Aspectos das Leveduras de Candida Vinculadas as ... - NewsLab

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mentos e a correta administração dos mesmos (1, 27). A infecção por diferentes patógenos é fator que às vezes pode dificultar o tratamento do paciente hospitalizado, por isso o laboratório de análises clínicas tem fundamental importância na identificação exata do mesmo, evoluindo para técnicas cada vez mais rápidas de resultados dos achados, isso contribui de forma decisiva para a evolução no tratamento da infecção (1). A parte de assistência social e os outros profissionais do hospital tem também relevância na contenção das infecções. Estudos demonstraram que riscos maiores de contaminação se deveram a fatores como a desnutrição e a depressão, principalmente em pacientes geriátricos. Assim, os tratamentos físico e psicológico dos pacientes se completam e são de grande importância para a diminuição de infecções nosocomiais, principalmente por fungos (25). Drogas Antifúngicas Em decorrência das características inerentes aos seres eucariotos, presenciadas tanto nos fungos como no hospedeiro humano, as drogas antifúngicas detêm, em sua maioria, baixa toxicidade seletiva. Isto ocasiona uma considerável redução do arsenal terapêutico antifúngico. Como também, compromete ainda mais a situação debilitante apresentada pelos pacientes com infecções nosocomiais. A eficácia da terapêutica antifúngica depende diretamente da precocidade do diagnóstico, assim como do estado imunológico do paciente. Portanto, pacientes com depressão do sistema imunológico podem não responder satisfatoriamente ao tratamento independentemente das propriedades do antifúngico utilizado. Do mesmo modo, dadas as dificuldades diagnósticas já mencionadas, muitas vezes a introdução da terapêutica específica ocorre tardiamente, contribuindo para os altos índices de mortalidade observados em infecções fúngicas invasivas (14, 48). Segundo Tavares (1993) (67), a ação dos antifúngicos sobre os agentes infecciosos provoca dois tipos de reação, desde que o microrganismo seja sensível à droga, a morte do agente ou a interrupção do crescimento e reprodução. A morte do agente denomina-se efeito fungicida, e a parada de seu crescimento e reprodução chama-se efeito fungistático. Estes efeitos são determinados por mecanismos de ação, ainda não completamente conhecidos, e são variáveis com a concentração do antifúngico no meio em que se encontra o fungo. Em termos teóricos, seria possível obter o efeito fungicida de qualquer antifúngico sobre um microrganismo sensível, desde que aumentasse a concentração da droga no meio. Na prática farmacológica, porém, as concentrações dos medicamentos estão restritas por limitações ligadas à sua administração, absorção, distribuição e pela toxicidade para o organismo do hospedeiro (67). Os principais grupos de agente antifúngicos, em uso no presente momento no Brasil, com ação sobre espécies de Cândida, compreendem os antibióticos poliênicos (anfotericina B e nistatina) e os derivados azólicos, que possuem dois ou três átomos de nitrogênio no anel azólico e são denominados como imidazólicos (cetoconazol e miconazol) ou triazólicos (itraconazol, fluconazol e voriconazol). Dentre os antifúngicos empregados na terapia deste fungo leveduriforme, a anfotericina B tem sido considerada o mais efetivo. Possui atividade fungicida in vivo e in vitro contra leveduras (Candida spp e C. neoformans) e fungos filamentosos (Aspergillus spp, zigomicetos e fungos demaceáceos), além dos fungos dimórficos, no entanto, sua formulação endovenosa tem limitado seu uso devido à alta toxicidade hepática, freqüentemente associada com disfunção renal (72). Conjuntamente com a nistatina, atuam sobre o ergosterol (principal esterol da membrana plasmática do fungo, que por sua NewsLab - edição 64 - 2004 117
vez, é análogo ao colesterol das células humanas). O ergosterol está envolvido em várias funções celulares como a fluidez e integridade da membrana e no funcionamento de várias enzimas que se ligam à membrana da célula do fungo, como a quitina sintetase, enzima importante para o crescimento e divisão celular. Estas drogas poliênicas apresentam porções hidrofílicas e hidrofóbicas na molécula, simultaneamente. Inserem-se no interior da membrana formando um canal através do qual componentes celulares, principalmente íons de potássio são perdidos, destruindo o gradiente de prótons da membrana fúngica (27, 72). Efeitos colaterais menos danosos e de mais fácil administração têm tornado as drogas azólicas mais atrativas. Atuam interagindo com a enzima lanosterol 14α demetilase, um citocromo P-450, com uma molécula heme como sítio ativo, envolvida na biosssíntese do ergosterol à partir do esqualeno, o qual é produzido à partir de acetato. Estas drogas ligamse ao átomo de ferro do heme da lanosterol 14α demetilase evitando a demetilação do lanosterol. A inativação da enzima ocasiona a acumulação de esteróis metilados, precursores do ergosterol, resultando na formação de uma membrana fúngica com estrutura e funções alteradas, induzindo significante inibição do crescimento do fungo (23, 28, 72). Além destes fármacos, cabe ressaltar ainda dentro do elenco de drogas disponíveis ao tratamento de candidíase as drogas pirimidínicas, representadas pela 5-fluorcitosina, que no organismo é metabolizada em fluorouracil e monofosfato de fluorodesoxiuridina. O fluorouracil é incorporado no RNA do fungo e inibe a síntese protéica, provocando como reação adversa a depressão da medula óssea, que é dependente da dose e mais freqüente quando se associa à anfotericina B à 5-fluorcitosina. O monofosfato de fluorodesoxiuridina inibe a síntese de DNA. Observa-se resistência rapidamente desenvolvida pelos fungos a 5-fluorcitosina, o que tem levado a uma associação habitual deste antifúngico com a anfotericina B, obtendo-se efeito antifúngico sinérgico (63). A caspofungina (acetato de caspofungina) é uma droga mais recente no mercado e é ativa contra os isolados de C. albicans tanto resistentes quanto sensíveis ao fluconazol (29). Este fármaco temse mostrado eficaz no tratamento de pacientes com candidíase orofaríngea e esofagiana (31). Pertence ao grupo das equinocandinas e apresenta uma atividade fungicida contra uma grande variedade de patógenos pertencentes aos gêneros Candida, Aspergillus e Histoplasma, mediante inibição da síntese da β (1, 3) D- glucana sintetase, impedindo a formação de polímeros de glucana, um componente essencial da parede de muitos fungos filamentosos e leveduriformes (29). A resistência a drogas antifúngicas constitui outro sério problema na terapêutica das infecções fúngicas, principalmente nos pacientes portadores de patologias nosocomiais por leveduras, especialmente Candida (58). A busca por novas drogas e agentes mais eficazes para combater infecções fúngicas graves vem se intensificando (40). O conhecimento de resistência cruzada entre antifúngicos é fundamental para o não emprego da terapia associada de duas drogas do mesmo grupo químico ou a substituição, em caso de resistência de uma droga antifúngica por outra que sofrerá o mesmo mecanismo de resistência (67). Classicamente, o termo resistência em microrganismo é descrito como a persistência ou progressão de uma infecção no hospedeiro, mesmo que a concentração da droga no sítio da infecção seja máxima (45). A eficácia da resposta clínica ao tratamento depende não somente da sensibilidade do agente infeccioso envolvido, mas também de fatores do hospedeiro, como sítio da infecção, resposta imunológica do hospedeiro, capacidade de virulência da cepa, presença de corpo es- 118 NewsLab - edição 64 - 2004
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