Notiziario n. 25 - Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica

nation of airway epithelia cell response to control ASL height.
Because ASL height is crucial for efficient mucociliary clearance,
the project may also uncover a link between Cx, infection and
inflammation. We believe that this project contributes to the
understanding of the basic defect in CF and search for new approaches
to compensate defective CFTR function and to decrease
the exaggerated inflammation in CF.
Progetto FFC # 20/2009
Genetic and pharmacological validation of PI3Ky
as a drug-target for the treatment of airway inflammation
in CF.
Validazione genetica e farmacologica di PI3Ky come
target per il trattamento dell’infiammazione delle vie
aeree nella fibrosi cistica.
Responsabile: Virginia De Rose (Dipartimento Scienze
Cliniche e Biologiche – Divisione Malattie Respiratorie
– Università di Torino, AUO “S. Luigi”)
Partners: Emilio Hirsh (Centro di Biotecnologia Molecolare
– Torino); Gerd Döring (Istituto di Microbiologia
Medica e Igiene – Università di Tübingen)
Ricercatori coinvolti: 11. Durata: 2 anni
Finanziamento: € 80.000
Obiettivi:
Un nuovissimo importante bersaglio per domare l’infiammazione
polmonare CF: l’enzima PI3Ky.
Numerose strategie terapeutiche sia tradizionali che in
fase di studio sono state volte a ridurre l’eccessivo processo
infiammatorio nelle vie aeree dei pazienti FC; tra
queste, i glucocorticoidi orali od inalatori, i farmaci antiinfiammatori
non steroidei, gli inibitori del recettore
di LTB4 e gli inibitori delle proteasi seriniche. Nessuna
di queste strategie terapeutiche, tuttavia, ha dimostrato
una utilità clinica o si è dimostrata priva di effetti collaterali.
In questo progetto ci proponiamo di studiare il
ruolo di PI3Ky, uno speciale enzima (una kinasi) coinvolto
nel reclutamento e nell’attivazione dei leucociti,
in modelli murini di FC nonché il potenziale impiego di
inibitori di PI3Ky come terapia antiinfiammatoria nella
malattia, con l’intento finale di definire approcci terapeutici
innovativi, in grado di superare le limitazioni degli
attuali trattamenti antiinfiammatori e di prolungare
l’aspettativa di vita dei pazienti FC.
Objectives: In cystic fibrosis (CF) progressive lung disease, characterized
by chronic airway infection and inflammation, is the
major cause of morbidity and mortality. Traditional therapeutic
strategies which aim to reduce the excessive inflammatory response
to infection in the airways of CF patients, including oral or
inhaled glucocorticoids, non-steroidal anti-inflammatory drugs,
LTB4 receptor inhibitors and serine proteinase inhibitors have
been largely unsuccessful. Here, we assess the role of the kinase
PI3Ky, which mediates leukocyte cell migration and activation,
in mouse models of CF. We also evaluate the efficacy of a PI3Ky
inhibitor as an anti-inflammatory strategy in patients with CF.
These studies aim to overcome the limitations of the current antiinflammatory
treatments in patients with CF, providing a longer
life expectancy.
Progetto FFC # 21/2009
Mechanisms of bactericidal activity of human
macrophages and influence of CFTR mutations.
Meccanismi della attività battericida nei macrofagi
umani ed influenza delle mutazioni CFTR (Progetto di
continuazione).
Responsabile: Paola Del Porto (Dipartimento di Biologia
cellulare e dello Sviluppo – Università “La Sapienza” –
Roma)
Partners: Fiorentina Ascenzioni (Dipartimento di Biologia
cellulare e dello Sviluppo – Università “La Sapienza”
– Roma); Serena Quattrucci (Centro Fibrosi Cistica,
Dip. Pediatria – Università “La Sapienza” – Roma)
Ricercatori coinvolti: 6. Durata: 2 anni
Finanziamento: € 25.000
Obiettivi:
I macrofagi polmonari, cellule di prima difesa, perdono
la capacità di uccidere Pseudomonas aeruginosa nei
pazienti CF: valutare quanto ciò dipenda dalle mutazioni
CFTR.
Una delle più importanti linee di difesa del polmone
contro Ps. aeruginosa sono i macrofagi polmonari, una
specie di cellule derivate in parte da globuli bianchi del
sangue (monociti). Risultati preliminari ottenuti sui macrofagi
polmonari CF sembrerebbero indicare un difetto
totale nella capacità di tali cellule di eliminare Pseudomonas
aeruginosa. L’obiettivo di questo progetto è di determinare
se mutazioni di CFTR influenzino la capacità
battericida dei macrofagi polmonari umani. Inoltre, il
progetto si propone di delucidare i meccanismi coinvolti
nella eliminazione di Ps. aeruginosa nei macrofagi derivati
dai monociti e nei macrofagi polmonari umani e di
caratterizzare l’espressione e la localizzazione della proteina
CFTR in queste cellule. Infine sarà verificata l’infezione
dei macrofagi alveolari umani da parte di Ps. aeruginosa
attraverso l’analisi della presenza del batterio nei
macrofagi presenti negli espettorati dei pazienti CF.
Objectives: With the aim to define the role of CFTR mutations
in the bactericidal activity of human macrophages, we have previously
demonstrated that human monocyte derived macrophages
express CFTR mRNA and that CFTR protein is mainly localized
at the plasma membranes of normal cells. However, analysis of
bactericidal activity revealed that either CF and non-CF macrophages
killed P. aeruginosa in vitro, although the former were less
efficient at later stage of infection. At variance, preliminary results
from bacterial killing analysis of CF lung macrophages indicated
impairment in the bactericidal activity against P. aeruginosa.
Thus the goal of this proposal is to determine whether mutations
in CFTR affect bactericidal activity of human lung macrophages.
Moreover the mechanisms utilized by monocyte derived- and lung
ADOTTIAMO I PROGETTI DI RICERCA
N. 25 • AGOSTO 2009 • NOTIZIARIO FFC
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