Rassegna - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
L’ipogonadismo ipogondotropinico isolato è caratterizzato
da bassi livelli di steroidi sessuali e di gonadotropine, con
normali livelli di TSH, ACTH e GH. Alcuni geni sono
coinvolti nella genesi dell’ipogonadismo come ad esempio
il gene Kal che determina la sindrome di Kallman Xlinked;
questa peculiare patologia è caratterizzata alla
nascita da ipogenitalismo e in fase successiva da ritardo
della pubertà. Una caratteristica fondamentale è l’assenza
dell’olfatto dovuta ad una ipoplasia dei bulbi olfattori.
Il meccanismo patogenetico è legato ad una mancata
migrazione delle cellule olfattorie che originano dallo
stesso gruppo di cellule staminali, che daranno poi origine
alle cellule GnRH secernenti. Molti pazienti con questa
sindrome hanno mutazioni del gene Kal che codifica per
una glicoproteina (anosmina I) la quale facilita la crescita
e la migrazione neuronale. Associate alla sindrome di
Kallman sono state individuate altre condizioni quali il
criptorchidismo, l’agenesia renale unilaterale, anomalie
della zona centrale del massiccio facciale, sordità
neurosensoriale ed l’ittiosi. Nelle femmine in eterozigosi
per il gene Kal può verificarsi un semplice ritardo
puberale. Un altro gene che, quando mutato, determina
ipogonadismo ed ipoplasia surrenalica è il DAX1.
Mutazioni di questo gene determinano un danno sia
a livello della steroidogenesi testicolare che surrenalica
e si manifestano con l’associazione di iposurrenalismo
e ipogonadismo.
Altri geni sono stati candidati per spiegare la genesi
dell’ipogonadismo, e la recente scoperta del gene Kiss-1
e del recettore per il suo prodotto genico, GRP54 stanno
portando al chiarimento di alcune forme familiari di
ipogonadismo ipogonadotropinico.
Altri fattori di trascrizione ipofisari HESX-1, LHX3,
e PROP-1 sono mutati in condizioni patologiche come
l’aplasia ipofisaria che nel maschio si manifesta
caratteristicamente con micropene ed ipoglicemia.
Altra condizione che si associa ad ipogonadismo è la
sindrome di Prader Willi (PWS) che è caratterizzata da
obesità, ipotonia presente già in utero, ipogonadismo,
criptorchidismo, micropene, mani e piedi piccoli, bassa
statura, alterazione del metabolismo dei carboidrati,
ritardo mentale, comportamento compulsivo ed ostinato.
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 1
Ipogonadismo ipogonadotropinico
chiama Proopiomelanocortina (POMC) che
una volta secreta in circolo si scinde in vari
peptidi quali l’ACTH, l’MSH (con funzione
stimolante la melanina) e la β-lipoproteina da
cui deriva la β-endorfina. È noto che lo stress
cronico determina un incremento della secrezione
di ormone rilasciante la corticotropina
(CRH), che a sua volta produce una ipersecrezione
della POMC. L’incremento della
morfina endogena, unitamente all’azione del-
Le anomalie genetiche sono localizzate sul braccio lungo del
cromosoma 15 in regione q11-q13; approssimativamente il
70% dei pazienti con PWS ha una delezione del
cromosoma paterno, il 20-25 % ha una disomia
uniparentale materna, nel 2-5% si è evidenziato un difetto
dell’imprinting.
La sindrome CHARGE, prima conosciuta come
associazione CHARGE (C=Coloboma, H=Cardiopatia,
A= Atresia delle coane, G: ipogenitalismo, E: anomalie
dell’orecchio) di cui recentemente è stato scoperto il
gene, si associa ad ipogenitalismo, ipogonadismo e
sordità. Alcuni casi sono riconducibili a mutazione di
un locus su 8q12.1, altri a mutazione di un locus 7q21.1,
geni entrambi implicati nella formazione del CDH7
(chromodomain helicase DNA-binding protein-7).
L’ipogonadismo isolato è associato ad altre possibilità
eziopatogenetiche L’LH e l’FSH hanno in comune una
stessa α-subunità, ed il gene per la β-subunità è stato
mappato sul cromosoma 6, quello per la subunità β‚
dell’LH sul cromosoma 19, e quello per la sununità β‚
per l’FSH sul cromosoma 11. Non sono state evidenziate
alterazioni della subunità comune α, e soltanto una
singola mutazione per il gene che codifica la β subunità
dell’LH. Il paziente con questo genotipo presenta un
ritardo puberale con alti livelli di LH immunoreattivo
dotato di scarsa attività biologica come dimostra la ridotta
produzione di testosterone con un quadro testicolare
caratterizzato da assenza delle cellule di Leydig ed arresto
della spermatogenesi. Sono state descritte, anche 5
pazienti femmine che presentano un fenotipo
caratterizzato dalla sindrome dell’ovaio policistico con alti
livelli di LH immunoreattivo e bassi livelli di LH bioattivo.
Per quanto riguarda l’FSH è stato descritto un caso di
mutazione del gene FSH-β, ed è una femmina con
amenorrea primaria ed infertilità, bassi livelli plasmatici
di FSH ed alti livelli di LH. A loro volta le gonadotropine
hanno recettori specifici che sono membri della
superfamiglia delle proteine G di legame. I geni che
codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH sono localizzati
sul cromosoma 2 e sono classificati come recettori
attivanti e inattivanti.
la vasopressina, determina una riduzione della
pulsatilità dell’ipotalamo con conseguente
riduzione della pulsatilità delle gonadotropine,
causando così una soppressione della maturazione
gonadica o una regressione della
stessa (Fig. 5). L’esempio, purtroppo, più evidente
dell’azione degli oppiacei sull’asse ipofisi-gonadi,
è rappresentato dalla assenza di
ovulazione cui vanno incontro le ragazze che
fanno uso di oppiacei.