Download pdf - UMC Utrecht

Levensverlengende
therapie bij leverkanker
Een nieuwe behandeling met radioactieve bolletjes verlengt het leven en
bestrijdt de pijn van patiënten met leverkanker. Het begon begin jaren
negentig met een idee levertumoren van binnenuit te bestralen. Eind 2009
kreeg het UMC Utrecht toestemming de eerste patiënt te behandelen.
Elk jaar hebben ongeveer vijfduizend
kankerpatiënten in
Nederland uitzaaiingen in hun
lever. ‘Die levermetastasen zijn
moeilijk te behandelen met de
beschikbare therapieën’, zegt
medisch oncoloog Bernard Zonnenberg. ‘Vanwege
meerdere uitzaaiingen is opereren vaak
geen optie en uitwendige bestraling is moeilijk
34 Uniek Tekst: Pieter Lomans. Foto: Shutterstock / Jubal Harshaw.
omdat het gezonde deel van de lever dan te
veel straling krijgt. Ook chemotherapie is op
de lange duur vaak niet eff ectief omdat de lever
een kampioen is in het opruimen van gift ige
stoff en, inclusief chemotherapie.’
Als behandelend arts ziet Zonnenberg hoe
belangrijk een levensverlengende en palliatieve,
pijnbestrijdende therapie voor deze patiënten
kan zijn. Begin jaren negentig stuit hij in de
vakliteratuur op een mogelijk alternatief: het
bestralen van levertumoren van binnenuit.
Hoe? Laat radioactieve deeltjes met een kleine
diameter vastlopen in de bloedvaten van levertumoren,
zodat de tumoren ter plekke kapot
worden gestraald.
Zonnenberg bespreekt het concept met radiochemicus
Fred van het Schip, die enthousiast
reageert. Van het Schip stelt voor om polymelkzuurbolletjes
te gebruiken, gevuld met het
scheikundige element holmium: ‘Die bolletjes
kun je mooi rond en precies op maat maken.
Ben je tevreden, dan beschiet je ze in een kernreactor
met neutronen waardoor ze radioactief
worden. Dan zijn ze geschikt om toe te dienen
aan de patiënt.’
SCHADELIJK EN ZICHTBAAR
Maar het radioactieve holmium is om nog
meer redenen een ideale stof. Het zendt bètastraling
uit, dat binnen een straal van enkele
millimeters heel eff ectief kankercellen doodt.
Bovendien zendt het óók tamelijk onschuldige
gammastraling uit, dat buiten het lichaam met
speciale camera’s is op te vangen. Zo kunnen
de radioactieve bolletjes in het lichaam
nauwkeurig worden gevolgd. Verder heeft holmium
een korte halfwaardetijd, waardoor de
vernietigende straling na een dag of tien vrijwel
helemaal is verdwenen.
Al die voordelen zijn interessant genoeg
om een poging te ondernemen zo’n nieuwe
therapie van de grond te krijgen. Zonnenberg
en Van het Schip zetten de eerste stappen,
maar het project krijgt pas echt vaart in 1994
wanneer Frank Nijsen als student aan het team
wordt toegevoegd. Hij wijdt zich volledig aan
het project om het daarna – als aio , als postdoc
en inmiddels als vaste onderzoeksmedewerker
– ook niet meer los te laten.
Nijsen: ‘Als student heb ik me eerst gericht
op de productie van de bolletjes, in vakjargon
microsferen genoemd. In samenwerking
met de faculteit Farmacie van de Universiteit
Utrecht hebben we laten zien dat we die microsferen
precies op maat kunnen maken, dat
ze de vereiste hoeveelheid holmium bevatten,
enzovoort. Die karakterisering was noodzakelijk
om de microsferen op termijn als medisch
hulpmiddel te kunnen registreren. Een intensief,
maar noodzakelijk karwei.’
DUBBELE AANVOER
Netwerken, partners zoeken om de volgende
stap te kunnen zetten, blijven geloven in
je product; het zijn items die steeds weer
terugkeren in de verhalen van het drietal.
Nijsen: ‘Toen we tevreden waren over de
microsferen, zijn we naar de kernreactor in
Petten gegaan om het materiaal met neutronen
te laten beschieten. De eerste lading leverde
een onbruikbaar smeulend, zwart restant op.
Organisch materiaal, dat gaat nooit lukken, was
het commentaar. Maar stapje voor stapje – later
ook nog met hulp van de onderzoekers van de
kernreactor in Delft – kwamen we uiteindelijk
toch waar we zijn wilden: radioactief holmium
in mooie, ronde bolletjes van polymelkzuur!’
Daarmee was de therapie nog lang geen feit.
De toediening van de bolletjes vraagt namelijk
om extra aandacht, omdat de bloedvoorziening
in de lever heel anders is geregeld dan in de
andere organen van het lichaam. Zonnenberg:
‘Normaal voorziet een slagader een orgaan van
zuurstof. Het zuurstofrijke bloed verspreidt
zich via haarvaatjes door het hele orgaan, zodat
het zuurstof goed kan worden opgenomen.
Daarna wordt het zuurstofarme bloed via een
ader weer afgevoerd.’
De lever tapt zijn bloed echter uit twee toevoerende
vaten. De poortader voert vooral bloed
aan vanuit de darmen, terwijl de leverslagader
vooral zuurstofrijk bloed aanvoert, afk omstig
uit de aorta. Zonnenberg: ‘We weten dat
tumoren die uitzaaien naar de lever, zich vooral
nestelen bij de leverslagader vanwege de grote
behoeft e aan zuurstof. Dat heeft geleid tot therapieën
die de leverslagader (tijdelijk) afsluiten,
om de tumoren door een gebrek aan zuurstof
om zeep te helpen. Maar dat werkt niet, omdat
tumorcellen dan naar de poortader verhuizen
om daar verder uit te groeien.’
DERTIG MILJOEN BOLLETJES
Toediening van radioactieve microsferen werkt
wel, zo blijkt uit dierexperimenten. Dat komt
omdat de straling meteen hard toeslaat en zoveel
schade veroorzaakt, dat tumorcellen niet
of nauwelijks meer kunnen overleven. Maar de
toediening via een katheter in de leverslagader
vereist wel een nauwkeurige voorbereiding.
Massaal weglekken van microsferen naar
de maag of de longen moet absoluut worden
voorkomen.
Nijsen: ‘Daarom brengen we vóór de feitelijke
toediening van radioactieve microsferen het
“stroomgebied” van de leverslagader in beeld.
Dat leidt vaak tot verrassingen, omdat de
helft van de mensen een afwijkende anatomie
heeft . Bloedvaten die lekkage mogelijk maken
worden eerst dichtgestopt, zodat de dertig
miljoen bolletjes met een diameter van twintig
tot vijft ig micrometer – iets dunner dan een
ONDERZOEK
haar – vrijwel allemaal naar de lever stromen
om daar vast te lopen in de haarvaten rond de
tumor. Medewerking van interventieradioloog
Maurice van den Bosch aan dit onderzoek is
essentieel.’
In proefdieren komt ruim 95 procent van de
microsferen ook daadwerkelijk in de lever
terecht. Zonnenberg: ‘Dat is enorm hoog als
je het vergelijkt met systemische therapieën
waarbij de stoff en door het hele lichaam reizen.
Zelfs als daarbij gebruik wordt gemaakt van
antilichamen die specifi ek tegen een tumor zijn
gericht, komt slechts vijf tot tien procent van de
geïnjecteerde dosis op de juiste plaats terecht.’
TUMOR REGELT DOSERING
Grote tumoren vragen om een grotere dosis
microsferen dan kleinere tumoren. Hoe wordt
dat geregeld? ‘Dat regelt zichzelf’, zegt Nijsen.
‘Naar een grote tumor stroomt meer bloed
dan naar een kleine. In het uitgebreidere
“wegennet” van een grote tumor lopen daarom
automatisch meer microsferen vast dan in een
kleine tumor. Elke tumor “regelt” zo automatisch
zijn eigen dosis.’
De therapie, die helaas niet geneest maar
levensverlengend en pijnbestrijdend werkt,
betekent voor kankerpatiënten met uitsluitend
leveruitzaaiingen waarschijnlijk een behoorlijke
stap vooruit. Zonnenberg: ‘Vergeleken
met patiënten die na de chemotherapie niets
meer krijgen, lijkt deze therapie het leven met
negen maanden te kunnen verlengen. De eerste
patiënt voor deze behandeling heeft zich al
aangemeld en we hebben toestemming van
de Medisch Ethische Toetsingscommissie
(METC), zodat we nu echt van start kunnen
gaan met de studie.’
‘In proefdieren komt ruim 95 procent
van de microsferen ook daadwerkelijk
in de lever terecht’
Uniek 35