrogeno rilascio pulsatile del GnRH secrezione di LH ed FSH stimolazione ovarica e della produzione di estradiolo
32 Rassegna M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale TABELLA 7 Nomenclatura proposta dalla Consensus Conference Precedente Nuova Intersesso DSD Pseudoermafrodistismo maschile o maschio XY con ridotta mascolinizzazione 46,XY DSD Pseudoermafroditismo femminile o femmina XX con virilizzazione o mascolinizzazione 46,XX DSD Ermafroditismo vero DSD Ovotestis Maschio XX o XX sex reversal 46,XX DSD testicolare Femmine XY sex reversal 46,XY disgenesia gonadica completa ni (PAIS), si presenta, invece, con un ampio spettro clinico che varia dall’uomo infertile con normali genitali, all’ambiguità completa. Il problema più complesso di quest’ultima forma è l’assegnazione del sesso. La sindrome delle gonadi evanescenti si verifica quando un bambino durante la fase fetale subisce una noxa patogena che determina la scomparsa delle gonadi. Quando il danno avviene dopo le 20 settimane di gestazione i genitali esterni sono normali ed il bambino nasce con pene normale ma scroto disabitato. Quando il danno avviene prima delle 20 settimane il bambino può presentare vari gradi di ipospadia fino all’ambiguità dei genitali esterni, questa condizione si definisce anorchia embriogenetica. La complessità delle anomalie della diffe- In sintesi Cause di infertilità • Cause legate all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, organiche e geneticamente trasmissibili, forme legate a geni che sono implicati nella migrazione neuronale e nell’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi • Cause legate ad anomalie secondarie a disturbi del comportamento alimentare • Cause legate a difetti di sviluppo e struttura delle gonadi • Cause legate alla mancata risposta recettoriale • Il varicocele e il criptorchidismo sottoindendono come causa dell’inferitilità l’aumento della temperatura scrotale renziazione sessuale ha indotto un gruppo di esperti a proporre una nuova classificazione e nomenclatura che ha come scopo quella di semplificare una materia che di per sé risulta essere estremamente complessa. Nelle tabelle 7 ed 8 sono riportate le forme di anomalie della differenziazione sessuale proposte dalla recente Consesus Conference. DIFETTI ACQUISITI Una delle più comuni cause di difetto acquisito, è la parotite virale. Più raramente sono in causa altri virus come l’ecovirus, il virus della coriomeningite linfocitica e il gruppo B degli arbovirus. La malattia è legata all’invasione diretta del tessuto da parte del virus piuttosto che dall’azione indiretta dell’infezione. Un quarto dei pazienti con parotite presenta orchite che è monolaterale nei 2/3 dei casi. Tuttavia solo raramente l’orchite ha una gravità tale da determinare un danno rilevante. I danni ipofisari conseguenti ad eventi traumatici sono stati studiati in maniera estensiva. I dati presenti in letteratura raccolti in una popolazione di adulti indicano che il 22.2 % dei pazienti che ha subito un trauma cranico medio-grave mostrava a 12 mesi di distanza, un danno ipofisario; quelli che esitavano in ipogonadismo rappresentavano l’11.4 %. In età pediatrica non ci sono ancora dati conclusivi ma il fenomeno sembra essere rilevante e deve essere senz’altro studiato attentamente per evitare che danni a distanza non vengano riconosciuti (Fig. 6a e 6b). Lo stress da parto può determinare un insulto ipossico a livello della circolazione portale ipofisaria, ed è associato a più del 30% di deficit ipofisari isolati o multipli. Un’altra causa acquisita di danno testicolare è quella legata a farmaci e radiazioni. Il danno gonadico da chemioterapia è ben documentato nell’adulto, mentre nel bambino ancora non disponiamo di dati consolidati. L’effetto da ciclofosfamide è dipendente dalla dose e può essere reversibile, mentre l’associazione di ciclofosfamide con busulfano può
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