Bilaga W1404-2.2.pdf - LIF

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 nummer 6 december 2010sid 14Smärtlindring i livets slutskede– ny rekommendationSmärtlindring i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan ofta är ett av flera symtom.De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och sjukdomsförloppet förolika diagnoser varierar. Smärta är vanligt och förekommer hos 50–100 % av alla patienter med avanceradcancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper.sid 5Läkemedel för avancerade terapierLäkemedelsverket anordnade i oktoberen informationsdag om det nya regelverketsom reglerar användningen av gen-, cellochvävnadstekniska produkter.sid 5Långvariga effekter av kortaantibiotikakurerAntibiotika kan påverka den normala tarmfloranunder lång tid även efter korta behandlingar ochhöga halter av resistenta bakterier och resistensgenerkan finnas kvar upp till två år efter en7-dagarsbehandling.sid 7Många förändringar efterapoteksomregleringsid 10Kombinera inte tamoxifenmed hämmare av CYP2D6Den omreglerade apoteksmarknaden har fåttkonsekvenser inom en mängd områden förbåde patienter, förskrivare men självklartfrämst för apoteken och dess personal.Bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6-enzym eller som använder läkemedel somhämmar aktiviteten av detta enzym kan fåsämre terapeutiskt svar vid behandling medtamoxifen.sid 51Nya läkemedelsid 63TLV informerarOzurdex (dexametason)Suiseng vet. - - www.lakemedelsverket.se

Behandling vid vanliga infektioner– nu som broschyrMed detta nummer av Information från Läkemedelsverketfår du broschyren Behandlingsrekommendationer förvanliga infektioner i öppenvård. Den innehåller sammanfattningarav rekommendationer som Läkemedelsverket ochStrama tidigare tagit fram vid olika expertmöten och tar uppinfektioner som till exempel halsfluss, öroninflammationoch bihåleinflammation.Tanken med broschyren är att du ska få en översiktlig informationom hur de vanligaste infektionerna inom öppenvårdenska behandlas och när och hur antibiotika bör användaseller undvikas.Mer information och fullständiga behandlingsrekommendationerhittar du på:www.lakemedelsverket.se eller www.strama.se

Korta antibiotikakurer kan ge långvarigaekologiska störningarAntibiotika kan påverka den normala tarmfloran underlång tid även efter korta behandlingar och höga halter avresistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvarupp till två år efter en 7-dagarsbehandling. Det visar ennyligen publicerad artikel i tidskriften Microbiology.Det är sedan tidigare välkänt att antibiotikabehandlingmedför risk för resistensutveckling. Dels direkt i infektionshärden,dels i tarmens mikroflora, vilken kan fungera som enreservoar av resistenta bakterier och resistensgener. Gradenav dessa negativa effekter beror på flera faktorer, bl a typ avantibiotika, administrationssätt, dos och behandlingenslängd. Ett stort antal studier avseende ekologiska antibiotikaorsakadestörningar i den normala mikrofloran baseradepå konventionella mikrobiologiska odlingstekniker har indikeratatt dessa störningar ofta normaliseras inom någraveckor efter avslutad behandling.I en nyligen publicerad minireview, med en av Läkemedelsverketsmedarbetare som medförfattare, redovisas att manmed hjälp av olika molekylärbiologiska tekniker kunnat påvisaatt antibiotikaorsakade störningar i den normala tarmflorankan kvarstå under mycket lång tid. Författarna har i studiervisat att antalet resistenta bakterier och olika resistensgenerökar signifikant och varaktigt i tarmfloran även efter kortabehandlingar. Resistenta kloner som uppkommit i sambandmed behandlingen, samt markant förhöjda halter resistensgenersom kodar resistens även mot andra antibiotikaklasser,kunde påvisas upp till två år efter en 7-dagarsbehandlingmed klindamycin.Artikeln understryker nödvändigheten att använda antibiotikasparsamt och att noggrant överväga val av antibiotikadå även korta behandlingar mot milda och ibland självläkandeinfektioner kan medföra långvariga ekologiska störningar.En ökning av den totala bördan av resistenta stammaroch resistensgener ökar risken för allvarliga konsekvenserbåde hos den enskilda patienten och i samhället i stort.Denna insikt är inte minst viktig i dagens situation med englobalt galopperande resistensproblematik, där rapporterom totalresistenta bakterier blir allt vanligare, samtidigt somutvecklingen av nya effektiva antibiotika går på sparlåga.Läs hela artikeln i Microbiology 2010;156:3216–23.Läkemedel för avancerade terapierLäkemedelsverket anordnade den 5 oktober i år en informationsdagom det nya regelverket för läkemedel föravancerade terapier, som reglerar användningen av gen-,cell- och vävnadstekniska produkter. I EU har man valtatt klassificera dessa produkter som läkemedel. Ett sextiotalintresserade inom området deltog i detta halvdagsseminarium.Utvecklingen inom området avancerade terapier bygger påvetenskapliga framsteg inom cellulär och molekylär bioteknik.Som en konsekvens av detta har man inom EU beslutatom en ny förordning för att säkerställa att patienterna hartillgång till en säker och effektiv behandling med läkemedelför avancerade terapier (AT-läkemedel).Förordningen tar upp krav på utveckling, tillverkning,godkännande och tillsyn av dessa läkemedel, och gäller inomhela EU sedan den 30 december 2008. I och med denna förordningregleras vävnadstekniska produkter för första gångeni EU-lagstiftningen. Vävnadstekniska produkter av typenkondrocytimplantat och hudsubstitut har dock tidigare klassatssom läkemedel, men då som cellterapiprodukter.Från transplantat till läkemedelInom svensk sjukvård har man sedan slutet av 80-talet utvecklatcellterapiprodukter för behandling av patienter. Påden tiden var inte dessa produkter reglerade som läkemedelutan ansågs vara en form av transplantat. Ett av de förstaexemplen var kondrocytimplantat för behandling av broskskadai knäleden. Senare kom cellterapier för behandling avolika tumörformer. De senare har fortfarande karaktären avterapier i tidig utveckling. Man har nu även kunnat visa pålovande resultat med in vitro-expanderade allogena mesenkymalastamceller, som används för att motverka vävnadsavstötning.Som nämndes här ovan har både kondrocytimplantatoch hudsubstitut klassats som läkemedel i Sverige.Hudsubstitut består oftast av allogena keratinocyter och fibroblastersom odlats på en bärare. Dessa produkter användsbl.a. vid behandling av bensår.Det var denna och liknande aktiviteter i andra EU-ländersom gjorde att Europeiska kommissionen beslutade att dessaprodukter måste regleras som läkemedel.

Svårigheten vid beslut om hur en terapiprodukt skall regleraskommer av det faktum att man har gjort bedömningen attförutom att se till huruvida cellerna eller vävnaden har blivitväsentligen modifierade så är det också avgörande om terapinanvänds för samma essentiella funktion hos mottagare somhos givare. Ett exempel på detta resonemang är minimaltmanipulerade autologa benmärgsceller som används för attreparera kardiovaskulär vävnad vid hjärtinfarkt och somdärmed klassificerats som avancerat terapiläkemedel. Dethar ansetts viktigt att även denna typ av cellterapi granskasutifrån samma kriterier som gäller för övriga cellterapiläkemedel,framför allt med avseende på effekt och potentiellarisker.Godkännandeprocedur inom EUNormalt skall avancerade terapiläkemedel godkännas i dens.k. centrala proceduren i EU vilket innebär att det är deneuropeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European MedicinesAgency) som ansvarar för utredningen tillsammansmed nationella experter. Det slutgiltiga beslutet om godkännandefattas av EU-kommissionen. EMA hjälper till medbedömning av huruvida en produkt är ett AT-läkemedeleller inte. EMA ger också vetenskaplig och regulatorisk rådgivningangående den dokumentation som behövs för att fåen produkt godkänd inom EU.Det s.k. sjukhusundantaget innebär dock att sjukvårdenhar möjlighet att använda AT-läkemedel som producerats förenstaka patient under en läkares exklusiva ansvar, även omläkemedlet inte har prövats och godkänts inom EU. Dockkommer det att ställas krav på tillverkningstillstånd, spårbarhetoch säkerhetsövervakning vilka ges av ändringarna iläkemedelslagen (1992:856).Dessutom kommer specifika krav på bl.a. märkning,uppföljning och kvalitetskrav ges av bestämmelser i föreskrifterfrån Läkemedelsverket. Dessa krav införs i lagen föratt värna om folkhälsan vid beredning och användning avläkemedel som omfattas av bestämmelsen om avanceradeterapiläkemedel inom sjukhusundantaget.När behövs klinisk prövning?När man beslutat sig för att utföra en studie där man skallgöra en systematisk utvärdering av ett läkemedels effekt ochsäkerhet, behövs ett godkännande från Läkemedelsverket.En godkänd klinisk läkemedelsprövning ska då genomföras,även om syftet inte är att söka godkännande för ett nytt läkemedel,i det här fallet en produkt för avancerad terapi (EG1394/2007). Tabellen nedan visar de alternativ som börövervägas innan behandling enligt sjukhusundantaget elleren klinisk studie med ett AT-läkemedel påbörjas. Det finnsgemensamma regler för klinisk läkemedelsprövning i EU. Ärman osäker om det behövs tillstånd för studien, går det braatt kontakta Läkemedelsverkets enhet för kliniska prövningar.Ett AT-läkemedel som används då patient behandlas enligtsjukhusundantaget behöver inte först ha utvärderats iklinisk läkemedelsprövning. Det är därför viktigt att göra enrisk-nyttabedömning för den enskilda patienten. Förstagången ett nytt läkemedel ges till människa föreligger enhögre risk. Efter ett svårare tillbud med ett nytt läkemedelutarbetades en ny riktlinje av EMA som belyser denna problemställningoch hur man bör gå tillväga (EMEA/CHMP/SWP/28367/07). Klinisk läkemedelsprövning är rätt alternativför systematisk utvärdering av effekt och säkerhet, förpublikation av resultaten i vetenskaplig tidskrift (utöverfallrapport) och för framtida ansökan om godkännande.Den nya lagstiftningen för avancerade terapier skall utvärderasefter fem år och det är möjligt att man utifrån denerfarenhet man då fått kan behöva förändra vissa delar avregelverket.Tabell.Behandling enligt sjukhusundantagKlinisk läkemedelsprövning Ja Ja Ja Ja Ja Ja

PresentationsmaterialSeminariets presentationsmaterial finns tillgängligt på Läkemedelsverketswebbplats, www.lakemedelsverket.se. Därfinns också svar på de frågor som skickades in av mötesdeltagareföre mötet. Den information som finns i presentationernaär inte bindande för Läkemedelsverket, eftersom detnationella regelverket förväntas bli slutgiltigt färdigt förstunder 2011. EU-förordningen gäller dock sedan den 30december 2008.Faktaruta.Vad kan Läkemedelsverket hjälpa till med?- Föreskrifter för läkemedel för avancerade terapier.- Regulatorisk och vetenskaplig rådgivning om läkemedelför avancerade terapier.- Rådgivning om utformning av klinisk läkemedelsprövning.- Vägledning vid användning av celler och vävnader förläkemedelstillverkning enligt LVFS 2008:12.Stor omställning för apoteken efter omregleringenApoteksmarknaden i Sverige har genomgått en enormförvandling. Från att det funnits ett enskilt bolag meddiverse uppdrag och samhällsfunktioner har vi idag enfungerande apoteksverksamhet fördelad på ett antalolika aktörer med en mängd olika inriktningar.I juli 2009 omreglerades apoteksmarknaden och det blevmöjligt för andra än Apoteket AB att bedriva detaljhandelmed läkemedel. Syftet med omregleringen var framför alltökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service och tjänsteutbudsamt att sänka läkemedelskostnaderna. Men avsiktenvar samtidigt att bibehålla samma krav på kompetens ochsäkerhet i läkemedelsförsörjningen som präglade dåvarandedetaljhandel med läkemedel.Omregleringen har inneburit stora förändringar inomdet svenska apoteksväsendet och har fått konsekvenser inomen mängd områden för både patienter, förskrivare mensjälvklart främst för apoteken och dess personal. Apotekenhade tidigare ett mycket begränsat regelverk för sin verksamhet,men däremot ett gediget internt kvalitetssystem inomApoteket AB. Idag ser vi istället ett antal lagar, förordningaroch föreskrifter som reglerar verksamheten för Sveriges öppenvårdsapotek.Gemensamma funktioner inomApotekens Service ABEtt antal nödvändiga funktioner för apoteken som tidigarelåg inom Apoteket AB har nu lyfts över till det statliga bolagetApotekens Service AB. Här finns exempelvis de databasersom möjliggör att den enskilda patienten ska kunna hämtaläkemedel utifrån sitt e-recept på vilket apotek som helst ochatt apoteken ska kunna ge rätt rabatt till varje kund. Ävenkopplingen mot förskrivarnas journalsystem och hanteringenav försäljningsstatistik sker här.I utredningen av apoteksmarknaden påpekade utredaren atten förutsättning för en sund apoteksmarknad efter omregleringenvar att delar av Apoteket AB såldes ut till andra aktörer.616 apotek såldes ut under vintern 2010 till fem andraaktörer, varav 150 apotek skulle säljas vidare till enskilda affärsidkare.Sedan omregleringen har det även tillkommitytterligare aktörer som öppnat nya apotek, både större aktörersom avser att ha ett antal apotek i sin kedja och enskildaentreprenörer som startar eget.Samtliga apotek i Sverige har ett tillstånd från Läkemedelsverket.Den som vill bedriva öppenvårdsapotek ansökerom detta hos Läkemedelsverket som gör en bedömning avhuruvida apoteket kommer att kunna leva upp till krav ibland annat lagen om handel med läkemedel. Apotek somhar tillstånd från Läkemedelsverket ska använda den av LVframtagna apotekssymbolen. Den ska möjliggöra för konsumenteratt se att apoteket är ett godkänt apotek.Apoteken ska kunna expediera allaläkemedelApoteksaktörerna har många gånger en egen profil ochmöjligheterna är stora att nischa sitt apotek, eller sin kedja.Dock finns det ett antal krav som varje apotek måste leva upptill. Varje apotek måste till exempel kunna tillhandahållasamtliga förordnade läkemedel inom 24 timmar. Det finnsalltså inga krav på att varje apotek måste ha ett visst sortimentpå lager, men varje apotek måste kunna expediera det läkemedelsom står på receptet eller rekvisitionen man tar emot.Ett annat krav är att det ska finnas en läkemedelsansvarigvid apoteket som säkerställer att verksamheten lever upp tillregelverket. Apoteket måste också alltid ha en farmaceut påplats under öppethållandet och med farmaceuter eller annankompetent personal kunna ge råd och information om läkemedeloch läkemedelsanvändning.

De få myndighetskrav som sedan tidigare funnits på apotekenavseende hur man expedierar recept och rekvisitioner kvarstår.Föreskriften som reglerar detta har förändrats något föratt anpassas till den nya marknaden, men de grundläggandekraven består.Konsekvenser för konsumentenÄven om man strävat efter att förändringarna för konsumenternaska begränsas för att inte försämra service och kvalitethar ändå omregleringen inneburit vissa påtagliga förändringar.Många konsumenter har besviket insett att man påapoteken inte har möjlighet att se andra apoteksaktörers lagersaldonvilket tidigare har varit möjligt inom Apoteket AB.Branschen har kommit överens om att på bästa möjliga sätthjälpa konsumenten att få fram sitt läkemedel, men det finnsi dagens konkurrensutsatta marknad inget krav på detta.Ytterligare ett område som påverkats är hanteringen av licenser.Licens är ett godkännande för försäljning som lämnasav Läkemedelsverket till ett visst apotek/aktör. Det avser ettspecifikt läkemedel och i de flesta fall en enskild patient. Dålicensen att försälja läkemedlet endast lämnas till en apoteksaktörkan denna licens inte användas av andra apoteksaktörerenligt dagens lagstiftning. Huruvida en ändring kommer attske av lagstiftning och föreskrifter är idag inte känt.Krav på förskrivarkodI efterdyningarna av omregleringen har regeringen även förändratvissa delar som rör uppföljning av läkemedelsanvändningen.För att få bättre statistik på läkemedelsanvändningenhar man infört kravet på att varje recept ska vara försett medförskrivarkod. Detta krav trädde i kraft den 1 oktober 2010.Mer om regelverket för apoteken kan du läsa på Läkemedelsverketswebbplats.Höga krav för handel med receptfria läkemedelFöre omregleringen av apoteksmarknaden fanns cirka2 000 försäljningsställen för receptfria läkemedel (apotekoch apoteksombud). Idag finns sammanlagt cirka 9 000försäljningsställen och tillgängligheten till receptfria läkemedelhar således ökat markant. Den övergripandetillsynen har Läkemedelsverket, men kommunerna skakontrollera att kraven för försäljningen följs.Den 1 november 2009 blev det möjligt att sälja vissa receptfrialäkemedel utanför apotek, och sedan dess har närmare7 000 försäljningsställen anmälts till Läkemedelsverket. Enmajoritet av dessa tillhör livsmedels-, servicehandels- ochbensinkedjor. Statistiken som är inrapporterad till ApotekensService AB, visar att försäljningen av receptfria läkemedelökar både på och utanför apotek. Handeln med receptfrialäkemedel utanför apotek stod det andra kvartalet 2010 förcirka 12 % av den totala handeln med receptfria läkemedel iSverige och det är smärtstillande läkemedel, nikotinläkemedeloch näsdroppar som säljer mest. Apotekens försäljninghar inte minskat i motsvarande grad enligt Apotekens ServiceAB.Många krav på handlarenVarje försäljningsställe måste anmälas till Läkemedelsverket.Det ställs en hel del krav när det gäller hur läkemedel skaköpas in, exponeras, förvaras och tillhandahållas och detmåste finnas ett egenkontrollprogram på plats innan försäljningenfår påbörjas.Läkemedel som tillhandahålls på andra ställen än apotekfår endast säljas till personer som fyllt 18 år. Läkemedlen skaexponeras inlåsta eller under direkt uppsikt av personal, detska tydligt framgå att produkterna är läkemedel och de skaförvaras enligt vad som anges på förpackningen. Endast hela,obrutna förpackningar som har en hållbarhet som är tillräckligför den planerade användningstiden får säljas. Andra kravsom ställs på försäljningsställena gäller bl.a. att man ska taemot och vidarebefordra reklamationer (påtalande av fel),verkställa indragningar av läkemedel och hänvisa kundernatill var de kan få farmacevtisk rådgivning.Kommunerna kontrollerar att reglerna följsAtt lagen och föreskrifterna följs ska kontrolleras av den kommundär handeln bedrivs. Läkemedelsverket meddelar kommunernavilka försäljningsställen som är anmälda i varjekommun och har den övergripande tillsynen och sanktionsmöjligheterna.Detta innebär i praktiken att de brister i handelnsom kommunerna finner vid sin kontroll och som interättas till eller är allvarliga, ska rapporteras till Läkemedelsverket.Läkemedelsverket kan därpå meddela de föreläggandenoch förbud som behövs för att verksamhetsutövaren skarätta sig.Läkemedelsverket har under 2010 arrangerat sex utbildningstillfällenför kommunala inspektörer och handläggare isamarbete med SKL (Sveriges Kommuner och Landsting).Vid dessa tillfällen diskuterades regelverk, vägledningar ocharbetsmaterial för rapportering av brister för att hitta en nationellsamsyn och skapa ett kontaktnät mellan kommunernaoch Läkemedelsverket.

Inte så många bristrapporter ännuAlla kommuner har ännu inte kommit igång med sin kontrolloch Läkemedelsverket har heller inte fått in så många bristrapporter.De brister som hittills har rapporterats har främstrört avsaknad av egenkontrollprogram och att kommunernahar upptäckt butiker som säljer läkemedel utan att vara anmäldatill Läkemedelsverket. Från allmänheten har det främstrapporterats om brister i exponeringen. För att få en mer heltäckandebild av hur reglerna följs planerar Läkemedelsverketatt bedriva egen fälttillsyn i projektform under nästa år.Handeln med receptfria läkemedel regleras i lagen(2009:730) och förordningen (2009:929) om handel medvissa receptfria läkemedel, samt av Läkemedelsverkets föreskrifter(LVFS 2009:20) om handel med vissa receptfria läkemedel.Modafinil bör i fortsättningen endast användas vidnarkolepsiDen europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har gjorten genomgång av effekt och säkerhet för modafinil*.EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP) drar slutsatsenatt nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehållermodafinil, men endast då läkemedlen används vidnarkolepsi.CHMP har värderat publicerade studier samt data från kliniskaprövningar där modafinil undersökts vid narkolepsi,obstruktiv sömnapné, sömnstörning på grund av skiftarbete,samt idiopatisk hypersomni. CHMP har också värderat alltillgänglig säkerhetsdokumentation och rådgjort med neuropsykiatriskexpertis.CHMP konstaterar att nyttan med läkemedel som innehållermodafinil överväger riskerna men endast för indikationen narkolepsi.För övriga indikationer är nytta-riskbalansen negativ.CHMP rekommenderar också att läkemedel som innehållermodafinil inte ska användas av patienter med okontrolleradhypertoni eller arytmi. CHMP avråder också från behandlingav barn, på grund av ökad risk för allvarliga livshotande hudreaktioner.Uppföljning av patienterna bör ske kontinuerligt på grundav modafinils säkerhetsprofil.*Modafinil Mylan, Modafinil Orchid, Modafinil Orifarm, ModafinilTeva, Modiodal

Fibrater bör endast användas som andrahandsmedelFibrater bör inte användas som förstahandsmedel förutomtill patienter med svår triglyceridemi eller patientersom inte kan använda statiner, konstateras i en europeiskutredning. Slutsatsen är i linje med Läkemedelsverketsbehandlingsrekommendation från 2003.Nyttan med fibrater (bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat ochgemfibrozil) överväger fortfarande riskerna vid behandlingav patienter med hyperlipidemi. Den slutsatsen drar deneuropeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapligakommitté CHMP. CHMP rekommenderar dock att fibraterinte används som förstahandsmedel vid behandling av hyperlipidemi,förutom till patienter med svår triglyceridemieller patienter som inte kan använda statiner.För fenofibrat finns data som stöder användning tillsammansmed en statin då enbart statin inte räcker för att kontrollerablodfettsnivåerna.I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från2003 om behandling med lipidsänkande medel vid preventionav hjärt-kärlsjukdomar rekommenderas att fibrater användssom andrahandsbehandling förutom vid uttalad isoleradhypertriglyceridemi.Undvik långtidsanvändning av värktabletterunder graviditetVid tillfällig användning av receptfria värktabletter undergraviditet är risken för negativa effekter liten. Vanligavärktabletter är avsedda för kortare behandling ochlängre behandling ska endast ske efter kontakt med läkare.Allmänt bör gravida kvinnor rådgöra med läkare ellerbarnmorska vid användning av läkemedel samt noga läsainstruktionerna i bipacksedeln.Två nyligen publicerade studier har identifierat en möjlig riskför kryptorkism (testikel som inte vandrat ner i pungen) hospojkar vars mammor använt paracetamol under flera veckor ibörjan av graviditeten. Den första var en epidemiologisk studiefrån Finland och Danmark (Human Reproduction 0(0), oktober2010) och den andra var en dansk epidemiologisk studie(Epidemiology 21(6):779–85, november 2010). Den senaregav upphov till en hel del diskussioner i svenska medier.I den först publicerade studien tycktes särskilt en kombinationav paracetamol och andra receptfria smärtstillande preparatförknippas med en ökad risk för kryptorkism. I den senastestudien noterades inte någon ökad risk för kryptorkismom mamman använt paracetamol kortare tid än fyra veckor.Sammantaget pekar dessa forskningsresultat på att om engravid kvinna är i behov av tillfällig smärtlindring kan paracetamolensamt väljas utan påtaglig risk och är som regel att föredraframför andra värktabletter. Användning av paracetamoloch andra smärtlindrande substanser under graviditet bör aldrigske under längre tid annat än efter läkarordination.Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej gestillsammans med tamoxifenEn europeisk utredning visar att det finns en möjlig riskför sämre terapeutiskt svar hos tamoxifenbehandladebröstcancerpatienter som saknar CYP2D6-enzym ellersom samtidigt använder läkemedel som hämmar CYP2D6-enzymaktivitet.Huvudbudskap Undvik i möjligaste mån samtidig behandling med potentahämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling. Var uppmärksam på att så kallade långsamma metaboliserareav CYP2D6 kan svara sämre på behandlingmed tamoxifen.Potenta hämmare av CYP2D6 inkluderar bl.a. vissa läkemedelmot depression (paroxetin, fluoxetin), hyperparatyreoidism(cinacalcet) och nikotinberoende (bupropion).BakgrundTamoxifen metaboliseras i hög utsträckning till flera aktivametaboliter med likvärdig eller förstärkt farmakologisk aktivitetjämfört med tamoxifen. Omvandlingen till de aktivametaboliterna, till exempel endoxifen, katalyseras främst avenzymet cytokrom P450 2D6 (hädanefter kallat CYP2D6).

På senare tid har ett antal studier publicerats som pekar på enmöjlig inverkan av genetiska variationer av CYP2D6 på detterapeutiska svaret hos tamoxifenbehandlade patienter medbröstcancer.Dessa studier har väckt frågor. Adjuvant tamoxifenbehandlingkanske inte är lämplig för patienter med nedärvtdefekta alleler i de gener som kodar för CYP2D6, eller förpatienter som samtidigt behandlas med läkemedel som hämmarCYP2D6 (dvs. blockerar aktiviteten hos detta enzym)?Skälet skulle vara sänkta koncentrationer av tamoxifens aktivametaboliter som binder starkast till den östrogenreceptorsom är involverad vid bröstcancer.Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (EuropeanMedicines Agency) har därför gjort en genomgång av tillgängligadata inom detta område genom sin arbetsgruppPharmacovigilance Working Party (PhVWP), där ävensvenska delegater ingår. Synpunkter har också inhämtats fråntvå expertgrupper, Pharmacogenomics Working Party ochScientific Advice Group on Oncology.Information om de data som utredningeninnefattarTill följd av de studier som publicerats, skickades en lista medfrågor till det företag som marknadsför originalprodukten,med önskemål om synpunkter. I synnerhet gällde det riskenför sämre terapeutiskt svar på tamoxifenbehandling hos1. patienter som är långsamma metaboliserare av CYP2D6,2. patienter med samtidig behandling med potenta hämmareav CYP2D6 och3. patienter med olika etniskt ursprung, med avseende påCYP2D6-polymorfism.Resultat av PhVWPs utredningEffekten av tamoxifen hos långsamma metaboliserare avCYP2D6:En studie (1) med 1 325 patienter från kohorter i USA ochTyskland (95,4 % postmenopausala kvinnor) med diagnostiseradhormonreceptorpositiv icke-metastaserande bröstcancer,som behandlades med tamoxifen utan efterföljande kemoterapi,visade en signifikant ökad risk för återfall i bröstcancerhos långsamma metaboliserare av CYP2D6 jämfört medsnabba metaboliserare (HR 1,90, 95 % konfidensintervall1,10–3,28) och heterozygota metaboliserare (HR 1,40,95 % konfidensintervall 1,04–1,90).Ytterligare studier, inklusive sådana som visade motsattresultat, utreddes. Flera av studierna indikerade att långsammetabolisering av CYP2D6 kan vara associerat med enminskad respons (2–6). Ett fåtal studier (7–9) på kaukasiskapopulationer (n = 3 mellan 2005 och 2007) kunde dock intepåvisa ett sådant samband eller visade motsatta resultat.Möjliga förklaringar till detta kan ha varit användningen avhögre tamoxifendoser, ett lågt antal inkluderade långsammametaboliserare av CYP2D6, respektive ett begränsat antalanalyserade CYP2D6-mutationer i de sistnämnda studierna.Den senast publicerade stora studien (10), som inkluderadepatienter med invasiv bröstcancer från SEARCH (Studiesof Epidemiology and Risk Factors in Cancer Heredity) gervisst stöd för att långsamma metaboliserare med CYP2D6*6,vilken förekommer i relativt låg frekvens i befolkningen(Mean Allele Frequency, MAF): 0,01, hade lägre bröstcancerspecifiköverlevnad. I studien ingick 3 155 patienter sombehandlades med tamoxifen jämfört med en kontrollgruppom 3 485 patienter. CYP2D6*4 (den vanligaste varianten hoslångsamma metaboliserare, med MAF: 0,20) förknippadesdock inte med sämre kliniskt svar, i motsats till tidigare visaderesultat (1). Metodologiska aspekter om kvaliteten på genotypningeni tidigare publicerade studier diskuterades.Skillnader i förekomst av olika CYP2D6-varianter avlångsamma metaboliserare i olika etniska populationer:Hur stor inverkan de intermediära metaboliserarnas allelvarianter(t.ex. CYP2D6*10 för de kinesiska, japanska ochkoreanska populationerna) har på den kliniska effekten avtamoxifen diskuterades. Stora skillnader observerades i olikastudier och inga tydliga slutsatser kunde dras.Effekten av tamoxifen hos patienter som behandlas medpotenta hämmare av CYP2D6:En annan studie (11) refererade till data från en populationsbaseradkohortstudie på selektiva serotoninåterupptagshämmare(SSRI) och bröstcancermortalitet hos kvinnorsom behandlades med tamoxifen. I denna studie användesdata från ett hälsodataregister i Ontario, Kanada, omfattande2 430 patienter för att utvärdera de kliniska konsekvensernaför kvinnor med bröstcancer som behandlades både medtamoxifen och ett SSRI-preparat. Man fann att risken att döi bröstcancer ökade med längden på den samtidiga behandlingenmed paroxetin – en potent hämmare av CYP2D6 –men inte för andra SSRI-preparat. Som exempel, om kvinnorbehandlades med paroxetin under 41% av den tid de behandladesmed tamoxifen, inträffade ett ytterligare dödsfall ibröstcancer inom fem år efter avslutad tamoxifenbehandlingför ungefär var tjugonde (19,7) tamoxifenbehandlad kvinna(95 % konfidensintervall 12,5–46,3). Den proportionella tiddär behandling med tamoxifen och paroxetin överlappade,25 %, 50 % och 75 %, korrelerade till 24 %, 54 % respektive91 % ökad risk att dö i bröstcancer.I en studie publicerad senare med data från DutchPHARMO (Institute for Drug Outcomes Research) baseradpå hälsodataregister omfattande 1962 patienter (12) fannsinget stöd för att samtidig behandling med hämmare avCYP2D6 gav minskad effekt av tamoxifen. Författarna drogdock slutsatsen att man i möjligaste mån bör undvika samtidigbehandling med potenta hämmare av CYP2D6 vidtamoxifenbehandling, med anledning av resultaten frånandra tillgängliga studier och den tydliga mekanistiska modellen.SlutsatserPhVWP drar slutsatsen av tillgängliga publicerade data,främst för postmenopausala kvinnor som behandlas medtamoxifen för bröstcancer, att långsam metabolisering avCYP2D6 kan leda till sänkt behandlingssvar av tamoxifen.Det finns dock i dagsläget inte stöd för att rekommenderagenotypning av patienter före påbörjad tamoxifenbehandling.PhVWP konstaterade också att farmakokinetiska interaktionermed CYP2D6-hämmare har beskrivits för tamoxifen.Minskad effekt av tamoxifen har rapporterats vid samtidig

användning av vissa SSRI, varför potenta hämmare avCYP2D6 i möjligaste mån ej bör ges samtidigt med tamoxifen.Dessa inkluderar bl.a. de antidepressiva läkemedlen paroxetinoch fluoxetin, anti-paratyreoideamedlet cinacalcetsamt läkemedel mot nikotinberoende innehållande bupropion.Även kinidin är en potent CYP2D6-hämmare, förnärvarande finns dock inga registrerade läkemedel sominnehåller kinidin på marknaden i Sverige.Referenser1. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6polymorphisms and outcomes among women with early stage breastcancer treated with tamoxifen. J Am Med Assoc 2009;302:1429–36.2. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P4502D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast CancerRes Treat 2007;101:113–21.3. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al. Pharmacogenetics of tamoxifenbiotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy andhot flashes. J Clin Oncol 2005;23:9312–8.4. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, et al. Breast cancer treatment outcomewith adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes.J Clin Oncol 2007;25:5187–93.5. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA. Polymorphisms inthe CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect butnot hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol2006;24:3708–9.6. Newman WG, Hadfield KD, Latif A, et al Impaired tamoxifen metabolismreduces survival in familial breast cancer patients. Clin Cancer Res2008;14:5913–8.7. Nowell SA, Ahn J, Rae JM, et al. Association of genetic variation intamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence ofdisease in breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment2005;91:249–58.8. Wegman P, Vainikka L, Stål O, et al. Genotype of metabolic enzymesand the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients.Breast Cancer Research 2005;7:R284–90.9. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, et al. Genetic variations of CY-P3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response inpostmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Research2007;9:R7.10. Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, et al. CYP2D6 gene variants:association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancerpatients from the United Kingdom treated with adjuvant tamoxifen.Breast Cancer Research 2010;12:R64.11. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptakeinhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: apopulation based cohort study. Br Med J 2010;340:c693.12. Dezentje VO, van Blijderveen NJ, Gelderblom H, et al. Effect of concomitantCYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancerrecurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:2423–9.Avandia och Avandamet borta från marknadenDen 4 november drogs Avandia och Avandamet tillbakafrån apoteken, efter rekommendation från EMA.Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderadetidigare i höst att försäljningstillståndet för läkemedelsom innehåller rosiglitazon tillfälligt dras tillbaka. Bakgrundenvar en utredning som visade att rosiglitazon kan geen ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar och bedömningengjordes att nyttan inte längre översteg riskerna med läkemedlet.Tillverkaren, Glaxo Smith Kline, drog därför tillbakaAvandia och Avandamet från de svenska apoteken den4 november 2010.Ansvariga läkare uppmanas att ta reda på vilka patientersom eventuellt fortfarande behandlas med dessa läkemedeloch erbjuda dem annan lämplig medicinering. Det är viktigtatt patienterna inte avbryter sin behandling på egen hand.IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inteBehandling med IRAP rekommenderas inte vid aseptiskledinflammation hos häst. Det framgår av Läkemedelsverketsrekommendation som publicerades tidigare ihöst.Läkemedelsverket publicerade i september en behandlingsrekommendationför aseptisk/traumatisk artrit hos häst(Information från Läkemedelsverket, suppl 1, 2010). Eftersomvi noterat att det uppkommit missförstånd kring tolkningenav rekommendationen avseende behandling medIRAP (Interleukin-1-receptorantagonistprotein) vill vi göraföljande klarläggande.Expertgruppen som utarbetat rekommendationen enadesom att inte rekommendera behandling med IRAP medmotivet att det saknas information om den färdiga beredningensegentliga innehåll vad gäller farmakologiskt aktivakomponenter, och då behandlingen inte utvärderats i kontrolleradekliniska studier (se sid 11 i behandlingsrekommendationen).Behandlingsrekommendationen har utarbetats genom atten expertgrupp bestående av kliniskt verksamma hästspecialister,farmakologer och forskare har värderat och diskuteratdet vetenskapliga stöd och den beprövade erfarenhetsom finns för olika behandlingar. Till sin hjälp har de haftlitteratursammanställningar som i förhand författats avnågra av de personer som deltagit i utformningen av rekommendationerna.De ställningstaganden avseende olika behandlingar somexpertgruppen enats om presenteras i behandlingsrekommendationensförsta del (sid 4–13). Därefter följer bakgrundsdokumentationenmed de litteratursammanställningarsom de enskilda experterna författat. Eventuellaslutsatser och värderingar som presenteras i litteratursammanställningarnaär varje enskild författares bedömningoch ansvar, och utgör inte expertgruppens gemensammaståndpunkt. Även författarna till de enskilda artiklarna stårmed andra ord bakom den slutliga värderingen som framgåri själva rekommendationen.

Tandkronor undersöks i gemensamt projektLäkemedelsverket och Socialstyrelsen har i ett gemensamtprojekt undersökt ett femtiotal tandkronor. Depreliminära resultaten ser relativt bra ut när det gällermaterial och kvalitet, däremot finns det fortfarandestora brister i dokumentationen kring produkterna.I projektet undersöktes tandkronor från 27 tandtekniskalaboratorier, 13 med importverksamhet och 14 med svensktillverkning. Materialanalysen gjordes sedan vid Materialsand Engineering Research Institute Sheffield Hallam Universityi Storbritannien. I projektet granskades även dendokumentation från laboratorierna som medföljde de tandtekniskaarbetena.Bedömningen av kronornas kvalitet gjordes av tre oberoendetandtekniker med mycket lång yrkeserfarenhet sominte var medvetna om huruvida kronorna var svensktillverkadeeller importerade.Inga alarmerande fyndDe preliminära resultaten visar inte på några alarmerandefynd vad gäller material eller kvalitet.Däremot är den medföljande dokumentationen i mångafall undermålig, något som överensstämmer med den rapportom tandtekniska laboratorier som Läkemedelsverketpresenterade i november 2009.Det preliminära resultatet av projektet har presenteratsvid den Odontologiska Riksstämman 2010 i Göteborg. Enslutrapport beräknas vara klar i januari.Läkemedelsverket inbjuder tilluppföljningsmöte om behandling avAkut mediaotitLäkemedelsverket anordnade i april 2010 ett expertmöte (workshop) om behandlingav akut mediaotit. De nya behandlingsrekommendationerna har publicerats iInformation från Läkemedelsverket 5:2010.Uppföljningsmötet kommer att ledas av dr. Anna Granath vid ÖNH-kliniken, Karolinska universitetssjukhuset och dr.Christer H Norman, Salems vårdcentral som båda medverkade vid arbetet med de nya rekommendationerna.Syftet med mötet, som i första hand vänder sig till läkare verksamma inom primärvården, är att ge ytterligarespridning åt de nya behandlingsrekommendationerna.Plats: Lundqvist och Lindqvist konferens, Klarabergsviadukten 90, StockholmTid: Fredagen den 14 januari 2011, kl. 13–15 (lunch serveras kl. 12–13)Mötet inklusive lunch är kostnadsfritt – meddela vid anmälan om du vill ha lunch.Mötesdeltagarna betalar själva sina resekostnader.Anmälan till malika.hadrati@mpa.seAntalet platser är begränsat.

Smärtlindring i livets slutskede– ny rekommendationEpidemiologi och diagnostikInledningSmärtbehandling i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektivdär smärtan är ett av flera vanliga och oftast samtidigtförekommande symtom. Helhetsperspektivet innebäruppmärksamhet på det fysiska lidandet men också på denpsykiska smärtan, social problematik och separation samtexistentiella och andliga dimensioner av lidande hos människani livets slutskede. Vårt perspektiv är livets slutskede ivid bemärkelse gällande alla diagnoser och åldrar i långtframskridet skede av sjukdom. De flesta dödsfall sker efterkortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och endastcirka 20 % av alla dödsfall är oväntade eller plötsliga.Sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Hos patientermed organsvikt såsom vid KOL och hjärtsvikt är detvanligt med upprepade akuta livshotande försämringsperiodermedan patienter med exempelvis demens, diabetes ochneurologiska sjukdomar ofta har ett mer utdraget förlopp.Cancersjukdomar ter sig också olika i slutskedet och behandlingsrelateradeoch potentiellt livshotande försämringar förekommervid palliativt syftande behandling mot tumören.Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet patientenbefinner sig för att kunna föra en meningsfull dialogom målsättningen med vård och behandling och att kunnaerbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå.Många gånger är det relevant att tala om tidig palliativ fas dåbehandling av grundsjukdomen inte längre syftar till botmen kan syfta till livsförlängning och oftast även till bibehålleneller ökad livskvalitet. I sen palliativ fas, det vill sägapalliativ vård i livets slutskede, är syftet bibehållen eller ökadlivskvalitet, inte livsförlängning. Att tala om palliativa sjukdomsfaser,övergången mellan olika faser och brytpunkter ärmeningsfullt inte enbart för cancerpatienter utan terminologinär relevant för alla sjukdomar; exempelvis kan långtframskriden hjärtsvikt innebära att patienten befinner sig isen palliativ fas.Senast när patienten går in i en sen palliativ fas bör ansvarigläkare diskutera målsättningen med vården och planeratillsammans med patient och närstående. När patienten ärdöende finns en sista chans att se till att döendet blir så litepåfrestande som möjligt för både patienten och de närstående.Det är viktigt att identifiera när döden är nära föreståendeför att kunna förbereda anhöriga och vårdpersonal påatt slutet väntas inom timmar till dagar. Det behövs kontrollav att relevanta läkemedel är ordinerade för att vid behovkunna optimera symtomkontrollen dygnet runt.Flera viktiga parametrar som avser vårdkvalitet inklusivesmärtlindring registreras efter döden i Svenska Palliativregistret(www.palliativ.se). Resultat från registret kan användasför att internt förbättra vården av döende.Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och anhöriga vid livshotandesjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta ochandra fysiska symtom samt erbjuder psykosocialt och existentiellt stöd.Palliativ vård lindrar smärta och andra plågsamma symtom, bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process, syftar inte till att påskynda eller fördröja döden, integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård, erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden, erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet, tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs,även stödjande och rådgivande samtal, befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse, är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet såsom cytostatika ochstrålbehandling, omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom ochkomplikationer.

Definition av smärtaSmärta är en obehaglig och emotionell upplevelse till följdav verklig eller hotande vävnadsskada eller beskriven i termerav sådan skada. Denna definition innebär att smärta är detsom personen, som upplever smärtan, uppger att det är ochsmärta existerar då personen uppger att den existerar, den äralltså subjektiv.EpidemiologiSmärta är vanlig i livets slutskede och förekommer hos 50–100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom ochhos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper. Prevalensstudierfinns men är svåra att jämföra på grund av skillnad istudiedesign och patientpopulationer. Andra vanliga symtomi livets slutskede är andnöd, matleda, illamående, oro,nedstämdhet och orkeslöshet (”fatigue”).SmärtdiagnostikSåväl diagnostik som behandling av smärta ska baseras påden underliggande smärtmekanismen. Smärta bör därföranalyseras på samma sätt oavsett orsak eller underliggandesjukdom. Det innebär att anamnes och smärtstatus börleda fram till en bedömning av om den fysiska smärtkomponentenär nociceptiv, det vill säga utgående från smärtstimuleringav nociceptorer i vävnaden, eller om smärtanhar sin grund i en skada eller dysfunktion i det perifera ellercentrala nervsystemet, så kallad neuropatisk smärta.I status inkluderas inspektion av berört område avseenderodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventuellvärmeökning och ömhet talande för inflammation.Neurologisk status vid misstanke om en neuropatisksmärtkomponent inkluderar undersökning av nervfunktiongenom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring.Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletterasmed andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrotteller annan variation av smärtans intensitet, smärtutlösandefaktorer, effekt av insatt farmakoterapi, psykologiskakomponenter med oro och ångest samt eventuellabiverkningar av behandlingen.Det är av största vikt att identifiera såväl nociceptiv somneuropatisk smärta då behandlingen skiljer sig åt. Ibland finnsnociceptiv och neuropatisk smärta samtidigt och ibland ärsmärtan psykogen, existentiell eller idiopatisk. Komplicerandefaktorer för framgångsrik smärtbehandling kan vara obehandladneuropatisk smärta, förekomst av genombrottssmärta trotsbra grundläggande smärtlindring, psykologisk belastning,tidigare eller aktuell överkonsumtion av alkohol eller narkotikaoch kognitiv dysfunktion. Det är angeläget med samrådmellan minst två kollegor när insatt behandling inte ger tillfredsställandeeffekt. Detta gäller speciellt vid behandlingmed ovanliga preparat, vid risk för biverkningar eller om sederingövervägs.SmärtanalysFöljande anamnestiska parametrar och undersökningsfyndbör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient ilivets slutskede: Intensitet: vila, rörelse, smärtgenombrott. Tidsperspektiv: variation över dygnet, akut, nytillkommen,kronisk, smärtgenombrott. Utlösande faktorer: kända, okända, påverkbara. Lokalisation. Orsak: relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad,samtidig inflammation. Smärtstatus: smärtutbredning, sensibilitet, rodnad,svullnad, värmeökning, palpationsömhet. Smärtmekanism: nociceptiv, neuropatisk. Psykologisk påverkan: oro, ångest, stress, missbruk. Påverkan på livskvalitet: funktion, ADL, vardagligaaktiviteter. Behandling: grundbehandling, behandling vid behov,hjälper/hjälper inte. Biverkningar av insatt behandling: obstipation, illamående,trötthet eller annan kognitiv påverkan.SmärtskattningEn förtroendefull och lugn dialog med patienten är förutsättningenför en bra smärtanamnes och en bra skattning avsmärta. Att som komplement använda sig av systematisk ochupprepad skattning av smärta med hjälp av ett skattningsinstrumentoch efterföljande dokumentation kan förbättraoch kvalitetssäkra smärtbehandlingen. Det är viktigt attpatientens subjektiva skattning respekteras och dokumenteraseftersom det inte går att se på en patient hur ont han ellerhon har. Flera studier visar att patienter skattar smärta högreän vårdpersonal. Detta i motsats till ångest där patientertenderar att skatta ångestnivå lägre än när personalen görskattningen. Smärtskattning möjliggör ett gemensamt språkvid tal om smärtintensiteten och bedömning av effekten avinsatt behandling. På detta sätt undviks också underdiagnostikav patientens smärta. Smärtlindring baserad på hurvårdpersonalen ”läser av” patientens smärta är den vanligasteorsaken till otillräcklig smärtlindring.Val av skattningsinstrument kan variera beroende påverksamhet och patienter. Den Visuella Analoga Skalan(VAS) är mest känd men i stället för att mäta antalet milli-Några exempel på vanliga orsaker till smärta i livets slutskede relaterat till olika sjukdomsgrupper.Demens Cancer KOL Hjärtsvikt Diabetes

meter på den 100 millimeter långa skalan används oftast enmotsvarande elvagradig NRS-skala från 0 till 10 (NumericRating Scale). Intensitetsskattning av smärta utgör en vanligkvalitetsindikator såväl i Socialstyrelsens riktlinjer för vissacancerformer som i många lokala vårdprogram och i kvalitetsuppföljningar.Det finns flera andra instrument som användsi palliativ vård, exempelvis det sammansatta instrumentetESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) somhar tio parallella NRS-skalor för smärta och andra symtom.För barn används exempelvis FLACC (F = Face, L = Legs,A = Activity, C = Cry, C = Consolability) eller en ansiktsskala.För kognitivt sviktande patienter kan ”Abbey painscale” vara ett alternativ.Kliniska och etiska övervägandenSmärta i livets slutskede är en laddad och väldigt angelägenfråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skaparmest ångest och oro, inte minst hos patienter som drabbatsav en sjukdom med kort förväntad överlevnadstid. Det ärmycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta, ochandra plågsamma symtom, kan lindras. Redan tidigt kan detvara bra att informera om att läkaren oftast kan lindrasmärta men det går inte att lova att all smärta kommer attförsvinna. Behandlingen kan också bli till priset av biverkningarsom sänkt vakenhet eller nedsatt kognitiv förmåga.Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbehandlingsom skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap,såsom exempelvis ”ingen har dött av lite smärta”. En annanfelaktig uppfattning, som präglat synen på smärta och döende,är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet.En tredje missuppfattning är att morfin har bra effekt, menanvänds bara i livets slutskede eftersom morfin förkortarlivet. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är dock lågmedan den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Vidhöga doser ökar också risken för obehagliga biverkningarsåsom illamående, hallucinos eller konfusion.När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta attvakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situationinte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingenkompletteras med sedativa/hypnotika. Dessamedel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombinationmed analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring.På motsvarande sätt har opioider ingen primär anxiolytiskeffekt. Den vanliga uppfattningen att opioider är bramot ångest beror troligen på att människor med smärta, viareflexer i CNS, ofta upplever ångest. När smärtan reduceras,minskar även ångesten. Människor med ångest utan smärtablir oftast inte förbättrade av opioider.Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte äratt skydda organismen för skada/sjukdom. Men dennaalarmfunktion påverkar nervsystem och endokrina mekanismerpå ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt.Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering,passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel medmera. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningenatt smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är”synd om patienten”, till en aktiv hållning där den risk somsmärtan orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention.Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hospersoner som inte kan botas, och som befinner sig i livetsslutskede.En grundläggande etisk princip är att ”göra gott”. Det ärmycket angeläget att smärta identifieras, analyseras och behandlas,i livets slutskede lika väl som i övrig sjukvård. Beslutom val av behandling innebär alltid en avvägning mellanpotential för avsedd gynnsam effekt och risk för biverkningar.För patienter i livets slutskede kan den avvägningentill exempel medge att risken för långtidsbiverkningar fårmindre relevans.En annan viktig etisk princip är respekten för patientensrätt att vara med i beslutsprocessen, ”autonomiprincipen”.Det innebär att såväl analys som behandling är en angelägenhetför patient och läkare i samråd och dialog. Patientensegen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma symtomsom kan anses acceptabla är av central betydelse. Patientenhar rätt att avstå från symtomlindrande behandling. Patientensmedverkan vid smärtbehandling i livets slutskede måstedock anpassas till eventuell kognitiv svikt och förmåga atttillgodogöra sig information. De närståendes roll är i dettaskede av livet mycket viktig. Läkaren måste emellertid alltidarbeta enligt vetenskap och beprövad erfarenhet, läkaretikenoch lagstiftningen och är den som ytterst fattar de medicinskabesluten.OpioidbehandlingMer potenta (starka) opioider som morfin, buprenorfin, oxikodon,ketobemidon, hydromorfon, fentanyl och metadonär de viktigaste preparaten vid smärtlindring i livets slutskede.De mindre potenta (svaga) opioiderna – kodein ochtramadol – har en mycket begränsad användning i detta skede.PreparatgenomgångMorfinMorfin är förstahandsalternativ bland mer potenta opioider.Morfin har en biotillgänglighet på 15–65 % vid peroral tillförsel.Parenteralt är morfin därför två till tre gånger merapotent än peroralt. har effekt inom 30–45 minuter efter peroralt intag avkortverkande tablett och maximal effekt inom en till tvåtimmar. Effekten kvarstår cirka fyra timmar Effekt efterintravenöst givet morfin ses inom 10–15 minuter ochefter subkutan administration inom 15–25 minuter. är olämpligt vid nedsatt njurfunktion på grund av ackumuleringav aktiva morfinmetaboliter.Peroral behandling med kortverkande morfin inleds med5–10 mg var fjärde till var sjätte timme – den lägre dosen tilläldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, börvara 1/6–1/10 av den totala dygnsdosen. Dostitrering skermed stöd av antalet extradoser som getts det senaste dygnetså att den totala mängden extra givet morfin fördelas på varoch en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärtlindringuppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessapreparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depotta-

letten ges två timmar efter den senast givna kortverkandetabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados.Betydligt lägre morfindoser kan dock vara aktuella vid vissasmärttillstånd, till exempel vid artros.Titrering med depotpreparat direkt går också bra. Startdoserär 10–60 mg per dygn – den lägre dosen till äldreopioidnaiva patienter. Under titreringen används kortverkandemorfin som extrados på sätt som beskrivits ovan.Buprenorfin finns för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning.Tillgängliga beredningar begränsar dess användninginom vården i livets slutskede men om patientenhar en fungerande smärtlindring med till exempel plåster,så kan behandlingen fortgå in i livets slutskede.Fentanyl är 50–100 gånger mera potent än morfin. Kan gestransdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt.De olika transdermala preparaten är bioekvivalenta,25 mikrogram per timme motsvarar 40–60 mgperoralt morfin per 24 timmar. har klinisk effekt vid transdermal behandling inomcirka tolv timmar. Full effekt efter cirka 24 timmar – dåförst kan utvärdering ske. plåster byts normalt vart tredje dygn, hos barn- och ungdomarofta varannan dag.Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänsligsmärta där patienten har svårt att ta tabletter eller har osäkertupptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindrelämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd medmycket höga opioiddoser.Fentanyl för oral transmukosal, sublingual eller intranasaltillförsel ges vid smärtgenombrott där snabb effekt eftersträvas.Effekt ses inom 10–15 minuter.Hydromorfon har en biotillgänglighet, anslagstid och effektdurationefter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfonär 5–7,5 gånger mer potent än morfin. parenteralt kan vara ett alternativ vid höga opioiddosereftersom den högre potensen leder till mindre volymläkemedel.Ketobemidon är ekvipotent med morfin men har en begränsad kliniskdokumentation. Depotpreparat saknas vilket begränsardess användning. saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan användastill patienter med nedsatt njurfunktion.Metadon har en biotillgänglighet på cirka 80 % vid peroral tillförsel. är marginellt mer potent än morfin vid behandling medenstaka doser men vid kontinuerlig behandling är meta-don flera gånger mera potent och inget fast ekvianalgetisktförhållande finns. Med ökande mängder morfinbehövs proportionellt lägre doser metadon vid ett bytemellan preparaten.har en halveringstid som varierar mellan 15 och 60timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av metadonbehandlingsvårstyrd och insättning av metadon skagöras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerademetadondoser tenderar däremot att vara mer stabila änför övriga opioider.bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion.Oxikodon i parenteral form är ekvipotent med morfin. Biotillgänglighetenär 60–80 %. Peroralt oxikodon är därför1,5–2 gånger mera potent än morfin. har maximal effekt inom en till två timmar vid oraltillförsel. Effekt kvarstår i cirka sex timmar. kan behöva dosjusteras vid njurinsufficiens på grund avminskad elimination såväl av oxikodon som av dess metaboliter.Vanliga biverkningar vid opioidbehandlingAndningsdepressionOpioider kan hämma andningscentrum hos en frisk, smärtfriperson. Smärta stimulerar andningscentrum och motverkardenna effekt. Underhållsbehandling med opioider leder relativtsnabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerandeeffekterna och risken för andningsdepression är litenhos opioidtoleranta patienter i jämförelse med opioidnaiva.FörstoppningFörstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan ochkvarstår under hela behandlingstiden. Behandlingen bestårav att förebygga besvären genom att vid opioidinsättningpåbörja laxantiabehandling. Ofta kombineras motorikstimulerandemedel (t.ex. pikosulfat) med osmotiskt verkandelaxantia (t.ex. makrogol). Metylnaltrexon subkutant, mixturnaloxon samt kombinationspreparat naloxon/oxikodon användsockså för att motverka samt behandla obstipation orsakadav opioider.IllamåendeIllamående drabbar cirka 30 % av patienterna och riskenökar hos uppegående patienter. Behandlingen ska vara förebyggandeoch lämpliga preparat är meklozin, metoklopramidoch haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamåendetoch efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfripatient övergå till vid behovsmedicinering.TrötthetTrötthet och lätt sedering är vanlig i behandlingens inledning.Tolerans utvecklas inom fyra till sju dagar och besvärenbrukar normalt minska.

Kognitiv dysfunktionRisk för kognitiv påverkan ökar vid behandling av äldre samtsvårt sjuka patienter. Koncentration och minne påverkas menäven förvirring, hallucinationer och mardrömmar kan uppkomma.Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärderkan krävas.Opioidinducerad hyperalgesi (OIH)Förutom opioidernas välkända biverkningar finns ett annatproblem, nämligen opioidinducerad hyperalgesi (OIH).Detta är en närmast paradoxal effekt som leder till en ökadsmärtkänslighet som kan förvärra en redan befintlig smärta.OIH är mest uttalad hos patienter som behandlats med högadoser opioider under lång tid. Flera olika mekanismer föruppkomsten av OIH har föreslagits. Bland annat tror manatt det sker en aktivering av NMDA-receptorn. Det är såledesviktigt med upprepade smärtanalyser som kan innebära attman måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten enadekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. Idenna process finns det ofta anledning att konsultera andraspecialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologiskbehandling samt om man bör göra ett opioidbyte. I palliativvård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministrationprövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrande syftebör också prövas. Exempel på detta är strålbehandling vidskelettrelaterad smärta orsakad av cancer eller inläggning avstent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan ibuken. Ryggmärgsstimulering (Spinal Cord Stimulation –SCS) vid terapiresistent perifer neuropatisk smärta i tidigpalliativ fas bör också övervägas.I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska breddenför vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan dendos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära dendos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallarnoggrann och upprepad dostitrering.OIH diagnostiseras genom upprepad smärtanalys av givnadoser och dosökningar och behandlas genom sänkning avopioiddosen, opioidbyte till metadon och tillägg av anti-hyperalgetiskbehandling som till exempel gabapentin eller parenteraladministration av ketamin. En förnyad smärtanalys kanpåvisa till exempel en nytillkommen njurfunktionsnedsättning,en neuropatisk smärtkomponent eller en inflammationoch kan ligga till grund för kompletterande analgetisk behandling.Toleransutveckling och opioidinducerad hyperalgesi kanvara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräverskilda behandlingsstrategier. Vid toleransutveckling börhögre grunddos och extrados ges vid behov för förbättradsmärtlindring. Opioidinducerad hyperalgesi innebär tvärtomatt en större opioiddos ger ökad smärtkänslighet ochgeneraliserad smärta.BehandlingsstrategierAll behandling ska vara individualiserad. Val av opioid styrsav aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningar ochtänkt administrationssätt. Dosökningar med 30–50 % ärvanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingenmaxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effektenoch biverkningarna. I det fortsatta förloppet kräver sjukdomsprogressofta successivt ökade doser. Behovet av extradoserstyr eventuell ökning av underhållsdos. Vid cancerrelateradsmärta rekommenderas i första hand peroralbehandling. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökaddos kan subkutan eller intravenös behandling prövas förutsattatt smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid stabil smärtsituationdär fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte tilltransdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas.Ofta förekommer flera olika typer av smärta vilket medföratt en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behövas.För en översikt, se Tabell I.Byte av opioidByte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patientenär väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar. Ombytet görs hos en väl smärtlindrad patient ska startdosen avden nya opioiden reduceras. Detta beror på inkomplett korstoleransmellan de olika preparaten. Vid otillfredsställandesmärtlindring görs ny smärtanalys.I praktiken kan ett byte mellan två opioider hos en välsmärtlindrad patient se ut på följande sätt: Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönsteroch njurfunktion. Beräkna den ekvianalgetiska dosen. Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % avekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregåendeopioiden. Utvärdera och justera utifrån effekt och biverkningar.Grundprinciper för behandling med starka opioider kansammanfattas enligt nedan: Smärtbehandling kan inledas antingen med kortverkandeeller långverkande preparat. Patienten ska alltid ha tillgång till extrados. Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden extradoser. Laxantia och antiemetika ordineras. Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenösbehandling ges hälften till en tredjedel av den peroraladosen. Därefter utvärdering och justering. Vid opioidbyte ska den nya opioiddosen reduceras.Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkterIndividualiserad behandling utgör en förutsättning för godsmärtlindring. Stora inter- och intraindividuella skillnaderavseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamikföreligger. För att effektivt behandla smärta med opioider ilivets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administationssättoch farmakologi.Unga, gamla och/eller opioidtoleranta patienter kräverytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandlingmed opioider ska fungera optimalt. Äldre personers ochbarns smärta underdiagnostiseras ofta, eller underbehandlasmed mindre potenta opioider som tramadol och kodein. Svåropioidkänslig smärta hos äldre och barn ska behandlas medmer potenta opioider.

Tabell I. Guide för farmakologisk behandling av nociceptiv smärta i livets slutskede.Smärttyp Njurfunktion Biverkningar PreparatvalVisceral kontinuerlig smärta - Visceral intermittent smärta Djup somatisk kontinuerlig smärta - - Ytlig somatisk kontinuerlig smärta - Somatisk intermittent smärta - Farmakodynamiska och farmakokinetiskasynpunkter, forts.Nedsatt njurfunktion och/eller leverpatologi utgör ingenkontraindikation mot behandling med opioidanalgetika.Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär däremot attopioidbehandling får anpassas ytterligare efter individensförutsättningar. Upprepad dosering av morfin vid njursviktär förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulationav aktiva vattenlösliga metaboliter. Vid låga värdenavseende kreatininclearance, till exempel < 30 mL/min ärden renala eliminationen av vattenlösliga aktiva metaboliteravsevärt försämrad. Tilltagande biverkningar såsom sederingoch förvirring hos morfinbehandlad patient kan orsakas avnedsatt njurfunktion eller vätskebrist. Vätskeersättning, bytetill opioid som är mindre beroende av renal elimination änmorfin (buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon elleroxikodon) och dosanpassning kan förbättra situationen förden svårt sjuka patienten.Spädbarn i neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel)och mycket gamla är särskilt känsliga för opioider och dessasbiverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningarär problematisk i dessa åldersgrupper och vid nedsattkognitiv funktion.Nyinsättning av läkemedel som hämmar leverenzymer(cytokrom P450) som till exempel flukonazol och SSRI kanleda till ökad effekt hos patienter som behandlas med metadon,oxikodon eller fentanyl. Allvarlig sedering och andningsdepressionfinns beskriven efter flukonazol hos fentanyl-och metadonbehandlade patienter. Enzyminducerare,som till exempel karbamazepin eller antivirala medel kanutlösa abstinens och smärtgenombrott hos metadonbehandladepatienter.

Smärtbehandling med icke-opioider ilivets slutskedeDen farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärtafinns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986,uppdaterad 1996. Smärttrappan baseras dock på förutsättningenatt smärta är en homogen entitet och tilldelar så kalladesvaga opioider en alltför stor roll. Dess relevans hardärför på senare år ifrågasatts.Med ett sådant synsätt finns i den konventionella arsenalenför nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativtdistinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, NSAID ochopioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andraverkningsmekanismer, med varierande dokumentation ochklinisk erfarenhetsbas. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoiderkommer inte att beröras.Farmakologisk grundarsenal Paracetamol NSAID Steroider Läkemedel mot neuropatisk smärta (antidepressiva,antiepileptika, tramadol) SpasmolytikaParacetamolParacetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vidsvår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationeroch där finns även en intravenös beredning, som fåtten omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer.Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidigbehandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhanghar dock ifrågasatts. Vid klinisk god smärtkontrollbör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaseratperspektiv endast skall använda de preparat som adderartill smärtlindringen. Har patienten smärtlindring avparacetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, ävenom intravenös beredning måste användas.NSAIDDessa läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasenzymernaoch kallas också COX-hämmare. De tillhör våramest potenta analgetika och har en given plats vid smärttillståndi livets slutskede. Deras användbarhet i den palliativavården begränsas dock av välkända och ibland svåra biverkningarsåsom vätskeretention, blödningsrubbningar, kardiovaskuläraoch gastrointestinala störningar, njurfunktionsrubbningaroch kognitiva effekter. Biverkningarna är oftadosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd.I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kanCOX-hämmare ges intravenöst. Detta avser såväl selektivaCOX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak ochdiklofenak). Ketorolak kan även ges subkutant.KortikosteroiderVid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuraltödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompressionoch engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroidervara värdefulla. Biverkningar i form av svampinfektioner,hyperglykemi och störd dygnsrytm med uppvarvningkan komma snabbt och risken för gastrointestinala komplikationerär kraftigt ökad vid kombination med NSAID.Risken för biverkningar vid längre behandlingstider, till exempelproximal muskelsvaghet och osteoporos, behövernödvändigtvis inte beaktas om den förväntade överlevnadstidenär kort.Medel mot neuropatisk smärtaRekommendationer för behandling av neuropatisk smärta ärväletablerade i flera nationella och internationella guidelines.Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för smärta i livetsslutskede. För mer information hänvisas till Läkemedelsverketsbehandlingsrekommendationer om neuropatisk smärtafrån 2007, nummer 6.SpasmolytikaVid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan enspasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Biverkningargör emellertid att kombinationspreparat av opioideroch antikolinergika bör undvikas såsom morfin-skopolaminoch hydromorfon-atropin. Däremot kan butylskopolamin ellerglykopyrron ha god smärtlindrande effekt.SpecialistpreparatOm grundarsenalen inte räcker behöver läkare med speciellkunskap och intresse för problematiken kontaktas. Ytterligareett antal preparat kan då bli aktuella att använda såsom ketamin,bisfosfonater, lokalanestetika systemiskt, alfa-2-adrenoreceptoragonister,spinal behandling, och neurolytiska blockader.KetaminKetamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialtintroducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägredoser, även funnit användning som analgetikum. Dess unikaverkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkulationsamt bibehållen luftväg har gett ketamin en plats äveninom palliativmedicinen. Ketamin kan ha en positiv effekt vidopioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering,postoperativt delirium samt vid rörelsekorrelerad smärta. Ävenom de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporterfinns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet förketamin inom palliativ vård klent. Några etablerade riktlinjerför palliativmedicinsk användning finns därför inte.BisfosfonaterBisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelettmetastaser.I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts. Användningeninom den palliativa vården begränsas dock av attdet tar lång tid innan full effekt uppnås.

Lokalanestetika systemisktSystemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinensedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapligastödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinenfinns fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokainvid opioidrefraktär smärta.Alfa-2-adrenoreceptoragonisterAlfa-2-adrenergaagonister kan ge analgetiska effekter avklinisk betydelse spinalt, oralt, intravenöst och subkutant.De kan även intensifiera och förlänga blockadeffekten avlokalanestetika.Spinal smärtbehandlingSpinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högrekoncentrationer vid receptorerna i ryggmärgen och möjligeni hjärnan än vid systemisk behandling. En värdefull behandlingsmetodär även möjligheten att ge lokalanestetika, somkan slå ut den nociceptiva afferensen, något som andra behandlingarsvårligen kan erbjuda. Intratekal tillförsel av lokalanestetika,till exempel bupivakain med eller utan kombinationmed morfin är en värdefull behandlingsmetod närsystemiskt tillförda opioider ger otillräcklig smärtlindring.Doseringen sker med fördel via en patientkontrollerad pump.Morfin sprider sig lätt i likvorrummet och når receptorer i såvälryggmärg som hjärna. Lokalanestetika kan tänkas blockeranervtransduktionen i olika strukturer av betydelse för smärttransmissionen,såsom dorsalrötter, uppåtstigande smärtbanoreller nedåtstigande exciterande banor.Neurolytiska blockaderNeurolytiska blockader används nu mindre ofta än tidigare,sannolikt på grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteterblivit effektivare. Dock finns ännu en plats fördessa tekniker, inte minst vid pankreascancer.Akut smärtkris – rådgör med specialist!Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får karaktärenav en medicinsk akutsituation. Det är då viktigt attsnabbt bryta smärtan med farmaka med så kort effektlatenssom möjligt. Det är också en fördel om effektdurationen ärkort, tillfällig överdosering blir då ett mindre bekymmer.Exempel på substanser som kan ges i.v. i detta sammanhangär ketorolak, parecoxib eller ketamin (för dosering se bakgrundsmaterialet).Klinisk beslutsprocessFöljande flödesschema avser ge en struktur till stöd i denkliniska beslutsprocessen. I de fall smärtbehandlingen tersig otillräcklig föreligger ofta en komplex symtombild, därsmärta och andra svåra symtom (t.ex. illamående, dyspné,ångest m.m.) överlappar. Därför innehåller flödesschematsymtomproblematik i ett vidare perspektiv.Flödesschema I. Klinisk beslutsprocess – översikt.

Flödesschema II. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende smärta. Palliativ sederingMed palliativ sedering menas vanligen att en behandlingsom medför vakenhetssänkning ges för att lindra patientensplågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sigineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen definition,och palliativ sedering är inte en specificerad evidensbaseradmedicinsk behandling. Frågan om man skall användapalliativ sedering i livets slutskede, och vid vilka tillfällen, äri grunden en värderingsfråga, där diskussionen inom läkaretiken,juridiken och politiken måste fortgå innan klara riktlinjerkan ges. I avvaktan på detta, vill vi formulera en möjligklinisk beslutsprocess.Intermittent behandling med läkemedel som ger påtagligsedation kan med fördel användas vid plågsamma symtomredan i det skede som föregår livets slutskede. Fördelen meddetta är att patienten vet att lindring finns tillgänglig, samtför läkaren vilka läkemedel respektive doser som kan varaaktuella.Det är sällsynt att en patient själv kräver 24 timmars sedering.Däremot är det inte ovanligt med frågor avseende intermittentsedering. Beslut om kontinuerlig sedering kan enbart bliaktuellt om patienten bedöms vara i sent terminalt skedemed kort tid kvar att leva – oftast timmar till dagar. Beslutetskall bygga på vetskapen att andra möjligheter till symtomlindringär uttömda. Sådan bedömning kräver stor kunskapoch erfarenhet. Säkerheten ökar om två specialistkompetentaläkare med god insikt i patientens sjukhistoria tillsammansfattar besluten. Det är också viktigt att det team som vårdarpatienten känner sig delaktiga i och informerade om besluten.Journalföringen skall vara komplett och klargöra bakgrundtill beslutet med redovisning om vilka åtgärder somvidtagits inklusive hur samråd med patienten eller anhöriga,om patienten inte är beslutskompetent, har genomförts. Närdet gäller existentiell och psykisk smärta/lidande krävs speciellaöverväganden, eftersom det är mycket svårt att fastställanär lidandet är refraktärt.

Palliativ sedering, forts.Såväl intermittent som kontinuerlig sedering kan i klinikenvanligen genomföras med midazolam. Preparatet är väl beprövat,men den vetenskapliga evidensen för sedering inompalliativ vård är bristfällig. Man eftersträvar ett sedationsdjupdär god symtomlindring uppnås samtidigt som enonödigt djup medvetandesänkning undviks. All annan väsentligpågående symtomlindrande behandling ska behållas,särskilt den smärtlindrande behandlingen.Vid kontinuerlig sedering krävs god tillsyn avseende densymtomlindrande effekten och andningen. Utvärdering görsav läkare varje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvisinnebära att patienten är helt vaken. Det kan vara icke etisktförsvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har outhärdligaplågor ”bara för protokollet”.Flödesschema III. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende andra symtom än smärta.

Flödesschema IV. Palliativ sedering.

Översta raden från vänster: Jan Persson, Niels Lynöe, Karl Fredrik Sjölund, Gunnar Eckerdal, Bertil Axelsson, Carl-Magnus Edenbrandt,Håkan Samuelsson, Carl-Johan Fürst, Tommy Söderman, Hans Sjögren.Mellersta raden från vänster: Carl Olav Stiller, Staffan Lundström, Karin Klintberg, Clas Mannheimer, Bo Bergman, Malika Hadrati.Nedersta raden från vänster: Sylvia Augustini, Tora Campbell Chiru, Ulla Molander, Dagmar Westerling, Anna Gärdenfors, Stefan Lundeberg.Foto: Helena Mohlin.DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,www.lakemedelsverket.seÖverläkare Sylvia AugustiniHospiceGeriatriska klinikenAkademiska sjukhuset751 85 UppsalaÖverläkare Bertil AxelssonÖstersunds sjukhus831 83 ÖstersundDocent Bo BergmanLäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaÖverläkare Tora Campbell ChiruBlekingesjukhusetPalliativmedicinska enheten374 80 KarlshamnÖverläkare Gunnar EckerdalPalliativa Teamet i KungsbackaKungsbacka Närsjukhus434 80 KungsbackaDocent, överläkare, sektionschef Carl-Magnus EdenbrandtSektionen för palliativ vårdSkånes onkologiska klinikSkånes universitetssjukhus205 02 MalmöÖverläkare Carl-Johan FürstStiftelsen Stockholms sjukhemPalliativt centrumMariebergsgatan 22112 35 StockholmSpecialistläkare Anna GärdenforsSmärtenhetenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaReceptarie Karin KlintbergLäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaÖverläkare Stefan LundebergAstrid Lindgrens barnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, SolnaAN/BIVA171 76 StockholmÖverläkare Staffan LundströmStiftelsen Stockholms sjukhemPalliativa enhetenMariebergsgatan 22112 35 StockholmProfessor Niels LynöeKarolinska InstitutetLIME/Centrum för hälso- och sjukvårdsetik171 77 StockholmProfessor Clas MannheimerMultidisciplinärt SmärtcentrumSahlgrenska Universitetssjukhuset, ÖstraMedicinkliniken416 85 GöteborgochSmärtenhetenKungälvs sjukhus442 83 KungälvÖverläkare Jan PerssonSmärtavdelningenAnestesiklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 StockholmÖverläkare Håkan SamuelssonSmärtenhetenSödra Älvsborgs Sjukhus501 82 BoråsÖverläkare Hans SjögrenLäkemedelsverketBox 26751 03 UppsalaÖverläkare Karl Fredrik SjölundKarolinska Universitetssjukhuset, SolnaANOPIVA171 76 StockholmDocent, överläkare Carl Olav StillerKarolinska Universitetssjukhuset, SolnaKlinisk farmakologi, L7:05171 76 StockholmSjuksköterska Tommy SödermanSmärtcentrumAkademiska sjukhuset751 85 UppsalaDocent, överläkare Dagmar WesterlingSmärtmottagningenAnestesiklinikenCentralsjukhuset i Kristianstad291 85 KristianstadDocent, överläkare Ulla MolanderPalliativa enhetenGeriatriska klinikenSahlgrenska universitetssjukhuset, Sahlgrenska413 45 GöteborgDu vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se

Smärtlindring i livets slutskede– bakgrundsdokumentationArtiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.Smärtlindring i livets slutskede– epidemiologi och diagnostikCarl Johan FürstDet gör ont – men inte bara i kroppenBegreppet ”total pain” introducerades av Dame Cicely Saunders,grundare till den moderna hospicerörelsen och harsedan drygt 40 år varit ett i vid mening vägledande konceptför ett palliativt förhållningssätt och för palliativ vård överhuvud taget (1). ”Total pain” har ingen allmänt accepteradsvensk översättning men det inkluderar fysisk, emotionell,social och andlig/existentiell smärta eller lidande. Begreppetär grundläggande eftersom det för in en helhetssyn på begreppetsmärta och inte begränsar det till den fysiska smärtupplevelsen.Det vidgar begreppet från smärta till lidandeoch för in den döende människans alla symtom, problem,besvär och behov i vårdsituationen. Men svår obehandladsmärta är kanske det symtom som patienterna är mest räddaför och som på ett påtagligt sätt utgör ett existentiellt hot.Även WHO inkluderar flera dimensioner av smärta och lidandei definitionen av palliativ vård 1990 och i den revideradeversionen från 2002 (2).Smärta i livets slutskede bör alltid ses i ett sammanhangdär patientens – och även de närståendes – livskvalitet äröverordnat. Det innebär att smärt- och symtomlindring inteenbart ses som ett självändamål. Symtomlindringen blir en,förvisso oerhört viktig, komponent i att stödja patienten attin i det sista ha möjlighet till kommunikation med familj ochandra närstående och att i möjligaste mån bibehålla möjlighetertill vardagliga aktiviteter. Detta möjliggörs genom ettteambaserat arbetssätt där kommunikation och åtgärder föratt avhjälpa och lindra effekter av olika funktionsnedsättningarockså ingår.Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och familjer som drabbas avproblem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrannanalys och behandling av smärta och andra fysiska, psykosociala och existentiella problem.Lindrar smärta och andra plågsamma symtom.Bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process.Syftar inte till att påskynda eller fördröja döden.Integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård.Erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden.Erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet.Tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs,även stödjande och rådgivande samtal.Befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse.Är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet, såsom cytostatika ochstrålbehandling.Palliativ vård omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsammasymtom och komplikationer.

Hur definieras smärta– patientens perspektivEnligt the International Association for Study of Pain(IASP) är smärta en obehaglig och emotionell upplevelse tillföljd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven itermer av sådan skada (3). Det betonas särskilt att smärta ären subjektiv upplevelse samt att smärta är både en sensoriskoch en emotionell upplevelse. Enligt en definition av McCaffery(4) är smärta det som personen – som upplever smärtan– uppger att det är. Smärta existerar då personen uppger attden existerar.Det gör ofta ont – epidemiologiSmärtprevalensen hos patienter med cancer har stor interindividuellvariation och varierar över tid hos den enskildapatienten. Prevalensen av smärta och dess orsaker och karaktärvarierar också mellan olika maligna diagnosformer, detvill säga ursprungstumör, organ och metastaslokal. Det ärsvårt att generalisera prevalensen utifrån enskilda studierbland annat beroende på skillnader i studerade patientpopulationeroch sjukvårdssystem/sjukvårdsorganisationer samtolika studiedesign. Smärtans typ, relation till cancersjukdomen,bedömningsinstrument och gradering av smärtintensitetär oftast dåligt beskrivet och varierar i olika studier. I engenomgång av 52 prevalensstudier för smärta hos vuxnapatienter med cancer varav 22 gällde patienter med avanceradcancersjukdom fann man en smärtprevalens på mellan33 och 64 % beroende på diagnos, sjukdomsskede, vårdformetc. Den högsta prevalensen gällde för cancerpatienter medavancerad sjukdom (5). De cancerformer som har den högstasmärtprevalensen är cancer i huvud-halsområdet, gyn-urinvägar,esofagus och prostata (6). Det innebär att mellan600 000 och 1 600 000 cancerpatienter i Europa i livetsslutskede har smärta (baserat på 1,7 miljoner cancerdödsfallårligen i Europa). Andra vanliga symtom som kommer inärheten av denna prevalens är matleda och trötthet (7). ISverige avlider cirka 22 000 personer årligen i cancer. Suboptimalbehandling av smärta är vanligt och hur smärtprevalensenskulle se ut om smärta var optimalt behandlad äroklart. I en studie uppges att 70–90 % av smärta relaterad tillcancer kan lindras genom att systematiskt använda grundläggandeprinciper för smärtlindring, det vill säga smärtanalys,opioider och adjuvanta analgetika (8).Flera studier visar att symtomprevlansen är stor också iandra sjukdomsgrupper under sista levnadsåret. Genomgångav litteraturmaterial har visat att över 50 % av patienter medAIDS, KOL, hjärtsvikt och njursvikt besväras av smärta(9).Hur, var och varför det gör ont – diagnostikI svensk klinisk tradition baseras den grundläggande smärtkaraktäristikenoch klassifikationen av smärta på den underliggandesmärtmekanismen (10). Detta oavsett orsak tillsmärtan och därför bör smärta som relateras till cancer ellerannan underliggande sjukdom i princip analyseras på sammasätt. Genom en noggrann anamnes och noggrant smärtstatuskan man ta reda på om smärtan är nociceptiv, det villsäga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnadeneller om smärtan har sin grund i en nervskada, såkallad neuropatisk smärta. Ibland finns givetvis båda komponenternasamtidigt. I status inkluderas inspektion av berörtområde avseende rodnad, svullnad samt palpation föratt undersöka eventuell värmeökning och ömhet. Vid misstankeom en neuropatisk smärtkomponent görs ett neurologisktstatus inkluderande undersökning av nervfunktiongenom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Dennasmärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras medandra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott vskonstant smärta, smärtutlösande faktorer, effekt av insattterapi (hjälper eller hjälper inte exempelvis paracetamol,NSAID, opioid), psykologiska komponenter med oro ochångest, tidigare eller aktuellt missbruk samt eventuella biverkningarav behandlingen.GenombrottssmärtaCancerrelaterad genombrottssmärta har uppmärksammatsen hel del under senare år, delvis på grund av den ökandetillgången till snabbverkande patientadministrerade opioider,i första hand fentanyl. Genombrottssmärta är dock inteenhetligt beskrivet och definierat och bör inte ses som någotskilt från annan smärta. Den vanligaste engelska termen ärbreakthrough pain men även begrepp som episodic pain,transient pain, exacerbation of pain, pain flare, incidentpain och transitory pain förekommer. Genombrottssmärtadefinierades 1990, i svensk översättning, med följande lydelse:Genombrottssmärta är en övergående försämring avsmärta som sker mot bakgrund av i övrigt kontrollerad, ihållandesmärta (11). Även om smärta då effekten av givetanalgetikum avtar, end-of-dose failure, i princip är ett smärtgenombrottbör det inte bedömas och behandlas som genombrottssmärta.Genombrottssmärta kommer vanligtvissnabbt med maximal intensitet inom några minuter och haren begränsad varaktighet och uppträder några till fleragånger per dygn (12). Genombrottssmärta har en stor inverkanpå patientens livskvalitet eftersom det förutom smärtupplevelsenkan leda till begränsad rörlighet och andrafunktionsnedsättningar, psykosocial påverkan och bidra tilloro, ångest, sömnsvårigheter och depressivitet (13). Det äroklart hur vanligt genombrottssmärta förekommer ochsiffror på mellan 19 och 98 % nämns i litteraturen men blirmeningslösa om inte den undersökta patientpopulationenbeskrivs avseende diagnos och typ av smärta. Genombrottssmärtankan karaktäriseras som spontan, det vill säga inteförutsägbar eller relaterad till någon särskild orsak, ellerhändelserelaterad. Den kan också karaktäriseras som provocerad;medvetet som vid belastning eller omedvetet såsomvid hicka. Procedursmärta är också genombrottssmärta.Man talar oftast om genombrottssmärta i relation till cancermen de facto är smärtgenombrott vanliga vid många olikadiagnoser och sjukdomstillstånd.

SmärtanalysFöljande anamnestiska parametrar och undersökningsfyndbör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient ilivets slutskede: Intensitet: Vila, rörelse, smärtgenombrott Tidsperspektiv: Variation över dygnet, akut, nytillkommen,kronisk, smärtgenombrott och genombrottssmärta Utlösande faktorer: Kända, okända, påverkbara Lokalisation Orsak: Relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad,annan orsak Smärtmekanism: Nociceptiv, neuropatisk, blandad Psykologisk påverkan: Oro, ångest, stress, missbruk Påverkan på livskvalitet: Funktion, ADL, vardagligaaktiviteter Behandling: Grundbehandling, behandling vid behov,hjälper/hjälper inte Biverkningar: Obstipation, illamående, trötthet, annankognitiv påverkanOrsaken till smärta – exempel cancerFörutom kunskap om smärtmekanismer behövs kännedomoch förståelse för den patofysiologiska orsaken till smärta.Att hitta orsaken till smärtan kan ge ledtrådar till patofysiologioch lämplig behandling. I anglosaxisk litteratur benämnsdetta ofta smärtsyndrom. I en dansk studie försökte manbeskriva den enskilda orsaken till smärta hos cancerpatienteroch fann att tumörväxt i viscera, skelett, mjukdelar och nervervar vanligast men att de flesta patienterna hade flera orsaker(14). I nedanstående lista finns exempel på tumörrelateradeorsaker till smärta.Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskaloroch instrumentDet finns en hel rad olika smärtskattningsinstrument som iolika grad är lämpade för patienten i livets slutskede. För attfå en nyanserad smärtskattning bör dock inte bara smärtintensitetskattas utan också smärtans kvalitet eller karaktäroch incidens och smärtans påverkan på livskvalitet (distress).Vanligast är instrument för skattning av smärtintensitet (exempelvisVisuell Analog Skala, VAS, och Numeric RatingScale, NRS). Det är vanligt förekommande att dessa skalorhar både en VAS och en NRS och kan då kallas VAS/NRS.Ofta anges patientens uppfattning med en siffra (NRS) trotsatt man talar om att VAS-skatta. För patienten med kognitivtnedsatt förmåga har motsvarande skalor med ansiktsuttryckutvecklats. I sammansatta instrument för symtomskattningingår smärta alltid som en parameter, exemplevis i ESAS(Edmonton Symptom Assessment Scale) som innefattar tioolika VAS/NRS-skalor för symtomskattning (15) och iMSAS (Memorial Symptom Asssessment Scale) som är flerdimensionellmed 24 olika symtom/problem (16). Brief PainInventory (BPI) finns på svenska, och är ett exempel på instrumentsom mäter andra dimensioner av smärta än intensitetoch som innehåller olika anamnestiska frågor som intealltid passar i livets slutskede (17). MPAC innehåller fyradelar som motsvarar olika smärtdimensioner (18). Den förstaär en VAS-skala, den andra ord som kan karaktärisera smärtansintensitet och karaktär, den tredje en VAS för sinnesstämningoch den fjärde en VAS för analgetikaeffekt. Förkognitivt sviktande patienter finns exempelvis Doloplus (19)eller Abbey Pain Scale (20). För barn finns en skala benämndFLACC (Face, Leg, Activity, Cry, Consolability) (21). Kognitivsvikt är vanligt inom palliativ vård och prevalens för kognitivsvikt inom palliativ vård ligger mellan 28 och 40 % (22).Smärta relaterad till organ/vävnadSkelettTumörväxt i medulla (benmärg)Lokal tumörinfiltrationTumörinväxt i skallbasenVisceraDistension av leverkapselnTumörexpansivitet retroperitonealtTarmobstruktionUretärobstruktionNeuropatier/plexopatierKraniala neuropatierLeptomeningeal sjukdomTumörinväxt i skallbasenMono- och polyneuropatierBrakial, cervikal, sakral och cauda equina-syndromParaneoplastiska syndromOsteoartropatiGynekomastiSmärta relaterad till behandling av cancerStrålbehandlingEnteritFibrosOsteonekrosMyelopatiNeuropati/plexopatiPain flareCystitCytostatikaArtralgi, myalgiNecrosisMukositNeuropatiKirurgiOlika former av postoperativ smärtaBisfosfonaterSkelettsmärta, osteonekros

Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskaloroch instrument, forts.Inget av dessa instrument är särskilt avsett för att skattasmärta hos patienter i livets slutskede med en akut kognitivsvikt eller sänkt medvetandetillstånd. Här bör ett utvecklingsarbeteprioriteras. Det finns också flera skäl till att patientermed cancer i olika skeden av sjukdomen underrapporterarsmärta eftersom smärtproblem kan tolkas somsjukdomsprogress och att patienten inte vill klaga.WHOs smärttrappa introducerades i början av 1980-talet(23) inom ramen för WHOs cancerprogram med syfte attskapa ett pedagogiskt verktyg där cancerrelaterad smärtauppmärksammas och opioiderna ges en naturlig plats i denfarmakologiska arsenalen. Modellen har haft stor betydelseinternationellt men ger samtidigt en inadekvat beskrivningav smärta i relation till behandling. Modellen har ifrågasattsoch bör i princip inte användas eftersom smärtintensitet istället för mekanism relateras till användningen av analgetika(24). Icke-opioider ska användas vid lätt smärta, svagaopioider såsom kodein vid måttlig smärta och starka opioidervid svår smärta. Detta passar inte alls in i det mekanismbaseradefysiologiska sättet att klassificera smärta där exempelvissvår inflammatorisk smärta kan svara bättre på NSAID änpå en opioid.Ett gemensamt smärtspråk – klassifikationDet finns sedan lång tid tillbaka flera initiativ till och ambitioneratt försöka skapa ett klassifikationssystem för smärta ilikhet med exempelvis TNM-klassifikationen för tumörer.För cancerrelaterad smärta är Edmonton Classification Systemfor Cancer Pain det mest användbara (25). Ambitionenär att också kunna får en uppfattning om prognos för smärtlindring.Variabler som ingår och som var och en visat sigkunna predicera framgång med behandling är: Smärtmekanism,genombrottssmärta (incident), psykologisk påverkan(distress), missbruk (alkohol, narkotika), kognitiv svikt.Idag sker en vidare utveckling i internationellt samarbete isyfte att kunna jämföra patientpopulationer, också internationellt.Liknande utvecklingslinjer bör kunna gälla ävenannan än cancerrelaterad smärta.Referenser1. Richmond C. Dame Cicely Saunders. BMJ 2005;33:238.2. http://www.nrpv.se/pages/589.asp?menuID=258. National cancercontrol programs: policies and managerial guidelines, 2nd ed. Geneva,World Health Organization, 2002. Svensk översättning: Kenne-Sarenmalm E, Fürst CJ, Strang P, Ternestedt BM3. IASP. Subcommittee on taxonomy: pain terms. A list with definitionsand notes on usage. Pain1979;6: 249–52.4. McCaffery M. Nursing management of the patient in pain. Philadelphia;Lippincott. 1979.5. van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Prevalence of pain in patientswith cancer: a systematic review of the past 40 years. Annals ofOncology 2007;18:1437–49.6. Hearn J, Higginson I. Cancer pain epidemiology: a systematic review.In Cancer pain Bruera E, Portenoy R Ed. 19–37. Cambridge UnivPress 2003.7. Tsai J-S, et al. Symptom patterns of advanced cancer patients in a palliativecare unit. Palliat Med 2006;20;617.8. Cherny N, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancerpain. Cancer 1995;76(7):1283–93.9. Solano JP, et al. Prevalence of Symptoms in Five Diseases at End ofLife. JPSM 2006: 31;58–69.10. Arnér S, Meyerson B. Skilj på smärta och smärta! Läkartidningen2001:46(98);5162–6.11. Portenoy R, Hagen N. Breakthrough pain: definition, prevalence andcharacteristics. Pain 1990;41:273–81.12. Gómez-Batiste X, Madrid F, et al. Breakthrough Cancer Pain: Prevalenceand characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain SymptomManage 2002;24:45–5.13. Hwang SS, Chang VT, et al.Cancer breakthrough pain characteristicsand responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003;101:55–64.14. Banning A, Sjøgren P, et al. Pain causes in 200 patients referred to amultidisciplinary cancer pain clinic. Pain 1991;45:45–8.15. Bruera E, Kuehn N, et al. The Edmonton Symptom Assessment System(ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients.J Palliat Care 1991;7:6–9.16. Portenoy RK, Thaler HT, et al. The Memorial Symptom AssessmentScale: an instrument for the evaluation of symptom prevalence, characteristicsand distress. Eur J Cancer 1994;30A(9):1326–36.17. Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief PainInventory. Ann Acad Med Singapore. 1994 Mar;23(2):129–38.18. Fishman B, Pasternak S, et al. The Memorial Pain Assessment Card. Avalid instrument for the evaluation of cancer pain. Cancer 1987;60(5):1151–8.19. Lefebvre-Chapiro S. The Doloplus-2 scale – evaluating pain in the elderly.Eur J Palliat Care 2001;8:191–4.20. Abbey J, Piller N, et al. The Abbey pain scale: A 1-minute numericalindicator for people with end-stage dementia. Int J Palliat Nurs2004;10(1):6–13.21. Merkel S, Terri Voepel-Lewis T. The FLACC: a behavioral scale forscoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs1997;23(3):293–7.22. Lawlor P, et al. Occurrence, causes and outcome of delirium in advancecancer patients. Arch Int Med 2000;160:786–94.23. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/24. Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in pharmacotherapyof pain management. Lancet Oncol 2005;9:696–704.25. Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. A ‘TNM’ classification system forcancer pain: the Edmonton Classification System for Cancer Pain(ECS-CP). Support Care Cancer 2008;16:547–55.

Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring tillpatienter i livets slutskedeNiels LynöeDen 4 januari år 2000 kolliderar två tåg i Norge och detutbryter en explosionsartad brand. Den så kallade Åstaolyckanleder till att nitton människor omkommer (1). Flerapassagerare satt fastklämda och det var inte möjligt att fåloss dem då branden närmade sig hastigt. Sjukvårdspersonalvar snabbt på plats, men det enda man kunde göra var att gemorfin eller morfinsprutor till de fastklämda. Syftet medmorfininjektionerna var att passagerarna skulle slippa lidanär elden med säkerhet nådde dem. Läkare som var inblandadeberättade efteråt att det var frågan om rejäla doser avmorfin. Det kan inte uteslutas att några av offren hade fåttandningsstillestånd av morfinet redan innan flammorna togdem.Många beslut inom exempelvis intensivvården rörandeåtgärder i livets slutskede handlar ofta om likartade problemsom i det anförda exemplet. Och inte sällan finns det bakomde etiska resonemangen även juridiska som aktualiseraransvarsfrihetsregeln; ibland går etiska och juridiska övervägandeni samma riktning, men ibland går de isär, eller snararei otakt (2).Det som ska diskuteras i det följande är huruvida åtgärdersom inbegriper användande av läkemedel i livets slutskede äretiskt försvarbara eller inte. Vi ska diskutera detta i relationtill om vi befinner oss i akuta situationer eller när vi har gottom tid och beroende av om patienten är beslutskapabel ellerinte. Analysen tar sin utgångspunkt i principerna att göragott, att inte skada och i självbestämmande samt i en diskussionav om avsikten med en handling anses vara god/dålig irelation till att konsekvenserna av handlingen anses varagoda eller dåliga.Det konkluderas att det finns goda skäl för att i akuta situationerge rikligt med läkemedel i lindrande syfte även omdoseringen skulle kunna antas att påskynda döden. I de falldär döden eller djup sedering är enda sättet att kontrollera(minimera) patientens lidande är det under vissa givna förutsättningaretiskt (men inte alltid juridiskt) försvarbart attge läkemedel som påskyndar döden eller försätter patienteni ett medvetslöst tillstånd (sedering).Göra gott-principenDet kan förefalla trivialt att man som sjukvårdspersonalförväntas göra gott och hjälpa patienter som befinner sig imedicinsk nöd. Detta innebär bland annat att sjukvårdspersonalinte bör stå passiv och titta på och bara konstatera attpatienten lider och är i behov av medicinsk vård. Det fannsförstås med som en teoretisk möjlighet för de norska läkarnanär de såg de fastklämda passagerarna i det brinnande tåget.Men att i denna situation underlåta att handla är (enligt göragott-principen) oförsvarbart och uppfattas enligt lagen omyrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område (LYHS)som försummelse. För den kliniskt verksamma läkaren finnsalltså inget utrymme för värdeneutralitet – medicinsk kunskapär handlingsdirigerande.Mera specificerat innebär göra gott-principen att läkarenbör befrämja hälsa, förebygga sjukdom och behandla sjukdomnär detta är möjligt. Om det inte går att bota så börman enligt göra gott-principen lindra. Tidigare när man intealltid har förmått lindra ingick också tröstandet som enplikt. Men idag då man alltid kan lindra aktualiseras tröstendast i de situationer där patienten föredrar tröst framförlindring eller en kombination av lindring och tröst.Det problematiska med ”göra gott-principen” kan varaatt läkaren och patienten inte alltid är överens om vad som ärgott. Om läkarens uppfattning om vad som är gott eller bästför patienten får dominera och patientens värderingar ochönskemål inte beaktas, så kan beslutsfattandet uppfattas sommedicinsk paternalism (3). Medicinsk paternalism innebäratt läkaren fattar beslut i patientens ställe med patientensbästa för ögonen. Detta är förstås kontroversiellt om patientenär fullt beslutskapabel och mindre kontroversiellt ompatienten inte är beslutskapabel. Legalt sett ska det myckettill för att en somatiskt sjuk patient ska kunna omyndigförklarasoch därför är medicinsk paternalism inte bara etisktkontroversiellt, förfarandet kan vara i strid med både hälsoochsjukvårdslagstiftning och regeringsform, vilket ska illustrerasi ett senare avsnitt.Icke skada-principenPrincipen att inte skada aktualiseras ofta i medicinska sammanhangeftersom det alltid finns ett större eller mindrerisktagande i samband med tillämpningen av medicinskateknologier. Detta är oberoende av om det rör sig om diagnostiskaprocedurer, förebyggande behandlingar som vaccination,behandling med läkemedel eller kirurgi. Mantvingas väga goda, önskvärda effekter mot dåliga, icke önskvärdaeffekter (både förutsedda och icke förutsedda biverkningar).Ibland ställs sådana vinst-riskbedömningar på sinspets i kritiska situationer som exempelvis i fallet med dennorska tågolyckan. Om möjligt gör man gott och om möjligtundviker man det som kan skada. Men om om det inte gåratt göra gott och patienten inte kan undgå att skadas så blirsträvan att istället minimera risken för skada, det vill i dettasammanhang säga att minimera lidandet. Det som kan ståpå spel är patientens liv, hälsa och välbefinnande (livskvalitet).Men för patienter som befinner sig i livets slutskede ochdär det inte längre går att bota, är tiden utmätt och hälsangår inte längre att bevara – sjukdomen försämrar oåterkalleligtpatientens hälsa. I sådana fall återstår endast möjlighetenatt optimera välbefinnandet och minimera lidandet,vilket man kan göra genom att ge olika symtomlindrandeläkemedel. Men de läkemedel som används för att lindra kanockså ha den effekten att de i vissa fall och med vissa doseringarpåskyndar döden. Vad är då det etiska problemet meddetta? Kan man säga att påskyndandet av döden till en döendeär att skada denna? Om patienten själv vill ha hjälp attleva så länge som möjligt och samtidigt önskar behandling

med läkemedel som eventuellt påskyndar dödsprocessen såär det i alla fall en grannlaga balansgång att tillgodose patientensbåda önskemål.Hur kan man skada en döende patient?En förutsättning för att man kan tala om att skada en döendepatient genom att ge läkemedel som påskyndar dödsprocessenär att om bevarandet av patientens liv bör ske tillvarje pris. Det kan man göra med hänvisning till principenom livets helgd eller att livet har ett egenvärde. Om mantillämpar en av dessa principer kan det innebära att mantvingas att avstå från att ge läkemedelsbehandling somskulle kunna tänkas påskynda döden. Med andra ord, manskulle kunna tvingas ge behandling i suboptimala dosermed konsekvensen att patienten lider. Om det är patientensvärderingar och önskningar som ligger till grund för bedömningenfår man respektera detta och eventuellt erbjudaatt kombinera smärtlindring med sedering som alternativ.Är det läkarens och inte patientens värdering att livet börbevaras till varje pris och det innebär att man ger för litesmärtlindring så är detta i strid med göra gott-principen ochäven icke skada-principen. Enligt LYHS skulle detta ocksåkunna uppfattas som försummelse, och att erhålla för litesymtomlindring när det finns möjlighet att ge mer kan likställasmed misshandel.Om både patient och läkare anser att livet inte nödvändigtvisbör bevaras till varje pris så skulle man till en patienti livets slutskede även kunna försvara att ge läkemedel sompåskyndar döendeprocessen om man därigenom skullekunna öka välbefinnandet den sista tiden. Om patientenslidande är stort trots försök på symtomlindrande behandlingarfinns det i denna situation två möjligheter:1) man kan med olika läkemedel förkorta livet för att pådetta sätt förkorta lidandet,2) man kan kombinera symtomlindringen med att ge läkemedelsom sänker medvetandet (sedering) och på dettasätt hjälpa patienten att slippa lida.Syftet är i båda situationerna att patienten ska slippa sittlidande, men medlen att uppnå syftet är olika. I det förstafallet används läkemedel som påskyndar döden; i det andrafallet används läkemedel som försätter patienten i ett medvetslösttillstånd, men där de använda läkemedlen inte antaspåskynda döendeprocessen. Det som skiljer de två situationernaåt är vad eller vem som orsakar döden; i ena fallet är detläkemedlen (och den som ger dem) i andra fallet sjukdomen.Vad är då den etiskt relevanta skillnaden mellan att ge högadoser av läkemedel till en döende patient så att denna döromedelbart eller ge anpassade (titrerade) doser så att patientenavlider efter något dygn eller någon vecka? För den patientsom anser att livet har ett egenvärde kan det vara viktigt attman dör av sin sjukdom och inte som följd av tillförda läkemedel.Men för den patient som anser att livet inte har ett egenvärdekan det vara svårt att se att det skulle kunna finnas envinst för den aktuella patienten att ligga djupt sederad de sistadagarna i livet. Huruvida man kan säga att man skadar enpatient i livets slutskede genom att ge läkemedel som påskyndardöendeprocessen beror alltså till syvende och sist på omman anser att livet har ett egenvärde eller inte.För den patient och läkare som anser att livet har ett egenvärdeoch döden sålunda inte bör påskyndas även då patientenär döende så finns möjligheten att kombinera symtomlindringmed sedering. Men för dem som anser att livet intehar något egenvärde finns ingen skillnad mellan dödshjälpoch sedering. Kritiker av kontinuerlig djup sedering harockså kallat det förtäckt dödshjälp eller ”slow euthanasia”.Varför är då dödshjälp etiskt (och juridiskt) kontroversiellt?Etik och juridikVi har i det tidigare utgått ifrån att de som jobbar inomsjukvården är i det godas tjänst – att man strävar efter attgöra gott och inte skada. Om man kombinerar ”göra gottprincipen”med ”icke skada-principen” kan man tolka de tvåsammantagna principerna som dygden att vara välvilligt inställdtill sina patienter. Men läkare och annan sjukvårdspersonalkan förstås ha privata värderingar som inte går ihopmed sjukvårdens officiella värderingar och straffrättsligt harsjukvårdspersonal ingen särställning; här gäller samma lagstiftningsom förbjuder en människa att ta en annan människasliv. Och det gäller även en människa som befinner sigi livets slutskede och även i fall där man på patientens uttryckligabegäran ger läkemedel som har den förutseddakonsekvensen att de påskyndar döden och därmed förkortarlivet. Även om avsikten med sådan behandling är lindringså får medlet att uppnå detta mål inte vara döden. Om läkarepå en patients begäran ger ett läkemedel i syftet attförkorta ett outhärdligt lidande så betraktas detta straffrättsligtsom barmhärtighetsmord. Juridiskt är det alltsåinte acceptabelt att som lindrande behandling använda sigav medel som medför en avsiktlig förkortning av livet. Iprincip skulle de norska läkarnas överdosering av morfinvara straffbar om passagerarna redan var avlidna när flammornatog dem. Men eftersom det var frågan om en akutsituation utan möjlighet för anpassning av doser och detdessutom skulle vara svårt att i efterhand bevisa att patientendog av antingen läkemedlet eller som följd av rök ocheld, så är frågan enbart av akademiskt intresse. Det är likadanti många kliniska sammanhang då man exempelvishåller på att avveckla livsuppehållande behandling ochpatienten är oåterkalleligt döende. Om man här ger läkemedelsom kan påskynda dödsprocessen så kan det varasvårt att bevisa att det var de givna läkemedlen som dödadepatienten eller att patienten dog av sin sjukdom. Här blirdet alltså viktigt med en diskussion om avsikten med enmedicinsk åtgärd och vad den orsakar.Läkemedel vid avbrytandet avlivsuppehållande behandlingI det norska exemplet med två kolliderande tåg var det uppenbartvad som skulle hända inom de närmaste minuterna– elden utbredde sig explosionsartat – och man kunde meden nästan naturvetenskaplig exakthet förutse händelseförloppet.I vanliga kliniska situationer där patienter befinnersig i livets slutskede kan det vara svårt att med samma precisionförutsäga ett händelseförlopp. Om vi använder eldmetaforenfrån tågolyckan på en dödlig sjukdom så kan mansäga att en obotlig och dödlig sjukdom är som en sorts inre

eld som förr eller senare tar död på patienten. Men skillnadenmellan den yttre och den inre elden är att där vi med minutersexakthet kan förutsäga konsekvenserna av en explosionsartadeld som närmar sig en fastklämd individ, så vet viinte hur explosionsartat eller stillsamt den inre elden brinnerhos en patient som befinner sig i livets slutskede. Det gåralltså inte att exakt förutsäga hur spontanförloppet blir ochdet gör det också vanskligt att förutsäga effekten av läkemedelsom kan antas påskynda döden.I fallet med den norska tågolyckan handlade sjukvårdspersonalenenligt ansvarsfrihetsregeln och det ledde därförinte till åtal. Problemet med patienter i livets slutskede är attdet kan vara svårt att tillämpa ansvarsfrihetsregeln även omen del medicinska beslut på exempelvis intensivvårdsavdelningarfattas i likartade nödsituationer. Man kan hävda attpåskyndandet av döden med några minuter hos en redandöende patient endast är av akademiskt intresse – det är jusom anförts i praktiken svårt att bevisa att döden påskyndadesoch därmed att livet kortades. Även om den som gettläkemedlen i höga doser öppet angav att avsikten var att påskyndadöden skulle det vara svårt att bevisa att det faktisktpåverkade utfallet – kanske dog patienten av sin grundsjukdomsekunden innan läkemedlen hann verka.Den beslutsinkapabla patientenOm man fastställt att fortsatt respiratorbehandling integagnar en patient som inte längre är kontaktbar eller beslutskapabelså vill man ofta ge vissa läkemedel i samband medatt man avslutar respiratorbehandlingen. I denna situationär patienten oåterkalleligt döende, men beroende på grundläggandesjukdom kan patienten fortsätta att andas frånnågra sekunder till timmar efter avslutandet av respiratorbehandlingen.Speciellt om det rör sig om spädbarn kan det tatimmar eftersom dessa patienter har rörliga skallben. Detsom kan uppstå i samband med eller efter exempelvis extuberingär att patienten kan utveckla andnöd (respiratoriskdistress) och kramper. För att behandla dessa symtom ochvara helt säker på att patienten inte lider kan man akut geupprepade höga doser tiopental och vid respiratorisk distressger man även morfin i höga doser (morfin har också en lugnandeeffekt). Båda dessa läkemedel kan, om de ges i dettaläge, tillsammans eller var för sig påskynda döden. I principkan man diskutera för vems skull man behandlar en sådanpatient – om det är frågan om omfattande hjärnskador är detinte troligt att patienten kan känna någonting. Men för”säkerhets skull” och för att det ser hemskt ut för både personaloch närstående att se en patient krampa och kvävas såger man oftast både morfin, tiopental och lugnande medicin.Åtminstone vet man att höga doser tiopental kan påskyndadöden och frågan är då vad syftet är med denna behandlingoch finns alternativ?Avsikter och konsekvenserDet viktiga tycks vara att avsikten med att ge de aktuella läkemedlenär symtomlindring och inte att påskynda dödsprocessen.Om avsikten med handlingen är god (symtomlindring)så kan man enligt doktrinen om dubbla effekteracceptera eventuella förutsedda dåliga konsekvenser (dödenpåskyndas och därmed kortas livet) om den andra effekten(symtomlindring) också uppnås (3). Men enligt sammadoktrin kan man aldrig acceptera en handling med en ondavsikt (att korta livet) även om den får goda konsekvenser(lidandet upphör) och den onda konsekvensen (livet förkortas)samtidigt uppnås. Man får sålunda enligt doktrinenaldrig använda påskyndandet av döden som ett medel för attgöra slut på eller förkorta ett outhärdligt lidande.En förutsättning för tillämpningen av doktrinen omdubbla effekter är att det som gör en handling god eller dåligär om avsikten anses vara god eller dålig. Om avsikten ansesvara god så är handlingen god oavsett om konsekvensernablir dåliga och är avsikten ond/dålig så är handlingen ond/dålig oavsett om konsekvenserna blir goda. Resonemangethar emellertid problematiserats av den amerikanske experimentaletikernJoshua Knobe som genomfört undersökningarsom visar att människors etiska intuitioner fungerarprecis tvärtom. Om vi anser att en handling är ond/dålig(genom att den exempelvis får dåliga konsekvenser) så är vimer benägna att tillskriva den involverade personen en avsikt(även om det inte finns en uttalad sådan) jämfört med omhandlingen är god eller etiskt neutral (4). Detta innebär attom vi anser att förkortandet av livet hos en döende patient ären ond handling så är vi benägna att säga att det finns enavsikt att döda. Om vi anser att förkortandet av livet av endöende patient är en acceptabel eller etiskt neutral handlingså skulle vi enligt Knobe vara mindre benägna att tillskrivaen avsikt. Vi kan därmed inte avgöra frågan om handlingenär riktig eller inte med hänvisning till avsikter, eftersom vitillskriver avsikter utefter bedömningen om handlingensriktighet, om Knobe har rätt. Frågan om det finns en avsikteller inte att förkorta en döende patients liv tycks inte varafullt så enkel som vi omedelbart antar.Den beslutskapabla patientenOm patienten är beslutskapabel och själv begär att en respiratorstängs av (och själv är oförmögen att göra det på grundav totalförlamning) så kan det också vara aktuellt att gelindrande behandling i samband med att man avslutar behandlingen.Doseringen av läkemedel i samband med avslutandeav respiratorbehandlingen hos en sådan patient kangöras som vid djup kontinuerlig sedering inom den palliativavården. Enligt autonomiprincipen bör man respektera enpatients rätt att vara med och bestämma om handlingar ochbeslut som berör patienten. Om ingen annan berörs kanpatienten få bestämma själv (3). Man brukar skilja mellanrätten att tacka nej till erbjuden utredning och behandling(negativa rättigheter) och rätten att kräva viss utredning ochbehandling (positiva rättigheter). En beslutkapabel patientsrätt att tacka nej måste som regel alltid respekteras. Dettaborde också gälla avslutande av livsuppehållande behandling.Även här är avsikten av relevans; det är en aktiv handlingatt stänga av respiratorn, men avsikten är inte att döda patientenäven om döden är en förutsebar konsekvens av attman stänger av respiratorn. Eftersom det är uppenbart attpatienten kommer att lida outhärdligt (patienten kvävs) omman inte sederar inför avstängningen av respiratorn såskulle det uppfattas som försummelse (eller grymhet) attinte erbjuda patienten adekvat sedering; detta i analogi med

att vi även söver patienter inför ett kirurgiskt ingrepp – viavvaktar inte med att söva patienten tills denna skriker närkirurgen börjar använda skalpellen. I motsats till den beslutsinkapablapatienten som kanske som följd av en omfattandehjärnskada inte kan antas lida så vet vi att den beslutskapablapatienten både kan känna ångest och lida outhärdligt omman inte erbjuder patienten adekvat sedering. I dessa fallfinns god tid och man kan förbereda doseringen så att denblir adekvat. Även om utfallet blir detsamma (patienten avlider)så har man alltså i denna situation möjlighet att förberedadoseringen så att man kan vara helt säker på att patientenavlider som följd av att man stänger av respiratorn och intetill följd av de givna läkemedlen. Om det finns minsta egenandningsförmåga kvar kan det dock inte uteslutas att läkemedlenäven i detta sammanhang kan antas påskynda dödsprocessen.Enligt Socialstyrelsen och även Svenska Läkaresällskapetsriktlinjer anses ett sådant förfarande godtagbart(5,6). Men både Socialstyrelsens vägledningar och Läkaresällskapetsriktlinjer är ”soft laws” och det är inte helt klarthur en domstol skulle bedöma avstängningen av respiratornpå en sådan patient. Här är det ju helt klart att man kortarlivet på en patient som skulle ha kunnat levt många år till.Juridiskt talar man inte om avsikt, men om uppsåt. Och iuppsåtsbegreppet ingår även en bedömning av de förutseddakonsekvenserna av en handling. Om man sålunda inser (meninte avser) att man genom en åtgärd (avstängning av respirator)förkortar livet på en patient även om åtgärden sker påpatientens begäran så skulle detta kunna vara i strid medsvensk straffrätt (hard laws). Detta trots att det också skullevara i strid med Regeringsrätten och hälso- och sjukvårdslagstiftningenatt neka patienten hjälp att stänga av respiratorneftersom det i så fall skulle kunna uppfattas som somatisktvångsbehandling. I sista instans är det endast en domstolsom kan avgöra om avstängningen av respiratorn på en sådanpatient är i strid med strafflagstiftningen.Palliativ vård/sederingNär patienter i livets slutskede är inne i finalfasen så börjarolika organfunktioner svikta, exempelvis njurarna. Patientenär då oåterkalleligen döende. I de flesta fallen dör en sådanpatient stillsamt och odramatiskt utan lidande inom ett dygneller två. Men i vissa fall är döendet förknippat med ett outhärdligtlidande med symtom som ofta är kombinationer avexempelvis andnöd, hjärtklappningar, illamående, smärtor,ångest, oro, förvirring, hallucinationer, kramper etc. Manvill i första omgången försöka att behandla symtomen medolika läkemedel. Men kan symtomen inte kontrolleras medgängse läkemedel (symtomen sägs då vara behandlingsrefraktära)kan det bli nödvändigt att sänka patientens medvetandei syfte att patienten ska slippa lida – man talar då omsedering eller palliativ sedering. Sederingen kan genomförasantingen som djup och kontinuerlig eller ytligt och intermittent.Vid denna typ av sedering har man möjlighet att doseraläkemedlen på ett sätt så att risken att dessa skulle påskyndadödsprocessen minimeras. Men är patienten oåterkalleligendöende med exempelvis njursvikt så behövs inte hellermycket läkemedel (exempelvis morfin i kombination medsederande medel) förrän det kan antas påskynda dödsprocessen.Men även om användningen av läkemedel i sådana situationerskulle kunna tänkas påskynda dödsprocessen så ärdet svårt för en åklagare att bevisa att patienten avled avgivna läkemedel och inte av sin sjukdom. Endast om patienteninsisterat på att livet har ett egenvärde och att dödensålunda inte till något pris får påskyndas, kan det vara försvarbartatt underbehandla patientens symtom. Men ompatienten inte har uttalat sådana värderingar bör läkaren setill att patienten är symtomfri. Men även här måste manalltså balansera risktagandet i analogi med ansvarsfrihetsregelnvid tågolyckan i Norge.Kontinuerlig och intermittent palliativ sederingDet som ytterligare kan komplicera situationen är om patienteninte är omedelbart döende, det vill säga då vitalaorgan fortfarande fungerar och om själva dödsprocessen intepåbörjat, men patienten lider trots symtombehandling. Ensådan patient kanske kan ha flera veckor kvar att leva. Ambitioneninom den palliativa vården är att i sådana situationerförsöka hjälpa patienten att leva med så god livskvalitet sommöjligt den sista tiden. Men även en sådan patient kan i vissafall ha ett eller fler olika symtom som ger upphov till ett(outhärdligt) lidande. Även här försöker man att lindra patientenssymtom. Går detta inte kan man erbjuda patientenatt kombinera symtomlindringen med sedering. I dessa situationerkan man också dosera läkemedlen – både de somanvänds vid sedering och eventuell symtomlindring – så attdet blir osannolikt att läkemedlen i sig påskyndar döden.Om sederingen ges utan att med mellanrum minska doseringenav sederande läkemedel – så kallat kontinuerlig palliativsedering – så kan döden tänkas påskyndas i de fall därman samtidigt avstår från att inleda parenteral vätsketillförseldå denna kan antas förlänga livet. Njursvikt kan i en sådansituation tänkas inträda tidigare och därmed påskyndadöden. Även detta är etiskt sett försvarbart om det inte finnsnågot alternativ till sederingen för att hålla patienten symtomfrioch patienten inte är mot behandlingen. Om patientensjälv uttryckligen har bett om att vätska och eventuellnäringstillförsel inte ska ges och patienten själv bett om attsederingen ska ges kontinuerligt så borde detta vara etisktförsvarbart med hänvisning till patientens negativa rättigheter.Det är dock oklart hur förfarandet skulle uppfattasstraffrättsligt ifall det skulle prövas i domstol. Även om detinte finns en avsikt att påskynda döden (och därmed förkortalivet) så kan de förutsedda konsekvenserna av de vidtagnaåtgärderna vara ett förkortande av livet. Det kan alltsåi dessa situationer diskuteras om det finns ett uppsåt ochdärmed kan det också diskuteras om kombinationen avhandlingar är straffbar eller inte. Finns inget handlingsalternativtalar mycket för att ansvarsfrihetsregeln även kan aktualiserashär (2).Det blir än mer komplicerat om patienten inte längre ärbeslutskapabel, men lider outhärdligt på samma sätt som idet sistnämnda fallet. Patienten kan då inte själv begära attbli kontinuerligt sederad och kan inte heller begära att allannan behandling inklusive vätsketillförsel ska avslutas. Vivet alltså inte vad patienten vill och alternativet att låta patientenlida skulle inte bara uppfattas som försummelse, utanäven som grymhet. Därför återstår enbart möjligheten attsedera patienten och för att inte förlänga dödsprocessen av-

står man från att inleda vätsketillförsel. Detta skulle varaetiskt helt försvarbart, men frågan är som i förra fallet: hurskulle en domstol bedöma ett sådant förfarande?I de flesta fall då man tillämpar sedering inom exempelvisden palliativa vården genomförs denna oftast som en formav intermittent sedering. Patienten är kanske inte omedelbartdöende, men lider av symtom som är svårkontrollerade(behandlingsrefraktära). Patienten kan då sederas undermerparten av dygnet för att vara vaken under några timmardagtid eller så länge patienten orkar eller själv önskar. Menibland är symtomen så påtagliga att man vill erbjuda patientenatt vara sederad hela dygnet. Man kan dock även i dessasammanhang med vissa intervall minska sederingsdjup föratt fråga patienten om han/hon vill fortsätta vara sederad;detta kan vara aktuellt speciellt om patienten anser att livethar ett värde i sig eller anser att även lidandet har mening.Ibland kan den intermittenta formen för palliativ sederingövergå i kontinuerlig palliativ sedering. En problematik somdiskuteras i detta sammanhang är huruvida patienten självska kunna vara med och bestämma om och när kontinuerligpalliativ sedering ska tillämpas. Om en patient i alla livetsandra faser ska vara med och bestämma om sin hälsa ochbehandling av sjukdom så kan man argumentera för att patientenäven i detta sammanhang bör få vara med och bestämmaom och när symtomen inte längre kan kontrollerasmed gängse läkemedel.Sammanfattningsvis bör läkare hjälpa patienter i livetsslutskede med adekvata doser av läkemedel när det finnssymtom som kräver behandling – detta enligt göra gottprincipen.När man ger olika läkemedel i livets slutskedesom kan antas påskynda dödsprocessen och därmed kortalivet så är det ofta en balansgång mellan strävandet att göragott och att inte skada i termer av förkortande av livet. Juridisktär det ofta en nödvärnssituation med dess ansvarsfrihetsregelsom reglerar förfarandet. Vid läkemedelsbehandlingi livets slutskede är det inte alltid som etiska regler ochriktlinjer (soft laws) är förankrade i strafflagstiftningen(hard laws).Det är angeläget att klargöra vad icke skada-principen innebärnär vi befinner oss i livets slutskede. Om vi anser att livethar ett värde i sig så kan påskyndandet av döden och därmedförkortandet av livet uppfattas som att skada patienten. Menom vi anser att livets värde beror på hur det upplevs av patientenså behöver ett påskyndande av döden i syfte attlindra lidandet inte innebära att patienten skadas – tvärtom.Hur man tolkar icke skada-principen kan alltså bero på omvi anser att livet har ett egenvärde eller inte.I akuta situationer som innebär ett lidande utan behandling,bör man kunna ge rikligt med läkemedel om döden ändå ärnära förestående. I lugna situationer kan man anpassa dosenefter behov. Den beslutskapabla patienten bör ha ett stort inflytandepå de beslut som fattas om läkemedel i livets slutskede.Det är olyckligt om det blir för stort avstånd mellan juridiskaoch etiska överväganden speciellt om straffrättsliga övervägandenkan ge anledning till suboptimalt lindrande behandlingav lidande patienter. Därför är det angeläget atttydliggöra vad som är etiska överväganden kodifierade i exempelvisriktlinjer (soft laws) och juridiska överväganden sombaseras på straffrättslig lagstiftning (hard laws). Det är angelägetatt patientsäkerheten är optimal i alla avseenden,men det är också viktigt att det finns ett minimum av läkarsäkerhet.Därför bör varken patient eller läkare behöva varaosäker på om man får ge adekvat behandling till patienter ilivets slutskede.Referenser1. http://no.wikipedia.org/wiki/%C3%85sta-ulykken2. Leijonhufvud M, Lynöe N. Sederingsterapi som förkortar livet – dråpeller adekvat behandling. Läkartidningen 2010;107:2772–3.3. Lynöe N, Juth N. Medicinska etikens ABZ. Liber, Stockholm, 2009.4. Knobe J. Intention, intentional action and moral consideration. Analysis2004;64:181–7.5. http://www.socialstyrelsen.se/pressrumnyhetsarkiv/1livsuppehallande6. http://www.svls.se/cs-media/xyz/000003352.pdf

OpioidbehandlingStaffan LundströmAbstractVid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskedeutgör starka opioider den viktigaste preparatgruppen.Opioider hämmar smärtimpulstransmissionen huvudsakligenpå central nivå och har ofta en god smärtlindrandeeffekt, särskilt vid nociceptiv kontinuerlig smärtaav visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Morfin ärförstahandsval vid opioidkänslig smärta mot bakgrund avdokumentation, erfarenhet och pris. Behandlingen kaninledas direkt med långverkande morfin. Patienten skallalltid ha tillgång till en extrados av kortverkande morfin;storleken på extradosen är 1/6(–1/10) av den totaladygnsdosen. Oxikodon, ketobemidon, hydromorfon,fentanyl, buprenorfin och metadon är alternativa starkaopioider, som beroende på aktuell smärtmekanism, njurfunktion,biverkningsmönster och tänkt administrationsvägkan komma ifråga vid smärtbehandlingen.Samtliga starka opioider har en likvärdig analgetisk effektoch biverkningsmönstret skiljer sig inte åt nämnvärt.Förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv påverkanär de vanligaste biverkningarna. Genom att individualiserabehandlingen och noggrant titrera opioiddosen,samtidigt som laxantia och antiemetika förskrivs, kanbiverkningarna ofta minimeras. Byte till annan opioid, såkallad opioidrotation, kan bli aktuell vid kvarstående besvärandebiverkningar.BakgrundOpioider är ett samlingsnamn för substanser som både ärnaturligt förekommande, semisyntetiska och syntetiska. Detgemensamma för dessa substanser är att de verkar genom attbinda till opioidreceptorer och effekten kan reverseras specifiktmed naloxon.När opioidreceptorer aktiveras hämmas smärtimpulstransmissionenhuvudsakligen på central nivå. Ett minskat inflödeav smärtimpulser samt en stimulering av de smärtdämpandesystemen leder till minskad smärta.Ofta indelas opioider i ”svaga” och ”starka” opioider. Tillden första gruppen hör kodein och tramadol, medan morfin,oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfinoch metadon tillhör gruppen starka opioider. Det somframför allt särskiljer dessa båda grupper är att de svaga opioidernahar en låg affinitet till my-opioidreceptorer och de ärdärigenom mindre potenta. Dessutom föreligger dosrelateradebiverkningar vilket i praktiken innebär en takeffekt;över en viss dos ses ingen förbättrad smärtlindring men däremotökade biverkningar. Detta begränsar preparatens användningoch vid smärtlindring i livets slutskede har de svagaopioiderna en mycket liten plats i behandlingsarsenalen ochberörs därför inte vidare i denna text. Starka opioider utgörden viktigaste preparatgruppen vid farmakologisk smärtbehandlingi livets slutskede.PreparatgenomgångMorfinMorfin utgör prototypen för opioidagonisterna och ansesvara förstahandsalternativet i denna preparatgrupp (1). Biotillgänglighetenefter peroral tillförsel varierar mellan 15 och65 %. Absorptionen sker i tunntarmen och maximal analgetiskeffekt uppnås inom en till två timmar. Klinisk effekt sesinom 30–45 minuter efter intag av kortverkande tablett ochdenna kvarstår under fyra timmar. Halveringstiden är cirkatvå timmar. Efter intravenöst givet morfin kan effekt sesinom 10–15 minuter. Morfin givet intravenöst eller subkutantär två till tre gånger så potent som vid peroral tillförsel(2,3). Metaboliseringen sker framför allt i levern varvid morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G) bildas.Dessa elimineras huvudsakligen renalt.M6G är en opioidagonist med ungefär samma affinitettill my-receptorn som morfin. Vid normal njurfunktion ärdet osäkert vilken betydelse M6G har för den analgetiskaeffekten av givet morfin. Den ackumulering av M6G somsker vid nedsatt njurfunktion bidrar till den analgetiska effektenoch kan orsaka kliniskt signifikant andningsdepressionoch sedering om inte dosjustering görs. För patientermed nedsatt njurfunktion rekommenderas därför stor försiktighetvid morfinbehandling (4).Behandling med kortverkande morfin inleds med 5–10mg var fjärde timme (2,5). Till äldre opioidnaiva patienterkan den lägre dosen räcka. En extrados som uppgår till 1/6(–1/10) av den totala dygnsdosen skall alltid finnas till hands(2). Dostitreringen kan ske med stöd av antalet extradosersom givits under det sista dygnet. Den totala mängden morfinsom givits extra fördelas på var och en av de ordinariedoserna.Om behandlingen inletts med kortverkande morfin görsen övergång till depotpreparat vid tillfredsställande smärtlindring,och dessa ges vanligen var tolfte timme. Den förstadepottabletten ges två timmar efter den sista kortverkandetabletten. Därefter används kortverkande morfin enbart somextrados. Studier har visat att direkt upptitrering med långverkandemorfin går bra (1,6). Hos patienter som är smärtfriakan det bli aktuellt med dosreduktion, framför allt om detfinns störande biverkningar. Denna skall ske försiktigt för attundvika abstinenssymtom. En dossänkning med 15 % avdygnsdosen varannan dag fungerar ofta bra.KetobemidonKetobemidon har använts i Norden sedan 1950-talet menhar en bristfällig klinisk dokumentation. Den perorala biotillgänglighetenär cirka 35 % och halveringstiden i plasma ärdrygt två timmar. Analgetisk effekt ses inom 30 minuter ochden varar tre till fem timmar. Ketobemidon räknas somekvipotent med morfin. Preparatet metaboliseras i levern,men de farmakologiska effekterna av metaboliterna är ofullständigtkända. Sedan länge har ketobemidon använts somalternativ till morfin vid nedsatt njurfunktion och den kli-

niska erfarenheten talar för att det är säkrare än morfin i ensådan situation. Sammantaget är de tänkbara fördelarnamed ketobemidon inte evidensbaserade.Erfarenheter från beroendevården och den kliniska vardagentalar för att ketobemidon är den opioid som har denstörsta beroendeframkallande effekten och problem sesframför allt vid intermittent parenteral administrering.FentanylFentanyl är en syntetisk opioid som är 50–100 gånger merpotent än morfin. Preparatet är utpräglat fettlösligt vilketgör att det lätt passerar hud och slemhinnor samt över blodhjärnbarriären.Fentanyl metaboliseras primärt i levern ochden huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, är inaktiv. Fentanylutsöndras till största delen i urinen.Förmågan att lätt passera över hud och slemhinnor hargjort att nya administreringssystem har tagits fram och fentanylfinns nu för både transdermalt, transmukosalt, sublingualtoch intranasalt bruk. De olika transdermala fentanylpreparatenär bioekvivalenta, och ett plåster med styrka25 mikrogram/h motsvarar 40–60 mg peroralt morfin per24 timmar.Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och detdröjer cirka tolv timmar innan man ser en analgetisk effekt.En platå uppnås cirka 24 timmar efter applikationen och detär först då som en utvärdering av den analgetiska effektenkan göras. Plåsterbyte görs normalt vart tredje dygn. Ombehandlingen avbryts sker en långsam tömning av denkutana reservoaren och plasmakoncentrationen av fentanylär halverad efter i genomsnitt 17 timmar.Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänsligsmärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempelvid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningareller osäkert upptag från mag-tarmkanalen (2). Behandlingenlämpar sig inte för patienter med instabil smärta ellersmärttillstånd som kräver mycket höga opioiddoser. Biverkningsmönstretliknar det för morfin, dock med lägre grad avförstoppning och illamående.Fentanyl för transmukosal, sublingual eller intranasaltillförsel ger en snabb absorption och analgetisk effekt kanses inom 10–15 minuter. En Cochranegenomgång stödjeranvändandet av transmukosalt fentanyl vid genombrottssmärtor(7).OxikodonOxikodon är en semisyntetisk opioid med en peroral biotillgänglighetpå mellan 60 och 80 %; i peroral form räknasdet som 1,5–2 gånger så potent som morfin. Halveringstidenefter peroral tillförsel av kortverkande oxikodon är tretill fem timmar och den analgetiska effekten varar ungefärsex timmar, således något längre än för morfin. Oxikodonmetaboliseras i levern och har metaboliter med analgetiskeffekt, men deras bidrag till den analgetiska effekten avoxikodon är oklart. Eliminationen av oxikodon och dessmetaboliter minskar vid nedsatt njurfunktion, och dosjusteringkan behövas.Biverkningsmönstret liknar det för morfin, och i en metaanalyskonstateras att oxikodon och morfin är likvärdigasåväl vad gäller effekt som biverkningar (8). Oxikodon ärdock betydligt dyrare än morfin.HydromorfonHydromorfon är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighetefter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfonär 5–7,5 gånger mer potent än morfin vid peroraltillförsel; vid parenteral tillförsel räknas substansen som femgånger mer potent än morfin. Hydromorfon metaboliserashuvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildasingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3-glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktionoch ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoserkan hydromorfon parenteralt vara ett alternativ eftersom denhögre potensen leder till mindre volym läkemedel.MetadonMetadon är en syntetisk opioid med effekt på my- och deltaopioidreceptorer,men hämmar även återupptaget av serotoninoch noradrenalin samt har en NMDA-receptorblockerandeeffekt. Biotillgängligheten är hög, i genomsnitt 80 %efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka dosermetadon är preparatet marginellt mer potent än morfin. Vidkontinuerlig behandling är metadon flera gånger mer potentän morfin och det finns inget fast ekvianalgetiskt dosförhållande.Med ökande doser morfin behövs proportionellt settlägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. Halveringstidenvarierar mellan 15 och 60 timmar men kan hosenstaka patienter vara över 100 timmar. Detta gör behandlingensvårstyrd och insättning av metadon skall endastgöras av läkare med stor erfarenhet av behandling med metadon(9).Metadon metaboliseras huvudsakligen i levern till inaktivametaboliter och preparatet är säkert vid nedsatt njurfunktion.I en jämförande studie mellan morfin och metadonsom förstalinjens opioid sågs ingen skillnad i den smärtstillandeeffekten, men signifikant fler patienter avbröt metadonbehandlingenpå grund av biverkningar (10). Förlängningav QTc-intervallet har uppmärksammats i sambandmed metadonbehandling, men i en nyligen publicerad prospektivstudie på 100 patienter med avancerad cancersjukdomoch dygnsdoser av metadon under 100 mg sågs ingakliniskt signifikanta arytmier (11).BuprenorfinBuprenorfin är en partiell my-agonist med en låg peroralbiotillgänglighet, runt 15 %, men denna stiger tack vare denhöga fettlösligheten till 30–60 % vid sublingual administrering.Substansen är 30–40 gånger mer potent än morfinoch metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Buprenorfinfinns som resoritablett för sublingualt bruk och i entransdermal lågdosberedning. Det sistnämnda används huvudsakligenvid icke-maligna smärttillstånd.

BiverkningarOpioidgruppens läkemedel har en rad huvudsakligen dosrelateradebiverkningar som är relativt likartade oavsett vilkenopioid man väljer (12). De vanligaste är förstoppning, illamående,trötthet och kognitiv dysfunktion.AndningsdepressionOpioider hämmar andningscentrum i hjärnstammen och tillen frisk, smärtfri person kan även en relativt låg dos leda tilllägre andningsfrekvens. Smärta stimulerar andningscentrum,och svår smärta leder till hyperventilation som övergårtill normal andning när smärtan behandlats. Underhållsbehandlingmed opioider leder relativt snabbt till en toleransutvecklingmot de andningsdeprimerande effekterna, ochrisken för andningsdepression är liten hos patienter medkontinuerlig opioidbehandling i jämförelse med opioidnaivapatienter.FörstoppningFörstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan vid opioidbehandling.Till skillnad från de flesta andra biverkningarnasker ingen toleransutveckling mot detta utan besvärenkvarstår under hela behandlingstiden. Opioider med högrefettlöslighet, såsom fentanyl och buprenorfin, ger en jämförelsevislägre grad av förstoppning.Behandlingen består av att i största möjliga mån förebyggabesvären genom att redan på dag 1 ordinera osmotisktverkande laxantia samt motorikstimulerande preparat.IllamåendeOpioidutlöst illamående drabbar cirka 30 % av patienternaoch risken ökar hos uppegående patienter. Mekanismernabakom illamåendet anses vara en sensitisering av balanssinnet,en påverkan på gastrointestinalkanalen samt en direktpåverkan på kemoreceptortriggerzonen i hjärnan. Behandlingenskall vara förebyggande och preparat som används ärmeklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklasoftast mot illamående och efter tio till tolv dagar kan manhos en besvärsfri patient övergå till vidbehovsmedicineringmed aktuellt antiemetikum.TrötthetTrötthet och lätt sedering är vanligt förekommande i inledningenav en opioidbehandling. Preparaten har i sig en sederandeeffekt, men dålig nattsömn på grund av tidigaresmärta kan också bidra. Tolerans utvecklas mot den sederandeeffekten och tröttheten skall normalt minska inomfyra till sju dagar.Kognitiv dysfunktionRisken för kognitiv påverkan vid opioidbehandling ökar vidbehandling av äldre samt svårt sjuka patienter. I behandlingensinledning och vid dosändring ökar risken, å andra sidanär besvären ofta övergående. Påverkan på koncentrationsförmåganoch minnesfunktionen är inte ovanlig, men ävenkonfusion, hallucinationer och mardrömmar kan ses. Orsakenär ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kankrävas.BehandlingsstrategierValet av farmakologisk behandling utgår från tänkt smärtmekanism.All behandling skall vara individualiserad. Opioiderhar ofta en bra effekt mot nociceptiv kontinuerlig smärtaav visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Effekten ärinte lika bra mot smärta från ytlig somatisk vävnad och ärofta dålig mot intermittent smärta av både visceral och somatisktyp. Ren neurogen smärta, till exempel deafferenteringssmärtor,svarar oftast dåligt på opioidbehandling.Valet av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, patientensnjurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administrationsväg.Morfin/Dolcontin är förstahandsalternativ ochbör väljas om det inte finns faktorer som talar emot en sådanbehandling. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas iförsta hand peroral behandling. Dosökningar med 30–50 %är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingenmaxdos utan dosering styrs av effekt och biverkningar. Vidstabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte ärmöjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutanpump övervägas.Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad peroraldos kan övergång till i första hand subkutan behandlingprövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Ompatienten har besvärande opioidrelaterade biverkningar görsen opioidrotation (2). Grundprincipen för behandling medstarka opioider kan sammanfattas i följande punkter: Smärtinställning kan göras med både kortverkande ochlångverkande perorala preparat. Används kortverkandepreparat bör man vid tillfredsställande smärtlindringgöra en övergång till långverkande preparat. Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados varsstorlek är 1/6(–1/10) av den totala dygnsdosen. Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden tagnaextradoser. Laxantia och antiemetika ordineras. Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenösbehandling ges 1/2(–1/3) av den perorala dosen. Utvärderaoch justera. Vid opioidrotation skall dosen av den nya opioiden reduceras. Nedtrappning av opioidbehandling görs långsamt föratt undvika abstinenssymtom.OpioidrotationEtt byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patientenär väl smärtlindrad men har besvärande biverkningarsåsom hallucinationer, kognitiv svikt, myoklonus eller uttaladtrötthet. Det kan också vara skäl att byta opioid om effektenav pågående behandling är dålig trots en tydligt opioidkänsligsmärta(13). En opioidrotation förutsätter att denbehandlande läkaren känner till egenskaperna hos de olikaopioiderna och använder sig av konverteringstabeller. Medtanke på den interindividuella variationen i känslighet förolika opioider finns alltid risk för över- eller underdosering.

Opioidrotation kan göras i öppenvård men kräver stor erfarenhetoch möjlighet att initialt göra täta uppföljningar.Startdosen av den nya opioiden skall beroende på inkomplettkorstolerans mellan de olika preparaten reduceras till50–75 % av den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabellom rotationen görs hos en väl smärtlindrad patient.Vid otillfredsställande smärtlindring kan startdosen av dennya opioiden vanligen vara 100 % av den ekvianalgetiskadosen.I praktiken kan ett byte mellan två olika opioider hos enväl smärtlindrad patient se ut på följande sätt: Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönsteroch njurfunktion. Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabell. Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % avekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregåendeopioiden. Utvärdera och justera behandlingen utifrån effekt ocheventuella biverkningar.Referenser1. Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane DatabaseSyst Rev 2007(4):CD003868.2. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioidsin cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5):587–93.3. Lasheen W, Walsh D, Mahmoud F, et al. The intravenous to oral relativemilligram potency ratio of morphine during chronic dosing in cancerpain. Palliat Med 2010;24(1):9–16.4. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain SymptomManage 2004;28(5):497–504.5. Ripamonti CI, Campa T, Fagnoni E, et al. Normal-release oral morphinestarting dose in cancer patients with pain. Clin J Pain 2009;25(5):386–90.6. Klepstad P, Kaasa S, Jystad A, et al. Immediate- or sustained-releasemorphine for dose finding during start of morphine to cancer patients: arandomized, double-blind trial. Pain 2003;101(1–2):193–8.7. Zeppetella G, Ribeiro MD. Opioids for the management of breakthrough(episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev2006(1):CD004311.8. Reid CM, Martin RM, Sterne JA, et al. Oxycodone for cancer-relatedpain: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med2006;166(8):837–43.9. Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev2007(4):CD003971.10. Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. Methadone versus morphine as afirst-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blindstudy. J Clin Oncol 2004;22(1):185–92.11. Reddy S, Hui D, El Osta B, et al. The effect of oral methadone on theQTc interval in advanced cancer patients: a prospective pilot study. JPalliat Med 2010;13(1):33–8.12. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and sideeffects. Pain Physician 2008;11(Suppl 2):105–20.13. Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability.Cochrane Database Syst Rev 2004(3):CD004847.Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket2001–2010 finns påwww.lakemedelsverket.se

Opioider – farmakodynamiska och farmakokinetiskasynpunkter– barn, gamla, specifika sjukdomstillståndDagmar WesterlingSammanfattningSmärta och dyspné är indikationer för behandling med opioider i livets slutskede.Smärtstillande behandling med opioider baseras på upprepad smärt- och biverkningsanalys. Individualiserad behandlingutgör en förutsättning för god smärtlindring beroende på stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioidersfarmakokinetik och farmakodynamik. För att effektivt behandla måttlig till svår smärta med opioider i livets slutskede krävsgod kännedom om olika opioiders administrationssätt, farmakologiska för- och nackdelar. I speciella patientgrupper, såsommycket unga, gamla, svårt sjuka med organsvikt och/eller opioidtoleranta patienter i livets slutskede krävs ytterligare omsorgoch kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Nedsatt njur- och/eller leverfunktioninnebär att opioidbehandling får anpassas ytterligare med lägre doser och längre dosintervall. Upprepad dosering av morfinvid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter somfrämst elimineras renalt.Tolerans och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier.De mycket unga och mycket gamla patienterna är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärderingav opioiders effekt och biverkningar är också mer problematisk i dessa åldersgrupper än hos kognitivt intakta individer iandra åldrar.IntroduktionStarka opioider utgör en viktig del vid behandling av måttligtill svår opioidkänslig smärta i livets slutskede. För att behandlasmärta på ett adekvat sätt är det av stor vikt att varaväl förtrogen med starka opioiders farmakologi vid olikaadministrationssätt. I sen palliativ sjukdomsfas är byte avadministrationssätt och/eller smärtstillande medel oftanödvändigt (1). Nedsatt organfunktion hos den svårt sjukapatienten kan utgöra en av många utmaningar för vårdgivarna(2). Skillnader mellan olika opioiders farmakokinetikrespektive farmakodynamik bör utnyttjas för att förbättraden smärtstillande behandlingen, och minska risken för biverkningar(3). Biverkningar kan bidra till försämrad följsamhetoch leda till att behandling med den aktuella opioidenblir omöjlig.Vilka opioider används i Sverige vidsmärtbehandling i livets slutskede?Morfin är referenspreparat och rekommenderas av WHO (4)och EAPC (5) som förstahandsmedel vid behandling av cancerrelateradsmärta beroende på att morfin är väl studerat, effektivt,förekommer i många olika beredningar och är tillgängligti många länder. Andra opioider som kan vara godaalternativ till morfin inkluderar buprenorfin, fentanyl, hydromorfon,ketobemidon, metadon och oxikodon (se Tabell I).Kodein och tramadol är mindre potenta, så kallade”svaga” opioider som inte ska användas för behandling avsvår smärta (4,6).FarmakokinetikDet är stor skillnad mellan olika individer avseende vilkaplasmakoncentrationer och därigenom också vilken effekt,smärtlindring respektive biverkningar, som uppnås efter engiven dos (7). De interindividuella skillnaderna i plasmakoncentrationberor på olika förutsättningar för absorption,distribution och metabolism av den aktuella opioiden (7).AdministrationssättOpioider kan ges på många olika sätt (se Tabell I). Val avadministrationssätt och farmaceutisk beredning påverkartiden till analgetisk effekt och biverkningar. Det är oftastenklast att ge och dostitrera läkemedel peroralt. Långverkandeberedningar minskar antalet doseringstillfällen ochökar möjligheterna för sammanhållen sömn.När oral administrering inte är möjlig, kan kontinuerligsubkutan, intravenös eller spinal infusion användas på motsvarandesätt och kompletteras med patientstyrd extradoshos vuxna med intakt kognitiv funktion och hos barn frånungefär fem års ålder (8). Effekten avtar olika snabbt ombehandlingen avslutas eller avbryts beroende på individensförutsättningar för elimination, dos, administrationssätt,farmakokinetiska och övriga egenskaper av given opioid (9).AbsorptionDe flesta opioider absorberas väl, upp till 100 % efter oral tillförsel(9). Bristande analgesi efter säkerställd oral eller annantillförsel av opioider beror antingen på att: dosen är för låg, för

låg biotillgänglighet, otillräcklig aktivering av opioidreceptorereller att smärtan inte är känslig för opioider.Tiden till maximal smärtstillande effekt beror dels påvilket administrationssätt som används, dels på opioidensegenskaper. Fettlösliga läkemedel når CNS snabbare än vattenlösligapreparat (9). Den smärtstillande effekten och biverkningarefter en enstaka dos avtar snabbare för fettlösligamedel jämfört med vattenlösliga läkemedel (9,10).Transdermal tillförsel av opioider via plåster är ett alternativnär peroral administration inte är möjlig (1). Denfettlösliga opioiden fentanyl absorberas från ett korrektapplicerat plåster genom huden och insöndras från en subkutandepot till systemcirkulationen. Smärtlindrande effektuppnås 12–24 timmar efter att plåstret satts på huden ochupprätthålls vanligen under upp till 72 timmar. Plasmakoncentrationernahos cancerpatienter som behandlades medfentanylplåster visade stor interindividuell variation (11).MetabolismOpioider metaboliseras framför allt i levern (7). Morfin ochhydromorfon glukuronideras till vattenlösliga metabolitermedan buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon ochoxikodon, oxideras eller hydrolyseras via CYP-enzymer (seTabell I).Opioida metaboliter kan vara analgetiskt mer eller mindrepotenta än modersubstansen. M6G är analgetiskt aktivmedan M3G är inaktiv eller proalgetisk och kan orsaka biverkningar(12). Metaboliten oximorfon, som bildas i småmängder efter tillförsel av oxikodon, är mer potent, medanen annan metabolit, noroxikodon, är mindre potent än oxikodon(7). Metaboliterna av buprenorfin, fentanyl och metadonär inte analgetiskt aktiva (7,13). Aktiva metabolitersom till exempel M6G, bidrar till analgesi, men ökar riskenför andningsdepression vid till exempel njursvikt (12, seavsnittet Nedsatt njurfunktion).BiotillgänglighetMorfin har låg biotillgänglighet, efter oral tillförsel cirka25 %, med stor variation, beroende på en hög första passageeffekti levern (9). Oxikodon, har i allmänhet högre oralbiotillgänglighet än morfin, cirka 60 % (13). Oral biotillgänglighetför metadon kan uppgå till 100 % med ett medelvärdepå 60–80 % (15).Tabell I. Halveringstid, oral biotillgänglighet, metabola vägar och beredningsformer för opioider som används iSverige vid smärtbehandling i livets slutskede (7,9,12,14,27).Halveringstid,timmarRelativ po biotillgänglighetmedelvärden, %Administrationssätt Metabolism Aktiv metabolitBuprenorfin Fentanyl Hydromorfon Ketobemidon Metadon Morfin Oxikodon IR immediate release, snabbverkande tablett.CR controlled release, kontrollerad frisättning.

Biotillgänglighet, forts.Vid låg oral biotillgänglighet av opioider kan man kompenseraför bristande effekt genom att öka dosen.Eftersom den relativa biotillgängligheten är okänd förvarje enskild patient ska man individualisera opioidbehandlingför att minska risken för överdosering.Vid buckal, sublingual och nasal administration av fentanylminskar första passageeffekten genom levern vilket göratt högre plasmakoncentrationer och ökad biotillgänglighetuppnås än efter oral administration. Detta kan utgöra enfördel vid behandling av så kallad genombrottssmärta (16,17). Storleken av dosen vid behandling av genombrottssmärtauppvisar stor interindividuell variation och bör titrerasindividuellt till effekt oberoende av patientens grunddos avopioider (16,18).EliminationOpioider elimineras framför allt som vattenlösliga metabolitervia njurarna men metadon och buprenorfin utsöndrasfrämst via faeces (13,15). Morfin genomgår enterohepatiskrecirkulation och utsöndras i gallan till tarmen (19). Halveringstidenför använda opioider (se Tabell I) beskriver hursnabbt plasmakoncentrationerna sjunker till hälften i utsöndringsfasen,men andra farmakokinetiska variabler somclearance, distributionsvolym och plasmaproteinbindningsgradockså har betydelse för hur lång tid opioider och mereller mindre aktiva metaboliter finns i kroppen efter enstakaoch upprepade doser. Opioiderna fentanyl, hydromorfon,ketobemidon morfin och oxikodon har korta halveringstider(2–4 timmar) och stabila plasmakoncentrationer uppnåsinom ett dygn vid upprepad dosering var fjärde timme medkortverkande tabletter. Metadon däremot, uppvisar stordistributionsvolym, hög bindningsgrad till plasmaproteineroch lång halveringstid, vilket leder till att stabila plasmakoncentrationerinte uppnås förrän efter cirka en vecka efter påbörjadbehandling med risk för ackumulation om dosernainte anpassas under behandlingstiden (15).LäkemedelsinteraktionerKliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner vid behandlingav opioider beror främst på metabolism och enzymsystem(se Metabolism och Tabell I) för den aktuella opioiden(7). Mer än hälften av alla läkemedel bryts ned via CYP3A4(7). Opioider som metaboliseras via CYP3A4 har hög riskför läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som metaboliserasgenom (substrat), inhiberar eller inducerar enzymet(7). Samtidig administration av enzymhämmare som tillexempel flukonazol minskar nedbrytningen av fentanyl,metadon och oxikodon vilket leder till ökad effekt av dessaopioider. Ökad risk för allvarliga biverkningar som sederingoch andningsdepression föreligger för metadon och hämmareav CYP3A4 (flukonazol, SSRI, 15,20). Abstinens kanuppstå när enzyminducerare som till exempel karbamazepin,rifampicin eller antivirala medel används samtidigt med metadon(15). Risk för andningsdepression och sedering finnsav vilken opioid som helst i kombination med till exempelbensodiazepiner, antihistaminer och alkohol oberoende avhur opioiden metaboliseras (7,15). Kombinerad administrationav både agonist och antagonist (naloxon, metylnaltrexon)utgör en interaktion som används för behandling av opioidinduceradobstipation (7).FarmakodynamikAktivering av opioidreceptorer leder till smärtlindring ochett stort antal icke analgetiska effekter (9, se Faktaruta 1,Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider). Deneftersträvade farmakodynamiska effekten av opioidbehandling,smärtlindring, går endast att uppskatta och inte attmäta, vilket försvårar både klinisk behandling och vetenskapligastudier.Vid opioidkänslig smärta är biverkningar ofta mer begränsandeför behandlingsmöjligheter med opioider änbristande smärtstillande effekt (21). Smärtstillande effektoch biverkningar av opioider är inte direkt relaterade tilluppmätta plasmakoncentrationer, varför bestämning avkoncentrationer i kroppsvätskor inte är vägledande för densmärtstillande behandlingen. Det finns inget enkelt sambandmellan plasmakoncentrationer av opioider, eventuella aktivametaboliter å ena sidan och smärtstillande effekt och biverkningarå andra sidan eftersom opioider utövar sin effektgenom att binda till opioida receptorer i CNS och i periferin(7,12,21). Höga doser av opioider under lång tid eller snabbökning av dosen innebär dock stor risk för biverkningar(21).De flesta opioider som används som analgetika utövar densmärtstillande effekten genom att binda till µ-opioidreceptorer(3). En del opioider har också affinitet till κ- (oxikodon,22) och δ- (metadon, 15) opioidreceptorer. Buprenorfinverkar dels som en partiell µ-agonist, dels som antagonist vidκ-opioidreceptorer (13). Metadon och ketobemidon är antagonistervid NMDA-receptorer (12) och metadon påverkarockså monoaminerg transmission (5HT och NA, 15). Skillnaderi receptoraffinitet har ingen klar klinisk signifikansmen kan innebära en fördel vid behandling med opioidersom kan påverka andra receptorsystem som har betydelse försmärtlindring (NMDA, 5HT, NA) (15,18).Opioider har sinsemellan olika potens – för att uppnåsamma smärtstillande effekt av en mer potent opioid, tillexempel fentanyl, krävs en lägre dos än för en mindre potentopioid som morfin (9).Vid behandling av smärta vid cancersjukdom anges deolika opioiderna vara jämförbara (3) trots att omfattandejämförande studier mellan olika opioider är otillräckliga(3,7). Vid svåra smärttillstånd där tidigare behandling intehaft tillfredsställande smärtstillande effekt och/eller ickeacceptabla biverkningar kan byte till annan opioid ha bättreeffekt (3). Dessa skillnader mellan behandlingsresultat kandels bero på specifika skillnader mellan opioider (22) ochdels bero på genetiska skillnader mellan individer avseendefarmakokinetik (se ovan), smärtkänslighet och receptoruppsättning(3). Vissa smärttillstånd är också mer eller mindrekänsliga för opioider och klassificering av smärttillstånd vidcancersjukdom (1) och andra svåra sjukdomar i livets slutskedeär otillräcklig.

Farmakologiska skillnader mellan olikapatientgrupperSpäda barn, barn och tonåringarSmärta hos barn är ofta underdiagnostiserad och användningenav den svaga opioiden kodein är omotiverat hög (6).Kodein omvandlas endast i mycket liten utsträckning tillden aktiva metaboliten morfin hos barn under sex år och ärdärför olämplig (23).Hos barn och ungdomar är farmakokinetik av morfin välundersökt, medan övriga opioider är mer sparsamt studeradehos barn än hos vuxna. Spädbarn uppvisar ökad känslighetför opioidbiverkningar jämfört med större barn, där en ökadförekomst av funktionella opioidreceptorer under neonatalperiodenkan vara en av många anledningar (24). Underneonatalperioden (0–30 dagar efter födsel) är absorption,proteinbindningsgrad, metabolism och framför allt eliminationav opioider lägre än hos större barn (8).Populationskinetiska studier gör att etiska problem avseendeprovtagningsvolymer kan minska, medan uppskattningav smärtlindring och biverkningar fortsatt är komplicerathos de allra minsta barnen (25).Större barn och tonåringar uppvisar för övrigt i stort settsamma farmakokinetik för de flesta studerade opioider somvuxna gör (26,27). Eliminationen av opioider hos barn fråncirka 1,5 års ålder kan däremot snarare vara snabbare än hosvuxna (26) och dosering av läkemedel får anpassas till effekt.Tiden till stabila plasmakoncentrationer efter applikationav fentanylplåster var till exempel längre hos barn än hosvuxna cancerpatienter beroende på ökat clearance hos barnenför fentanyl, vilket kan kräva relativt högre dosering ochkortare dosintervall hos barn som behandlas med fentanylplåsterjämfört med vuxna patienter (28).Äldre patienterÄldre patienter är känsliga för behandling med opioider ochhar ökad risk för biverkningar jämfört med yngre (29).Smärta hos äldre är ofta underdiagnostiserad och användningenav svaga opioider är omotiverat hög vid svår smärta(30).Farmakokinetiska variabler såsom absorption, distributionoch elimination förändras hos äldre patienter jämförtmed yngre (31). Detta kan bero på åldersrelaterade förändringari gastointestinalkanalen (31), nedsatt njurfunktionoch minskat leverblodflöde hos äldre (2). Minskad eliminationoch metabolism innebär högre plasmakoncentrationeroch risk för överdosering samtidigt som försämrat upptag avläkemedel (32) leder till ojämn läkemedelstillförsel och underdoseringmed smärtgenombrott. Med stigande ålderökar distributionsvolymen för fettlösliga opioider vilketleder till längre tid till effekt och förlångsammad elimination(29). Vattenlösliga opioider kan snarare uppvisa låga distributionsvolymerhos äldre jämfört med yngre och de lågadistributionsvolymerna bidrar till att maximala koncentrationerav till exempel morfin då blir högre med ökad risk förbiverkningar hos de äldre (29). Nedsatt kognitiv funktionkan innebära svårigheter att utvärdera både smärta och biverkningar(31).Nedsatt njurfunktionOpioider som till exempel hydromorfon, morfin och oxikodonuppvisar lägre clearance och förlängd elimination vidnedsatt njurfunktion (7). Morfins aktiva metabolit M6G ärvattenlöslig och elimineras framför allt via njurarna. Plasmanivåernaav M6G liksom M3G är avsevärt förhöjda hos patientermed njursvikt (2) under lång tid efter intag av enenkel dos morfin (se Figur 1). Oximorfon är en analgetisktaktiv metabolit av oxikodon, men bildas i små mängder,varför patienter med nedsatt njurfunktion bör kunna behandlasmed oxikodon under förutsättning att de monitorerasväl (33). Man avråder från upprepad behandling medmorfin och kodein vid nedsatt njurfunktion på grund avrisken för överdosering orsakad av ackumulation av M6G(33,34). Fentanyl, buprenorfin och metadon saknar aktivametaboliter och kan med iakttagande av försiktighet, dosanpassningoch god monitorering användas också vid njursvikt(29,33). Metadon, buprenorfin och dessas inaktiva metaboliterutsöndras framför allt via faeces (13,15) och är därförinte beroende av njurfunktionen. Vattenlösliga opioiderliksom metaboliter går att dialysera, men beroende på distributionsvolymoch långsam transport av bland annat M6Gut ur CNS kan effektiviteten av dialysbehandlingen variera(33). I samband med dialysbehandling kan plasmakoncentrationenav aktuell opioid minska, vilket kan kräva att extrasmärtstillande ges under och efter dialys (33).Nedsatt leverfunktionSmärtbehandling med opioider kan vanligen genomförasväl även hos patienter med leverpatologi. Ett bra mått på levernsförmåga att metabolisera läkemedel saknas.Bristande leverfunktion kan minska metabolismen av deopioider som oxideras via CYP-enzymer (se Tabell I), framförallt vid upprepad dosering (35).Vid uttalad levercirros hos cancerpatienter ökar den oralabiotillgängligheten och halveringstiden för morfin eftersomglucuronidering i levern och därmed den så kallade förstapassageeffektenminskar påtagligt (36).Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva lägredoser eller längre dosintervall av opioider än patienter mednormal leverfunktion och behandlingen måste titreras tilleffekt (2).Nedsatt allmäntillståndOberoende av ålder och diagnos har patienter som vårdasi livets slutskede ofta nedsatt allmäntillstånd med till exempelavmagring, nedsatt tarmmotilitet, hypoalbuminemi,ödem, försämrad genomblödning i bland annat hud, muskleroch viscera (1). Alla dessa tillstånd påverkar absorption,metabolism och elimination av opioider beroende på administrationssätt.Nedsatt tarmrörlighet kan leda till försämratupptag efter oral tillförsel av opioider (31). Perifera ödemger försämrat upptag av subkutan infusion av opioider,medan låga plasmaproteinnivåer leder till att opioider medhög proteinbindningsgrad som till exempel metadon (15)kan ge ökad effekt och biverkningar jämfört med patientermed normala nivåer av plasmaproteiner. Sänkt leverblodflödeminskar metabolismen av opioider, vilket bidrar till

högre plasmanivåer än vid normalt leverblodflöde (35).Kakektiska cancerpatienter visades ha lägre plasmakoncentrationervilka upprätthölls i endast upp till 48 timmar efterapplikation av fentanylplåster jämfört med motsvarandeplasmanivåer och tidsintervall hos normalviktiga patienter(37). Förutom att farmakokinetiken av opioider förändrashos patienter med nedsatt allmäntillstånd blir också de farmakodynamiskaeffekterna svåra att bedöma hos en tröttpatient med kognitiv påverkan, illamående och andra symtom.Dessa kan vara orsakade av sjukdomen i sig, dess behandling,biverkningar av behandlingen med opioider ochandra läkemedel, eller en kombination av samtliga dessafaktorer.Tolerans och hyperalgesiVid behandling med opioider kan tolerans uppträda, det villsäga en större dos av opioider måste ges för att uppnå sammasmärtstillande effekt som med tidigare lägre dos. Opioidinduceradhyperalgesi (OIH) innebär att smärtkänslighetenhos en individ ökar under opioidbehandling, och kan varasvår att skilja från tolerans. Tolerans anses bero på förändringari interaktionen mellan opioidreceptorerna och opioidagonisten.Medan tolerans traditionellt behandlas meddosökning kräver OIH dosminskning, behandling med antihyperalgetiskaläkemedel, opioidbyte och inte minst hydreringav patienten (38).Långtidsöverlevnad vid cancersjukdom har ökat och användningenav opioider ökar vid behandling av långvarig,icke malign smärta (7). Patienter i livets slutskede kan därmedha använt opioider under lång tid med toleransutvecklingeller OIH som följd. Tidigare eller pågående illegal användningav opioider och andra droger förekommer ocksåhos patienter i livets slutskede (39). Smärtlindring av enopioidtolerant patient, med eller utan beroendeproblematik,kompliceras av att dosbehov, läkemedelshantering, analys avsmärta och biverkningar skiljer sig från behandling av smärtahos en opioidnaiv patient.Figur 1. Medelvärden av plasmakoncentrationer av morfin (Mo), M6G och M3G i plasma hos friska försökspersoner(n = 14, ålder 20–39 år) under 72 timmar efter intag av 30 mg morfin i depottablett. Infällt (*) plasmakoncentrationerav Mo, M3G och M6G hos en 85 år gammal underbensamputerad kvinna med nedsatt njurfunktion(kreatininclearance 25 mL/minut) 48 timmar efter 30 mg morfin i depottablett som ordinerats pga. svår smärta.Patienten fick uttalad andningsdepression som krävde intravenös naloxoninfusion och intensivvård.*M3Gconcentration (nmol/L) **M6GMoM3GM6G time (h)Faktaruta 1. Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider (1,9,12,21).

Förkortningar Referenser1. de la Cruz MG, Bruera E. Pharmacological considerations in palliativecare. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al.(Eds). IASP Press, Seattle 2010:585–604.2. Servin F. Pharmacological considerations in obese patients and patientswith renal or hepatic failure. In Pharmacology of pain. BeaulieuP, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:567–84.3. Ross JR, Riley J, Quigley C et al. Clinical pharmacology and pharmacotherapyof opioid switching in cancer patients. The Oncologist2006;11:765–73.4. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Second Edition,Geneva, Switzerland: World Health Organization,1996:1–69.5. Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternativeopioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer2001;84:587–93.6. Williams DG, Hatch DJ, Howard RF. Codeine phosphate in paediatricmedicine. Br J Anaesth 2001;86: 413–21.7. Smith HR. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009;84(7):631–24.8. Brown SC, Taddio A, McGrath PA. Pharmacological considerationsin infants and children. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, LussierD, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:529–45.9. Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In Goodman & Gilman’sThe pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. Eds. Brunton LL,Lazo JS, Parker KL. McGraw-Hill New York 2006;547–90.10. Bernards CM. Understanding the physiology and pharmacology ofepidural and intrathecal opioids. Best Pract Res Clin Anaesthesiol2002;16(4):489–505.11. Solassol I, Bressolle F, Caumette L, et al. Inter and intraindividualvariabilities in pharmacokinetics of fentanyl after repeated 72-h transdermalapplications in cancer pain patients. Ther Drug Monit2005;27:491–8.12. Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain2002;18; 3–13.13. Likar R, Vadlau E-M, Breschan C, et al. Comparable analgesic efficacyof transdermal buprenorphine in patients over and under 65 years ofage. Clin J Pain 2008;24(6):536–43.14. Heiskanen T, Kalso E. Controlled release oxycodone and morphine incancer related pain.15. Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review ofpharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocolsof administration. Support Care Cancer 2001;9:73–83.16. Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-relatedbreakthrough pain: recommendations of a task group of theScience Committee of the Association for Palliative Medicine of GreatBritain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4):331–8.17. Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N, et al. Assessment and classificationof cancer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain(2010), doi:10.1016/j.pain.2010.02.03518.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.Davis MP, Walsh D, Lagman R, et al. Controversies in pharmacotherapyof pain management. Lancet Oncology 2005;6:696–704.Hasselström J, Säwe J. Morphine pharmacokinetics and metabolismin humans. Enterohepatic cycling and relative contribution of metabolitesto active opioid concentrations. Clin Pharmacokinet1993;24(4):344–54.Tarumi Y, Periera J, Watanabe S. Methadone and fluconazole: respiratorydepression by drug interaction. J Pain Symptom Manage2002;23:148–53.Vella-Brincat J, Macleod AD. Adverse effects of opioids on the centralnervous systems of palliative care patients. J Pain Symptom Manage2007;21(1):15–25.Smith MT. Differences between and combinations of opioids re-visited.Curr Opin anesthesiol 2008;21:596–601.Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of codeinemetabolism in an urban population of children and its implications foranalgesic reliability. Br J Anaesth 2002;89(6):839–45.Nandi R, Fitzgerald M. Opioid analgesia in the newborn. Eur J Pain2005;9:105–8.Simons SHP, Anand KJS. Pain control: Opioid dosing, populationkinetics and side-effects. Seminars in Fetal and Neonatal Med2006;11:260–7.Olkkola KT, Hamunen K, Maunuksela E-L. Clinical pharmacokineticsand pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and children.Clin Pharmacokinet 1995;28(5)385–404.Lundeberg S, Stephanson N, Lafolie P et al. Pharmacokinetics after anintravenous single dose of the opioid ketobemidone in children. ActaAnaesth Scand 2010;54:435–41.Zernikow B, Michel E, Anderson B. Transdermal fentanyl in childhoodand adolescence: A comprehensive literature review. J Pain2007;8(3)187–207.Pergolizzi J, Böger RH, Budd K, et al. Opioids and the managementof chronic severe pain in the elderly: Consensus statement of an internationalexpert panel with focus on the six clinically most often usedworld health organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl,hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract2008;8:287–313.Bernabei R, Gambassi G, Lapane K, et al. Management of pain in elderlypatients with cancer. JAMA 1998;279:1877–82.Chau DL, Walker V, Pai L, et al. Opiates and elderly: Use and side effects.Clin Interventions in Aging 2008;3(2)273–8.Lussier D, Pickering G. Pharmacological considerations in older patients.In: Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F,Dickenson AH. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:547–65.Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain SympManage 2004;28(5):497–504.Douglas C, Murtagh FEM, Chambers EJ, et al. Symptom managementfor the adult patient dying with advanced chronic kidney disease:A review of the literature and development of evidence-based guidelinesby a United Kingdom Expert Consensus Group. Pall Med2009;23:103–10.Tegeder I, Lötsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids inliver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37:17–40.Hasselström J, Eriksson S, Persson A, et al. The metabolism andbioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br JClin Pharmacol 1990;29:289–97.Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, et al. Transdermal fentanyl incachectic cancer patients. Pain. 2009;144(1–2):218–22.Simonnet G, Le Moal M. Vulnerability to opioid tolerance, dependence,and addiction : An individual-centered versus drug-centeredparadigm analysis. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D,Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: 405–29.Kirsh KL, Passik SD. Palliative care of the terminally ill drug addict.Cancer Invest 2006;24:425–31.

Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioiderJan PerssonInledningBehovet av avancerad smärtlindring i livets slutskede är oftakopplat till cancersjukdom. Cancerrelaterad smärta anges haprevalenser kring 70–90 % (1). Även om cancer dominerarsvensk specialiserad pallitivvård (2) är även andra sjukdomarförknippade med svåra smärtor, inte minst i ett terminaltskede. Detta gäller i synnerhet reumatologiska (3) och ischemiska(4) tillstånd. På senare år har det alltmer betonats attsmärtmekanismerna, sammantagna med analgetikas verkningsmekanism,borde avgöra analgetikavalet (5). I linje meddetta synsätt är sjukdomsdiagnosen av mindre intresse.Det som här skall diskuteras är icke-opioiderga analgetikamekanismer.Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptivsmärta (vävnadsskadesmärta) finns formulerad i WHOs klassiskasmärttrappa från 1986, uppdaterad 1996. Smärttrappanbaseras dock på förutsättningen att smärta är en homogenentitet och tilldelar så kallade svaga opioider en för storroll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts (6,7).Ambitiösa försök har gjorts att komplettera och utvidgasmärttrappan (8), men alternativet är att överge konceptettill förmån för ett mer mekanismbaserat synsätt. Utifrån ensådan syn finns i den mer konventionella arsenalen för nociceptivsmärta tre preparatgrupper med relativt distinktaanalgetiska mekanismer: paracetamol, COX-hämmare ochopioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andraverkningsmekanismer, med varierande dokumentation ochklinisk erfarenhetsbas. Opioiderna presenteras i ett separatdokument. Jag kommer inte att närmare beröra dem frånsettalfentanil, som är särdeles välägnat vid behov av en snabbpotent opioideffekt. Jag skall här huvudsakligen redogöra förövriga preparat med tyngdpunkten på klinisk praxis. Hormonterapi,kemoterapi och radionukleoider kommer ej attberöras.Smärta kan även uppstå utan pågående eller hotande vävnadsskadaom där finns en sjukdom eller skada på det somatosensoriskasystemet “pain arising as direct consequenceof a lesion or disease affecting the somatosensory system”(9). Dessa tillstånd har tidigare i svensk terminologi kallatsneuralgiska eller neurogena. Den internationella termen ärneuropatisk smärta, som också alltmer används i svensk litteratur.Oavsett beteckning kan smärtan ibland accentueras tillvad som betecknats som en akut smärtkris, acute pain crisiseller pain emergency. Det har framhållits att en sådan smärtkrishar samma dignitet som ett akut larm av något annatmedicinskt skäl. (10).Farmakologisk arsenalGrundarsenal(obs, opioider behandlas i särskilt avsnitt)ParacetamolCOX-hämmareSteroiderAntineuropatiska farmaka (antidepressiva, antiepileptika,tramadol)SpasmolytikaOm grundarsenalen inte räcker behöver specialist kontaktas.Specialisten kan, men behöver ej vara smärtspecialist. Det ären fördel om behandlande läkare har ett kontaktnät att användasig av vid behov av konsultation.SpecialiståtgärderKetaminBisfosfonaterLokalanestetika systemisktAlfa 2-agonisterSpinal behandling, conotoxinerNeurolytiska blockaderGrundarsenalParacetamolParacetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vidsvår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationeroch där finns även en intravenös beredning, som fåtten omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer(11). Paracetamols bidrag till smärtlindringen vidsamtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinskasammanhang har dock ifrågasatts (12,13). Vid kliniskgod smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, dåman ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall användade preparat som adderar till smärtlindringen. Har patientenen betydande smärtlindring av paracetamol bör tillförselnsäkras även i livets slutskede, även om rektal eller intravenösberedning måste användas.COX-hämmareCyklooxygenashämning (COX-hämning) har kallats denmest utnyttjade läkemedelsmekanismen i mänsklighetenshistoria (14). Cyklooxygenaserna katalyserar syntesen avprostaglandiner och är vitt spridda i kroppen där de deltar ismärtsignaleringssystemen både perifert och i CNS. Än idagtillhör COX-hämmarna våra mest potenta analgetika och dehar en given plats även vid smärttillstånd i livets slutskede.Tyvärr är de även behäftade med välkända och svåra biverkningar,som kanske i synnerhet i dessa situationer begränsarderas användbarhet. De biverkningar som framför allt ställertill problem är blödningsrubbningar, kardiovaskulära biverkningar,njurfunktionsrubbningar, kognitiva effekter ochgastrointestinala biverkningar.Biverkningarna är dock ofta dosberoende och riskernaökar med behandlingstidens längd. Efter upptäckten av attCOX-enzymen finns i två former, COX1 och COX2, vidtogen utveckling med förhoppningen att kunna utveckla COXhämmareutan de konventionella NSAID-biverkningarna.Dessa förhoppningar kom dock på skam då det visade sig attäven COX2-enzymen var konstitutiva i vissa processer ikroppen (14). Hur balansen mellan COX1- och COX2-aktivitetpåverkar kardiovaskulära respektive gastrointestinalarisker är föremål för en fortgående diskussion (15).

Vid trombocytbetingad blödningsrisk är sannolikt enCOX2-selektivitet att föredra (16).I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroraltkan COX-hämmare ges intravenöst, både med COX2, parecoxib(17), och oselektiv, ketorolak (18).KetaminKetamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialtintroducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägredoser, även funnit användning som analgetikum. Dess unikaverkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkulationsamt bibehållen luftväg har givit ketamin en plats äveninom palliativmedicinen (19). Frånsett analgesin har ketaminäven visats kunna spela en roll vid opioidinducerad hyperalgesi(OIH), central sensitisering och även refraktär depression(20). Även postoperativt delirium har visats kunnalindras med ketamin (21). Vid rörelsekorrelerad smärta, ettmycket vanligt palliativmedicinskt problem, har ketaminockså visats kunna ha effekt (22). Även om de kliniska erfarenheternaär goda och enstaka rapporter finns om goda effekterär det strikt vetenskapliga stödet för ketamin i akutasmärtsammanhang tyvärr klent (23). Några etablerade riktlinjerför palliativmedicinsk användning finns därför ej (24).Ketamin i låga, så kallade sub-dissociativa doser exempelvis0,1–0,2 mg/kg/timme i kontinuerlig infusion kan prövasvid både nociceptiv och neuropatisk behandlingsrefraktärsmärta.KortikosteroiderVid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuraltödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompressionoch engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroidervara värdefulla. Problemet är självfallet biverkningarnadär i synnerhet risken för gastrointestinala komplikationerkraftigt ökar vid kombination med COX-hämmare (25).BisfosfonaterBisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelettmetastaser(25). I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts(26).SpasmolytikaVid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan enspasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam.Kombinationer av opioider och antikolinergika, morfinskopolamineller hydromorfon-atropin liksom buscopan kandå vara effektiva (8).Antineuropatiska farmakaRekommendationer för behandling av neuropatisk smärta ärväletablerade i flera nationella och internationella guidelines(27). Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för cancerrelateradsmärta (28). Särskilda parenterala beredningarfinns ej.Lokalanestetika systemisktSystemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinensedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapligastödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinen finnsfallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain vidopioidrefraktär smärta (29,30). Vid lancinerande smärtorhar företrädesvis klonazepam rekommenderats (31). Ävenför genombrottssmärta med sådan karaktär kan klonazepamvara värt att pröva.Alfa 2-agonisterAlfa 2-adrenerga agonister kan ge analgetiska effekter av kliniskbetydelse spinalt, oralt och intravenöst (32). De kan ävenintensifiera och förlänga blockadeffekten av lokalanestetika.Spinal smärtbehandlingSpinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högrekoncentrationer vid receptorerna i ryggmärg och möjligenhjärna än vid systemisk behandling. Det är dock för närvarandeoklart i vilken mån, och i vilka situationer spinal opioidtillförselkan bidra med en bättre effekt-biverkningssituation.En värdefull mekanism är även möjligheten att gelokalanestetika, som kan slå ut den nociceptiva afferensen,något som andra behandlingar svårligen kan erbjuda (33).Även så kallade conotoxiner, havssnigelgifter, en ny klass avanalgetika, kan ges spinalt. De är dock bara indicerade ispeciella fall (34).Neurolytiska blockaderNeurolytiska blockader har fallit något ur modet, sannoliktpå grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteterblivit effektivare. Dock finns ännu en plats för dessa tekniker,inte minst vid pankreascancer (35).Akut smärtkrisDet händer att smärtsituationen blir så akut att den får karaktärenav en medicinsk akutsituation, se ovan (10). Det ärdå viktigt att snabbt bryta smärtan med farmaka med så korteffektlatens som möjligt. Det är också en fördel om effektdurationenär kort, tillfällig överdosering blir då ett mindrebekymmer. I dessa situationer kan användningen av potentaläkemedel enligt nedan bli aktuell. Det måste dock understrykasatt man bör kontakta specialist enligt ovan om förtrogenhetmed preparaten saknas.Nociception UNSRapifen 0,5 mg/mL.Ge 1 mL bolus iv, kan upprepas två till tre gånger.Effekt efter en minut, duration tre till fem minuter videnstaka bolusdoser.

Uttalad inflammationToradol 30 mg/mL.Ge 0,5 mL bolus iv, kan upprepas en gång efter 30 minuter.Dynastat vid blödningsrisk 40 mg iv.Vid svikt av konventionell terapiKetalar 10, 50 mg/mL.Ge 5 mg bolus, kan upprepas, psykotropa biverkningarbegränsar.Referenser1. Haugen DF, Hjermstad MJ, et al. Assessment and classification of cancerbreakthrough pain: A systematic literature review. Pain 2010.2. Lundstrom S, Gyllenhammar E, et al. Together we can: experiencesfrom 7 years of cross-sectional studies in a Swedish palliative careclinical research network. Palliat Med 2010;24(3):261–6.3. Kujath K, Hermann KG, et al. Severe disease activity and complicationsof immunosuppressive therapy: a challenge for acute hospital-based rehabilitationin rheumatology. J Rheumatol 2009;36(8):1618–25.4. Casserly IP. Interventional management of critical limb ischemia inrenal patients. Adv Chronic Kidney Dis 2008;15(4):384–95.5. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesicdrug development. Anesthesiology 2001;95(1):241–9.6. Davis MP, Walsh D, et al. Controversies in pharmacotherapy of painmanagement. Lancet Oncol 2005;6(9):696–704.7. Bannwarth B. Irrelevance of the WHO analgesic ladder for managingrheumatic pain. Joint Bone Spine 2010;77(1):1–3.8. Strang P. Cancerrelaterad smärta, 2003.9. Geber C, Baumgartner U, et al. Revised definition of neuropathic painand its grading system: an open case series illustrating its use in clinicalpractice. Am J Med 2009;122(Suppl 10):3–12.10. Moryl N, Coyle N, et al. Managing an acute pain crisis in a patient withadvanced cancer: this is as much of a crisis as a code. JAMA 2008;299(12):1457–67.11. Duggan ST, Scott LJ. Intravenous paracetamol (acetaminophen).Drugs 2009;69(1):101–13.12. Tasmacioglu B, Aydinli I, et al. Effect of intravenous administration ofparacetamol on morphine consumption in cancer pain control. SupportCare Cancer 2009;17(12):1475–81.13. Israel FJ, Parker G, et al. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen)for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids:a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. JPain Symptom Manage 2010;39(3):548–54.14. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors,and lessons from the clinic. FASEB J 2004;18(7):790–80415. Antman EM, Bennett JS, et al. Use of nonsteroidal antiinflammatorydrugs: an update for clinicians: a scientific statement from the AmericanHeart Association. Circulation 2007;115(12):1634–42.16. Zemmel MH. The role of COX-2 inhibitors in the perioperative setting:efficacy and safety--a systematic review.” AANA J 2006;74(1):49–60.17. Lloyd R, Derry S, et al. Intravenous or intramuscular parecoxib foracute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev2009;(2):CD004771.18. Sinha VR, Kumar RV, et al. Ketorolac tromethamine formulations: anoverview. Expert Opin Drug Deliv 2009;6(9):961–75.19. Legge J, Ball N, et al. The potential role of ketamine in hospice analgesia:a literature review. Consult Pharm 2006;21(1):51–7.20. Stefanczyk-Sapieha L, Oneschuk D, et al. Intravenous ketamine ”burst”for refractory depression in a patient with advanced cancer. J PalliatMed 2008;11(9):1268–71.21. Hudetz JA, Patterson KM, et al. Ketamine attenuates delirium aftercardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac VascAnesth 2009;23(5):651–7.22. Mercadante S, Villari P, et al. Pamidronate in incident pain due to bonemetastases. J Pain Symptom Manage 2001;22(2):630–1.23. Persson J. The ketamine enigma. Acta Anaesthesiol Scand2008;52(4):453–5.24. Okon T. Ketamine: an introduction for the pain and palliative medicinephysician. Pain Physician 2007;10(3):493–500.25. Miller KE, Miller MM, et al. Challenges in pain management at the endof life. Am Fam Physician 2001;64(7):1227–34.26. Mercadante S, Villari P, et al. Opioid switching and burst ketamine toimprove the opioid response in patients with movement-related paindue to bone metastases. Clin J Pain 2009;25(7):648–9.27. Jensen TS, Finnerup NB. Neuropathic pain treatment: a further stepforward. Lancet 2009;374(9697):1218–9.28. Attal N. Management of neuropathic cancer pain. Ann Oncol2010;21(5):1134–5.29. Sharma S, Rajagopal MR, et al. A phase II pilot study to evaluate use ofintravenous lidocaine for opioid-refractory pain in cancer patients. JPain Symptom Manage 2009;37(1):85–93.30. Buchanan DD, JMF. A role for intravenous lidocaine in severe cancerrelatedneuropathic pain at the end-of-life. Support Care Cancer,2010.31. Bartusch SL, Sanders BJ, et al. Clonazepam for the treatment of lancinatingphantom limb pain. Clin J Pain 1996;12(1):59–62.32. Giovannoni MP, Ghelardini C, et al. Alpha2-agonists as analgesicagents. Med Res Rev 2009;29(2):339–68.33. Myers J, Chan V, et al. Intraspinal techniques for pain management incancer patients: a systematic review. Support Care Cancer2010;18(2):137–49.34. Schmidtko A, Lotsch J, et al. Ziconotide for treatment of severe chronicpain. Lancet 2010;375(9725):1569–77.35. Jackson TP, Gaeta R. Neurolytic blocks revisited. Curr Pain HeadacheRep 2008;12(1):7–13.

Bakgrund till algoritm över smärtbehandling ochdjup sedering i livets slutskedeClas Mannheimer, Gunnar EckerdalSmärta i livets slutskede är laddad och väldigt angelägen hosallmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångestoch oro inte minst hos en patient som drabbats av en potentielltmalign sjukdom. Det finns flera föreställningar omsmärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligtgrundad kunskap såsom exempelvis ”ingen har dött av litesmärta” samt att morfin skulle förkorta livets slutskede.Uppfattningen hos lekmän är att smärta är en oundvikligkomponent vid döendet, har präglat syn på smärta underlång tid och är olycklig. Detta gäller all smärta inte minsthos personer med en icke botbar sjukdom som befinner sig ilivets slutskede.Under efterkrigstiden har kunskapen om smärta och desskonsekvenser utvecklats, en process som pågår intensivt.Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är attskydda organismen för skada/sjukdom. Men denna alarmfunktionpåverkar nervsystem och endokrina mekanismerpå ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt.Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering,passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel m.m. Motdenna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen attsmärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är ”synd ompatienten”, till en aktiv hållning där den risk som smärtanorsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention. Dennagrundhållning gäller all smärta, även smärta hos personersom inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede.”Morfin ger bra effekt, men används bara i livets slutskedeeftersom morfin förkortar livet”.All medicinsk behandling medför potential för avseddeffekt och risk för icke avsedda bieffekter. Morfin och annansmärtbehandling avviker inte från detta. Toxiciteten vidlångvarig opioidbehandling är låg. Men den akuta toxicitetenvid överdosering är hög. Samma förhållande gäller paracetamol,medan till exempel kortison (som bland annat användsvid vissa former av neuropatisk smärta) medförallvarliga risker vid långtidsbehandling, medan korttidsbehandlingäven med höga doser är relativt riskfri. Opioidbehandlingmåste alltid inledas med försiktighet, eftersombiotillgängligheten varierar mycket mellan individer. Måletär att titrera ut en dos som ger optimal avsedd smärtlindrandeeffekt med få och acceptabla biverkningar. Denna titreringgenomförs alltid i nära samråd med patienten, eftersomtoleransen för smärta respektive biverkningar är starktindividuell och inte möjlig att registrera med objektiva metoder.Det finns aldrig motiv att medvetet överdosera opioider,eller ens välja en dos som ligger nära gränsen för allvarligtoxicitet, eftersom biverkningarna i detta dosintervall ärobehagliga för patienten (illamående, hallucinos, konfusion,dåsighet). I de fall opioider inte ger god analgesi vid normaldoseringskall smärtanalysen omvärderas, och annan behandlingprövas. Opioider är inte effektiva mot alla smärtor.Behandlingen måste därför ofta kompletteras. Detta faktumär viktigt och angeläget vid behandling av patienter medsmärta som befinner sig i livets slutskede. Denna grundhållninggäller all smärta, även smärta hos personer som intekan botas, och som befinner sig i livets slutskede. I dettasammanhang kan påpekas att opioider har dokumenteradeffekt mot smärta och dyspné. Däremot finns ingen dokumentationsom visar att opioider har anxiolytisk effekt. Denkliniska erfarenhet som ligger till grund för den vanligauppfattningen att opioider är bra mot ångest, beror troligenpå att människor med smärta alltid via reflexer i CNS upplevermer eller mindre ångest/panik. När smärtan reduceras,minskar naturligtvis denna ångest. Människor med ångestutan smärta blir inte förbättrade av opioider. Opioidberoendenarkomaner blir lugna när den akuta abstinensenminskar – inte om de är opioidfria och icke abstinenta.Opioiderna är hörnstenen i behandling av moderat tillsvår smärta. Vanliga bieffekter är andningspåverkan, gastrointestinalabiverkningar, toleransutveckling och CNS-påverkan.Till detta kommer också ett annat problem, nämligenopioidinducerad hyperalgesi (OIH) (1,2). Detta är en närmastparadoxal effekt av opiater som leder till en ökadsmärtkänslighet som kan aggravera en redan befintligsmärta. OIH är mest uttalad hos patienter som stått på högadoser opiater under lång tid. Flera studier om OIH på djuroch människa har publicerats de senaste åren. Flera olikamekanismer för uppkomsten av OIH har föreslagits. Blandannat tror man att det sker en aktivering av NMDA-receptorer.Man har på kliniker försökt att behandla OIH framförallt med opioidrotation till lågdos metadon och parallellbehandlamed gabapentin eller pregabalin (2,3). Ketamin, enicke kompetetiv NMDA-antagonist, har också börjat användasi opioidinducerad hyperalgesi (4,5). Det är således viktigtmed repetitiva smärtanalyser som kan innebära att manmåste förändra behandlingen i syfte att ge patienten enadekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. Idenna process finns det ofta anledning att konsultera andraspecialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologiskbehandling samt om man bör göra en opioidrotation. I palliativvård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministrationprövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrandesyfte bör också prövas. Exempel på detta ärstrålbehandling vid skelettrelaterad smärta, cancer eller inläggningav stent vid smärta relaterad till obstruktion avhålorgan i buken.I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska breddenför vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan dendos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära dendos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallarnoggrann och upprepad dostitrering.

Palliativ sedering – etiska aspekterMed palliativ sedering menas vanligen att en behandlingsom medför vakenhetssänkning ges för att lindra en patientsplågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sigineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen definition,och palliativ sedering är inte en specificerad evidensbaseradmedicinsk behandling.Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet attsmärta (och andra plågsamma symtom) kan lindras. Redantidigt kan det vara bra att informera om att läkaren alltid kanlindra smärta, men att det kan vara till priset av biverkningar,till exempel sänkt vakenhet, eller nedsatt kognitiv förmåga.När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta attvakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situationinte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingenkompletteras med sedativa/hypnotika.Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men ikombination med andra analgetika medför behandlingenofta god symtomlindring. Analgetika och sedativa/hypnotikaskall doseras så att god symtomlindring uppnås medminsta möjliga vakenhetspåverkan. Monitorering av effektoch bieffekter kan vara svår, men måste ändå genomföras pånågot sätt, framför allt genom nära samråd med omvårdnadspersonaloch närstående.Det är aldrig rätt att medvetet överdosera analgetika föratt därmed uppnå vakenhetssänkning. Sådan doseringmedför en oacceptabelt stor risk för andra obehagliga biverkningar,till exempel konfusion, hallucinos och illamående(opioider), konfusion, hallucinos, delirium (antiepileptika)samt OIH. Patienten har stort inflytande när det gälleravvägningen mellan hur mycket smärta respektive biverkningarsom kan accepteras. Men det är läkaren som fattarbeslut om behandling. Patienten har rätt att avstå från symtomlindrandebehandling, men kan därefter inte kräva attbli sövd.Det är extremt sällsynt att en patient själv kräver 24-timmars sedering. Däremot är det relativt vanligt med frågoravseende intermittent sedering (6). Det är inte minst vanligtinom akutsjukvården på IVA-avdelningar och även på andraavdelningar med patienter som drabbas svårt i form avtrauma exempelvis.Expertgruppens uppgift är bland annat att belysa åtgärdervid farmakologisk smärtlindring i livets slutskedeframför allt symtomlindrande djup sedering. Vi har i dettasyfte tagit fram ett förslag till algoritm som diskussionsunderlag.Se rekommendationsavsnittet på sidan 14. Vi haräven inkluderat symtomlindrande djup sedering på indikationensvår terapiresistent ångest eller agiterad konfusionsåsom exempelvis delirium. Emellertid förekommer det relativtofta att patienter har två symtom samtidigt exempelvissmärta och ångest. Till detta kommer att det ofta är svårt förklinikern att skilja på smärta och ångest. Djup intermittentsedering kan också bli aktuellt vid svår terapiresistent illamåendeoch dyspné. Även här är det viktigt att alla andra behandlingsmöjligheterhar uttömts innan patienten blir föremålför intermittent djup sedering.Vid kontinuerlig djup sedering måste reevaluering skevarje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvis innebäraatt patienten är helt vaken. Det kan vara icke etisktförsvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har outhärdligaplågor ”bara för protokollet”.Referenser1. Mao J. Opioid-Induced Hyperalgesia. Pain Clinical Updates 2008;16:1–4.2. Colvin LA, Fallon MT. Opioid-induced hyperalgesia: a clinical challenge.British Journal of Anesthesia 2010;104:125–7.3. Cuignet O, Pirson J, Soudon O, et al. Effects of gabapentin on morphineconsumption and pain in severely burned patient. Burns 2007;33(1):81–6.4. Silverman SM. Opioid Induced Hyperalgesia: CVlinical Implicationsfor the Pain Practitioner. Pain Physicial 2009;12:679–84.5. Van Elstraete AC, Sitbon P, Mazoit JX, et al. Gabapentin prevents delayedand long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats. Anesthesiology2008;108:484–94.6. Eckerdal G, Birr A, Lundström S. Palliativ sedering är ovanlig inom specialiseradpalliativ vård i Sverige. Läkartidningen 2009;15–16(106):1086–8.

LäkemedelsmonografierOzurdex (dexametason)ATC-kod: S01B A01Intravitrealt implantat i applikator. Ett implantat innehåller 700 mikrogram dexametason. Injektionsenhet för engångsbrukinnehållande ett stavformat implantat som inte är synligt. Implantatet är 0,46 mm i diameter och 6 mm långt.AllerganSammanfattningOzurdex har godkänts för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven(BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med dexametason som levereras via en intravitrealinjektion. Dexametason har som andra kortikosteroider visats kunna dämpa inflammation, till exempel genom attförhindra ödem och kapillärläckage, till del genom att minska frisättningen av vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF).Godkännandet av Ozurdex baseras på två pivotala, dubbelmaskerade, randomiserade och sham-kontrollerade (simuleradinjektion med en applikator utan nål) multicenterstudier med identiska upplägg. Patienterna behandlades med ett implantatinnehållande 350 (DEX 350, n = 414) eller 700 µg (DEX 700, n = 427) dexametason eller med en simulerad injektion(n = 426). Patienterna följdes under sex månader. Därefter följde en sex månader öppen fas då samtliga patienter utan enfullgod syn (≥ 84 bokstäver, ~1,0) eller ett kvarstående makulaödem (> 250 µm) erbjöds aktiv behandling med DEX 700.Behandling med DEX 700 och DEX 350 gav en statistiskt signifikant och kliniskt relevant större andel patienter som ficken synförbättring med mer än 15 bokstäver på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla) jämfört med sham-behandladepatienter (primär effektvariabel). Effektstorleken var störst de första tre månaderna efter behandlingen (29 och 21 % hosDEX 700-behandlade, 11 och 13 % hos kontrollpatienter dag 60 och 90, p < 0,001) men skillnaden mellan grupperna avtogefter sex månader då andelen sham-behandlade patienter med en synförbättring ökade (p > 0,05). Effekten var jämförbarmellan doserna, hos patienter med BRVO och CRVO och mellan patienter som hade ett kortvarigt (< 6 månader) och långvarigt(> 6 månader) ödem.Avseende förändring i medelsynskärpa (sekundärt effektmått) sågs den största visusförbättringen (5–7 bokstäver bättreän sham) 60 och 90 dagar efter behandlingen. Andra sekundära effektparametrar såsom central retinatjocklek samt andelpatienter som förlorade mer än 15 bokstäver på syntavlan gav stöd åt det primära effektmåttet. Utfallsmått som kontrastkänslighetoch synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25) visade dock inte några övertygande effekter avbehandlingen. Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer av ventrombosen (retinalneovaskularisering och rubeos). Effektstorleken var jämförbar mellan doserna med en tendens till en något bättre effekt förden högre dosen, vilken är den som nu godkänts.Hos de patienter som fick en upprepad behandling efter sex månader, dvs. de patienter som inte hade en fullgod syn ellerett kvarstående makulaödem efter den första behandlingen, sågs återigen en förbättring av synskärpan. Effekten hos de patientersom fick en upprepad behandling var något bättre än den hos patienter som fick initial sham-behandling, dvs. de patientersom fick Ozurdex med sex månaders fördröjning. Fler patienter som fick sin behandling uppskjuten förlorade också> 15 bokstäver i synskärpa vilket tyder på att ödemet bör behandlas så tidigt som möjligt.Dock är hos patienter med retinala ventromboser, framför allt hos dem med BRVO, en spontan reduktion av ödemet medåtföljande visusförbättring inte ovanlig. Tillgängliga studiedata har inte kunnat definiera några patientkarakteristika för attprediktera vilka patienter som kan ha en nytta av behandling med Ozurdex. Därför ska patienten ges ett andra implantatendast efter ett behandlingssvar av det första, dvs. om patienten fått en visusförbättring efter det första implantatet mendärefter återigen tappar synskärpa. Patienter som inte förbättras efter ett implantat ska inte återbehandlas, likaså ska patientersom har en stabil syn inte ges ett andra implantat. Det saknas för närvarande data från behandling med fler än två injektioneroch företaget har ålagts att studera detta.Väsentliga ögonbiverkningar var till stor del förväntade och inkluderade en hög andel patienter med ett förhöjt intraokulärttryck. Tryckökningarna var vanligast ungefär 60 dagar efter injektionen, men var vanligen måttliga och reversibla ochkunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar. Incidensen av katarakter ökade också något hos den återbehandladepopulationen. Incidensen allvarliga biverkningar relaterade till behandlingen var låg och bestod i huvudsak avsvårare tryckökningar. Komplikationer relaterade till injektionen inkluderade konjunktivalblödningar och ögonsmärta i huvudsakav mild eller begränsad svårighetsgrad. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studierna.Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare medvana att ge injektioner i glaskroppen. Behandlingen kräver en noggrann uppföljning av patienterna.Godkännandedatum: 2010-07-27 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingOzurdex är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala gren- och centralvenstromboser. Även ombehandlingen innebär risker framför allt för ett förhöjt intraokulärt tryck och kataraktutveckling, bedöms den vara av värdedå den ger en kliniskt relevant synförbättring hos patienter med båda typerna av retinal ventrombos. Nyttan med behandlingenbedöms dock störst hos gruppen med centralvenstrombos som sällan får en spontan visusförbättring. Dessa patientersaknar också andra behandlingsalternativ såsom laser. Hos patienter med grenvenstrombos där en spontan visusförbättringinte är ovanlig, kan det dock vara svårare att identifiera vilka patienter som förväntas ha nytta av Ozurdexbehandling. Dåbefintliga studier är begränsade till ett år (två implantat) har varken effekter eller risker karaktäriserats efter en längre tidsbehandling.IndikationerOzurdex är avsett för behandling av vuxna patienter medmakulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven(BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).DoseringOzurdex ska administreras av utbildad oftalmolog med erfarenhetav intravitreala injektioner.Rekommenderad dos är ett Ozurdeximplantat injicerat intravitrealti det drabbade ögat. Administrering i båda ögonensamtidigt rekommenderas inte.Upprepade doser bör övervägas om en patient svarar påbehandlingen och därefter förlorar i synskärpa och patientenenligt läkarens bedömning skulle ha nytta av upprepad behandlingutan att därmed utsättas för någon signifikant risk.Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en kvarståendesynförbättring. Behandlingen ska inte upprepas närpatienten får en synförsämring som inte bromsas av Ozurdex.Det finns endast mycket begränsad information om upprepaddosering med doseringsintervall kortare än sex månader.Det finns för närvarande ingen erfarenhet av upprepad administreringutöver två implantat vid retinalvensocklusion.Patienterna bör följas upp efter injektionen för att möjliggöratidig behandling om infektion inträffar eller om patientenfår ett förhöjt intraokulärt tryck.KlinikBakgrundOzurdex är en steril injektionsenhet för engångsbruk somadministrerar ett 0,46 mm i diameter och 6 mm långt nedbrytbartimplantat. Implantatet som består av laktid-glykolid-sampolymererinnehållande 700 mikrogram dexametasoninjiceras i glaskroppen varefter dexametasonet gradvisska frisättas under upp till sex månader.Makulaödem uppträder nästan alltid vid CRVO då ocklusionensitter i centralvenen och involverar större delen avnäthinnan. Vid BRVO beror graden av ödem på lokalisationoch utbredning av trombosen, dock kan makulaödem uppträdaunder senförloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödemkan orsaka irreversibla skador vilket kan innebära en permanentsynförsämring eller synförlust. Dexametason har, liksomandra kortikosteroider, visats kunna dämpa inflammation,till del genom att minska frisättningen av vaskulärendotelcellstillväxtfaktor (VEGF). Detta leder till ett minskatkapillärläckage, en reduktion av makulaödemet och enförbättring av synskärpan.Fotokoagulation med argonlaser ökar sannolikheten fören synförbättring hos patienter med makulaödem på grundav BRVO, men inte hos patienter med CRVO. Dock behandlasneovaskulära komplikationer i sekundärförloppet medlaser hos båda grupperna. Ozurdex är det första godkändaläkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinalagrenvens- eller centralvenstromboser.Klinisk effektEffekten av intravitrealt administrerat dexametason har värderatsi flertalet studier (fas I–III). I två av dessa (Studie206207-008 och Studie 206207-009, pivotala studier) harden godkända formuleringen med implantatet värderatsefter behandling av patienter med makulaödem och synförsämringpå grund av retinala ventromboser. De två pivotalastudierna var dubbelmaskerade, randomiserade och shamkontrollerade(simulerad injektion med en applikator utannål) och hade identiska upplägg. De två studierna inkluderadetotalt 1 267 patienter jämnt fördelat i tre grupper (DEX700 – 700 µg dexametason, DEX 350 – 350 µg dexametasonoch sham).Studierna bestod av en sex månaders kontrollerad fas följdav en sex månaders öppen fas då patienterna kunde erbjudasaktiv behandling med DEX 700 om de ej fått en fullgod syn(> 84 bokstäver, ~1,0) eller hade ett kvarstående makulaödem(central näthinnetjocklek > 250 µm). Detta innebar att tidigarekontrollpatienter fick ett första implantat och patientersom tidigare behandlats med DEX 350 eller DEX 700 fickett andra implantat.Den intravitreala injektionsproceduren utfördes underaseptiska förhållanden under lokalanestesi (topikal och subkonjunktival).Ett topikalt bredspektrumantibiotikum administreradesföre och på injektionsdagen.Studierna inkluderade vuxna patienter med CRVO (6veckor till 9 månader före studiestart) eller BRVO (6 veckortill 12 månader före studiestart), en synskärpa mellan 34 och68 bokstäver (cirka 0,1–0,5) på en standardiserad synskärpetavla(ETDRS-tavla), samt ett ödem på mer än 300 µm mättmed optical coherence tomography (OCT).Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart summerasi Tabell I.

Tabell I. Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart. Studie 206207-008 och Studie 206207-009.Studie 206207-009 Studie 206207-008DEX 700N = 226DEX 350N = 218ShamN = 224DEX 700N = 201DEX 350N = 196ShamN = 202 42 48 48 22 ≥ 8 1Bokstäver på ETDRS-syntavla där 54 bokstäver motsvarar cirka 0,25.Tabell II. Primär effektvariabel – andel patienter som vinner mer än tre rader på syntavlan jämfört med studiestart.DEX 700 DEX 350 KontrollStudie 206207-009 ≥ N = 226 N = 218 N = 224 Studie 206207-008 ≥ N = 201 N = 196 N = 202 Patientpopulationerna i de två studierna var i stort sett jämförbaravid studiestart. Andelen patienter med ett mer akutödem (< 90 dagar) var i snitt 16,5 %.Patienter med en höggradig retinal ischemi exkluderadesfrån studien. Även om fluorescensangiografi utfördes, kvantifieradesinte graden av bortfall av det kapillära kärlnätet.Den stora spridningen i synskärpa vid studiestart indikerardock att patienter med varierande grad av ischemi inkluderadesi studien. Tyvärr saknas dock data på effekten och säkerhetenav Ozurdex hos undergrupper av patienter medmer eller mindre uttalad ischemi liksom analyser av effektenhos patienter med en dålig initial synskärpa jämfört meddem som såg bättre.Ungefär 95 % av patienterna i samtliga behandlingsgrupperavslutade de initiala sex månaderna av studien.Den primära effektvariabeln var andelen patienter somvann mer än tre rader (15 bokstäver) i synskärpa på syntavlan(ETDRS-tavla) dag 180 (Studie -009) eller dag 90 (Studie-008) efter ett implantat (eller sham-injektion), se resultat iTabell II och III.Sammanslagna data från Studie 206207-009 och Studie206207-008 visade att andelen patienter som vann mer än 15bokstäver var större bland Ozurdexbehandlade patienter deförsta tre månaderna efter behandlingen men att efter 180dagar fanns inte längre någon effekt jämfört med kontrollgruppen(Tabell III). Det var små skillnader mellan doserna.

Tabell III. Effekt över tid – andel patienter som vinner mer än tre rader (15 bokstäver) på syntavlan.Sammanslagna sexmånadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.DEX 700N = 427DEX 350N = 414KontrollN = 426 Undergruppsanalyser av patienter med BRVO och CRVOvisade en effekt i båda grupperna. I de sammanslagna studiernavar andelen som vann ≥ 15 bokstäver hos BRVO-patienter23–24 % (DEX 700 dag 90 och 180) och 14 och 20 %(sham-behandlade, dag 90 och 180). Motsvarande siffrorför patienter med CRVO var 18 % (DEX 700 dag 90 och180) respektive 11–12 % (sham). Dock sågs en skillnad mellanstudierna: i studie -009 sågs en kliniskt relevant och statistisktsignifikant effekt av behandlingen hos patienter medCRVO vid i stort sett alla tidpunkter, medan i studie -008syntes nyttan av behandlingen mer begränsad. Bland patientermed BRVO sågs också en spontan förbättring över tid hosen relativt hög andel kontrollpatienter. Detta är att förväntadå en betydande andel av de inkluderade patienterna hade enrelativt kortvarig duration av ödemet (< 90 dagar). Då dessapatienter exkluderades minskade också andelen obehandladepatienter där en spontan förbättring sågs i studie -009, docksågs ej detta i studie -008.Ytterligare undergruppsanalyser baserade på ödemduration(> 6 månader, < 6 månader) visade dock inga signifikantaskillnader mellan de två undergrupperna.I den öppna förlängningen av studierna fick sammanlagt997 patienter från samtliga behandlingsgrupper ett andraimplantat (DEX 700) och följdes ytterligare sex månader.Bortfallet var lågt även under det andra halvåret (cirka 96 %avslutade studien). De patienter som inte fick ett andra implantat(n = 199) följdes också under totalt 12 månader (86 %avslutade studien).Effektprofilen efter en andra behandling liknade den efterden första. Efter 12 månader hade 22–25 % som ursprungligenbehandlades med DEX 700 ≥ 15 bokstävers förbättring isynskärpa. Motsvarande synvinst för dem som tidigare fått ensham-injektion sågs hos 19–23 % av patienterna (p > 0,05).Andelen patienter, även sham-injicerade patienter, somvann mer än tre rader på syntavlan bland dem som inte ficken andra behandling var relativt stabil eller ökade underuppföljningsfasen.Då dessa patienter hade en god synskärpa och ett begränsatödem sex månader efter den första behandlingen, tyder datapå att patienter som svarar bra efter ett implantat inte skaåterbehandlas förrän synskärpan återigen försämras.Sekundära utfallsmått inkluderade medelförändring isynskärpa jämfört med utgångsvärdet, andel som förlorade≥ 15 bokstäver i synskärpa, andel som vann ≥ 10 bokstäver,tid till > 15 bokstävers förbättring, central retinatjocklek,kontrastkänslighet, samt synrelaterade hälsoeffekter (VisualFunction Questionnaire-25).Också avseende medelförändring i synskärpa sågs destörsta effekterna under de tre första månaderna efter injektionen(p ≤ 0,003 jämfört med sham). I studie -009, men eji studie -008, var effekten signifikant också dag 180 (DEX700, p = 0,016). Ett liknande mönster sågs efter den andrabehandlingen, se Figur 1, då även tidigare kontrollpatienterfick en synförbättring, dock något mindre jämfört med demsom tidigare behandlats med DEX 700.Effekten var jämförbar hos patienter med BRVO ochCRVO.Andelen patienter som vann mer än tio bokstäver i synskärpasummeras i Tabell IV.Liksom för analyserna baserade på synskärpa sågs en reduktionav den centrala retinatjockleken till och med dag 90,med effekten kvarstod inte dag 180. Inga betydande skillnadersågs mellan patienter med BRVO och CRVO.Behandling med Ozurdex kortade tiden till en synförbättringoch minskade andelen patienter som förlorade merän 15 bokstäver i synskärpa jämfört med kontrollpatienternamed nästan hälften (sammanslagna data: 3,5 vs. 6,7 % dag 90,6,0 vs. 10,5 % dag 180). Behandlingen gav ingen effekt avseendeökad kontrastkänslighet och gav endast marginella effekteravseende synrelaterade hälsoeffekter.Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulärakomplikationer (retinal neovaskularisering ochrubeos), se Säkerhetsvärdering, Tabell V.

I populationen som återbehandlades med DEX 700 (cirka80 %, jämnt fördelade mellan grupperna) sågs, efter 12 månader,en lägre andel som förlorade > 15 bokstäver i synskärpabland de patienter som fick DEX 700 initialt (6,2 %,p = 0,039) jämfört med dem som fick en initial DEX 350(11,4 %) eller sham-injektion (11,3 %). Bland de patientersom inte fick ett andra implantat sågs en marginell, men ejstatistiskt signifikant, fördel för Ozurdexbehandlingen efter12 månader. Dessa siffror baseras dock på få patienter ochska tolkas med försiktighet. Även om en fördröjd behandlingockså gav en synförbättring verkar en fördröjning innebäraen ökad risk för en större synförlust. Sammantaget tyderdata på att behandlingen inte ska fördröjas. Detta är rimligtdå ett långvarigt ödem antas kunna ge strukturella näthinneskadorvilka försämrar möjligheten till en förbättring avvisus.Farmakodynamik och farmakokinetikDexametason är en välkarakteriserad glukokortikoid. I enkaninmodell där VEGF administrerades intravitrealt för attefterlikna de patofysiologiska processerna efter en retinalvenstrombosblockerade 350 och 700 µg dexametasonblod-retina-barriärläckaget och det efterföljande ödemet.Effektstorleken var jämförbar mellan de två doserna, meneffektdurationen var längre med den högre dosen. I en fasII-studie som inkluderade patienter med makulaödem avolika genes noterades också en större effekt när den högredosen administrerades i en tablettformulering. I de pivotalakliniska studierna var effektstorleken jämförbar mellan doserna,dock sågs oftare en numerisk fördel för den högredosen. Då även säkerhetsprofilen var jämförbar mellan dosernaoch den högre dosen förväntas ge en längre effektdurationansöktes om ett godkännande av den högre dosen.Det är inte känt hur länge Ozurdex ligger kvar i glaskroppenhos människa, men djurdata (cynomolgusapa) tyder på atthöga mängder dexametason avges från implantatet under cirka1,5 månader varefter lägre nivåer av dexametason frisätts underminst sex månader (Figur 2).Som förväntat var plasmanivåerna av dexametason (Studie-008 och -009) mycket låga (pg/mL) och under de nivåer sombehövs för en relevant systemisk immunosuppressiv verkan.Figur 1. Medelförändring i synskärpa efter initial och upprepad behandling med DEX 700 under 12 månader.Sammanslagna studier -008 och -009.* P † P Tabell IV. Andel patienter som vinner mer än två rader (10 bokstäver) på syntavlan efter initial behandling.DEX 700 DEX 350 KontrollStudie 206207-009 ≥ N = 226 N = 218 N = 224 Studie 206207-008 ≥ N = 201 N = 196 N = 202

SäkerhetsvärderingDe senaste åren har ett antal läkemedel som levereras via eninjektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom enovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarligakomplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer ellertraumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögonläkaremed vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggranndesinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen ärnödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljeradinstruktion för hur Ozurdex ska tillföras ögat har utarbetatsav företaget.Säkerheten av dexametasonimplantatet har studerats hostotalt 2 114 patienter i nio kliniska studier (785 med DEX700, 599 med DEX 350 och 730 kontrollpatienter). I de tvåfas III-studierna som inkluderade patienter med retinalaventromboser erhöll sammanlagt 427 patienter DEX 700och 414 patienter DEX 350, varav cirka 80 % av dessa patienterfick ett andra implantat med DEX 700. Få patienter avbrötstudien på grund av ögon- eller systembiverkningar underde 12 månader som studierna pågick (cirka 3 % det förstahalvåret, cirka 1 % under de följande sex månaderna).Varken dexametason eller polymeren har visat någon toxicitetför näthinnan, varken i kliniska studier eller i djurexperiment,men en ökad risk för katarakt (djur och människa) samten ökad incidens av patienter med ett förhöjt intraokulärttryck har noterats. På grund av den låga systemexponeringenbedöms risken för systemiska biverkningar mycket begränsad.Några systemiska biverkningar som kan relateras till behandlingensågs inte heller i de pivotala studierna.Lokala injektions- och läkemedelsrelaterade biverkningardominerade. De vanligaste förekommande biverkningarnavar ett ökat intraokulärt tryck och konjunktivala blödningar,de senare som en följd av injektionen. Incidensen av katarakterökade hos de patienter som fått två behandlingar medDEX 700. I Tabell V visas de biverkningar som uppträddehos mer än 5 % av patienterna efter 12 månader.Biverkningsprofilen var jämförbar hos patienter med BRVOoch CRVO. Patienter med retinala blödningar hade i deflesta fallen haft tidigare blödningar och majoriteten bedömdesej vara relaterade till behandlingen.Ett förhöjt ögontryck är en förväntad effekt efter intravitrealakortikosteroidinjektioner och incidensen av tryckökningarvar hög efter behandlingen. Tryckökningarna varvanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallenhanteras med trycksänkande ögondroppar och kvarstod hos4–5 % av patienterna (okulär hypertension). Hos sju av deåterbehandlade patienterna och sex av dem som fått ett implantatkrävdes dock filtrationskirurgi. Av de patienter somfick ett förhöjt tryck på ≥ 10 mmHg jämfört med baslinjen,uppträdde detta hos majoriteten ungefär 60 dagar efter eninjektion. Medelförändringen i ögontryck över tid visas iFigur 3. En ökad incidens av ett högt ögontryck sågs ocksåbland de få (5 %) patienter som var yngre än 45 år. Regelbundnakontroller av det intraokulära trycket är därförnödvändiga efter en Ozurdexbehandling.Incidensen av katarakter ökade hos den återbehandladepopulationen. Detta är också en förväntad effekt efter användningav intraokulära kortikosteroider. I Studie -008och -009 genomgick tio patienter en kataraktoperation (9dexametason, 1 sham) och sex patienter opererades i detobehandlade kontrollögat. Utfallet av kataraktoperationernapåverkades inte negativt av implantaten.Incidensen allvarliga biverkningar var jämförbar mellanbehandlingsgrupperna och få var relaterade till implantatet.Efter den första behandlingen bedömdes tre fall relateradetill ett ökat ögontryck som allvarliga (2 i DEX 700, 1 i DEX350). Bland de återbehandlade patienterna fanns tre allvarligafall av ett ökat ögontryck (en per grupp) och en retinaavlossning(Dex 700/700). Inga fall av endoftalmiter rapporteradesfrån studien.Figur 2. Dexametsonkoncentrationer i glaskropp och plasma efter glaskroppsinjektion av DEX 700 (cynomolgusapa).

Tabell V. Ögonbiverkningar efter 12 månader (ett och två implantat). Sammanslagna 12-månadersdata från Studie206207-009 och Studie 206207-008.Återbehandlad populationEj återbehandlad populationDEX700/700N = 341DEX350/700N = 329Sham/ DEX700N = 327DEX 700N = 80DEX 350N = 83ShamN = 96

Figur 3. Medelförändring i intraokulärt tryck efter ett och två implantat. Sammanslagna 12-månadersdata frånStudie 206207-009 och Studie 206207-008.Företaget har förbundit sig att i uppföljande studier noggrantövervaka biverkningarna – i synnerhet avseende tryckökningar,katarakter, näthinnerupturer, endoftalmiter ochnäthinneblödningar. Företaget har också upprättat ett utbildningsprogramför att minimera risken för de komplikationersom kunnat hänföras till själva injektionsprocedurenoch för att informera om biverkningsprofilen av Ozurdex.Litteratur1. EPAR (http://www.ema.europa.eu)Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständigastudierapporter som legat till grund för godkännandet.Nedanstående publicerade referenser har inte granskats avLäkemedelsverket.2.3.Haller, et al. Randomized, Sham-Controlled Trial of DexamethasoneIntravitreal Implant in Patients with Macular Edema Due to RetinalVein Occlusion. Ophthalmology 2010;117(6):1134–46.Kuppermann, et al. Randomized Controlled Study of an IntravitreousDexamethasone Drug Delivery System in Patients With PersistentMacular Edema. Arch Ophthalmol 2007;125(3):309–17.

Veterinärmedicinska läkemedelSuiseng vet.ATC-kod: QI09AB08Injektionsvätska, suspensionLaboratorios Hipra SASammanfattningSuiseng vet. är ett inaktiverat vaccin för gris avsett för att skydda nyfödda spädgrisar mot neonatal enterotoxikos såsomdiarré orsakad av enterotoxigena Escherichia coli och nekrotisk enterit (tarmbrand) orsakad av Clostridium perfringens.Skyddet erhålls passivt via råmjölken från suggor och gyltor som immuniserats med vaccinet under dräktighetsperioden.Specifika antikroppar i råmjölken mot fimbrieadhesiner (F4ab, F4ac, F5 och F6) och värmelabilt toxin (LT) hos E. colihindrar bakterierna att fästa till tarmepitelet samt neutraliserar LT som orsakar de kraftigaste kliniska symtomen vidneonatal enterotoxikos. Antikropparnas persistens och därmed längden på den tidsperiod då vaccination är effektiv hardock inte fastställts. En positiv effekt av vaccination jämfört med placebo visades i laboratoriestudier med avseende påminskad mortalitet och kliniska symtom hos spädgrisar med sjukdom inducerad av patogena E. coli-stammar som uttrycktefimbrieadhesinerna F4ab, F4ac, F5 och F6. Kliniskt relevant effekt av vaccination mot LT kunde dock inte värderasi infektionsförsöken, men produktion av seroneutraliserande antikroppar mot LT demonstrerades in vitro.Antikroppar mot β-toxin från Cl. perfringens typ C motverkar toxinets effekt och kan därigenom minska kliniskasymtom av nekrotisk enterit. Produktion av seroneutraliserande antikroppar visades efter vaccination av suggor, och dessaantikroppar fördes över till spädgrisarna via råmjölken. Den kliniska effekten av vaccination mot nekrotisk enterit orsakadav Cl. perfringens har dock inte utvärderats.Vaccination ger dessutom upphov till produktion av antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi typ B vid immuniseringav suggor och gyltor. Cl. novyi har associerats med plötslig död hos suggor i samband med grisning, och neutraliserandeantikroppar anses kunna minska risken för detta. En skyddande effekt av vaccination mot plötslig död orsakadav Cl. novyi har dock inte visats i kliniska studier.Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effekvärderingen. Endast lindriga lokalareaktioner och en kortvarig stegring av kroppstemperaturen sågs hos vaccinerade djur.Godkännandedatum: 2010-04-16 (decentral procedur).Läkemedelsverkets värderingEffekten för Suiseng vet. har inte jämförts mot liknande vacciner som är godkända i Sverige, och det är endast den aktivakomponenten mot Cl. novyi som är unik för Suiseng vet. Värdet av vaccination mot Cl. novyi under svenska förhållandenär dock mycket begränsad då plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi inte finns beskriven i Sverige. Eftersom effektenav vaccination mot LT från E. coli, samt β-toxin från Cl. perfringens och α-toxin från Cl. novyi endast är visad indirekt,genom produktion av seroneutraliserande antikroppar, kan den kliniska nyttan av vaccination inte värderas avseende dessakomponenter. En positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. jämfört med placebo har visats i kliniska studier i form avminskad mortalitet och klinisk sjukdom till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. Vaccinet kan därmed ha ettvärde som ett komplement till andra skötselåtgärder för att minska incidens och konsekvenser av neonatal enterotoxikos isvinbesättningar. De skyddande antikropparnas persistens har dock inte fastställts varför det inte går att uttala sig omunder hur lång tidsperiod effekten av vaccinationen består. En förutsättning för att vaccinationen skall ge önskad effekt äratt spädgrisarna får ett tillräckligt råmjölksintag under de första levnadsdagarna då halten antikroppar i råmjölken sjunkersnabbt och därmed även effekten av vaccinationen.Verksam beståndsdelFimbrieadhesin av E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6)LT-enterotoxoid från E. coliToxoid från Clostridium perfringens typ CToxoid från Clostridium novyiAdjuvans: Aluminiumhydroxidgel, ginsengextrakt (motsvarandeginsenosider).IndikationerSpädgrisarFör passivt skydd av nyfödda spädgrisar genom aktiv immuniseringav suggor och gyltor för att minska dödlighetenoch kliniska symtom på neonatal enterotoxikos såsom diarrésom orsakas av enterotoxigena Escherichia coli som uttryckeradhesinerna F4ab (K88ab), F4ac (K88ac), F5 (K99) eller F6(987P). Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

För passiv immunisering av nyfödda spädgrisar mot nekrotiskenterit (tarmbrand) genom aktiv immunisering av suggoroch gyltor för att inducera produktion av seroneutraliserandeantikroppar mot β-toxin från Clostridium perfringens,typ C. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.Suggor och gyltorFör aktiv immunisering av suggor och gyltor för att induceraproduktion av seroneutraliserande antikroppar motα-toxin från Clostridium novyi. De seroneutraliserandeantikropparnas relevans har inte fastställts i studier. Antikropparhar detekterats tre veckor efter vaccination. Dessaantikroppars persistens har inte fastställts.DoseringAdministreras intramuskulärt i halsmusklerna.Svin: 2 mL/djur.Det grundläggande vaccineringsschemat består av tvådoser: den första dosen omkring sex veckor före grisningoch en andra dos omkring tre veckor före grisning.Det rekommenderas att den andra dosen ges på halsensandra sida.Revaccination: vid varje efterföljande dräktighet administrerasen dos tre veckor före det väntade grisningsdatumet.KlinikBakgrundDiarré hos spädgrisar är en allvarlig och vanligt förekommandesjukdom inom smågrisproduktionen där enterotoxigenaoch/eller patogena stammar av E. coli och Cl. perfringenstill stor del bidrar till sjukdomsutvecklingen. Fimbrieadhesinersom yttrycks på ytan av E. coli bidrar till bakteriens förmågaatt fästa till tarmepitelet vid infektion. Värmelabilt toxin(LT) producerat av E. coli förknippas med de allvarligasteformerna av colibacillos hos spädgrisar. Vid vaccination avmoderdjur med Suiseng vet. bildas specifika antikropparmot fimbrieadhesiner och LT hos E. coli och dessa förs viaråmjölken över till spädgrisarna. När antikropparna binderfimbrieadhesiner och LT förhindras bakteriernas upptag itarmepitelet och LT neutraliseras. Cl. perfringens typ C kanorsaka dödlig nekrotisk enterotoxinemi (tarmbrand) hosspädgrisar under de första levnadsdagarna. Passivt överfördaantikroppar mot det nekrotiska β-toxinet producerat av Cl.perfringens kan hindra toxiska effekter och minska kliniskasymtom vid infektion. Cl. novyi har associerats till plötsligdöd hos till synes friska vuxna djur, framför allt suggorunder dagarna efter grisning. Sjukdomen är ovanlig menutbrott har rapporterats från besättningar med intensivauppfödningsformer i Europa samt hos utegående grisar.Neutraliserande antikroppar mot α-toxinet producerat avCl. novyi skulle kunna bidra till att minska risken för plötsligadödsfall hos sugga under postpartumperioden.Klinisk effektNeonatal enterotoxikos orsakad av E. coliDen skyddande effekten mot colibacillos efter vaccinationutvärderades i fyra laboratoriestudier och en fältstudie. Laboratoriestudiernavar placebokontrollerade, randomiseradeoch blindade och var uppdelade i en vaccinationsfas och enfas med experimentell infektion av spädgrisarna. Under vaccinationsfasenvaccinerades moderdjuren enligt det rekommenderadeschemat sex och tre veckor före förväntad grisning.Halten antikroppar i serum och råmjölk undersökteshos moderdjuren liksom halten antikroppar i serum hosspädgrisarna vilket motsvarade upptaget av antikroppar frånråmjölken. Under den experimentella infektionsfasen infekteradesspädgrisarna peroralt 12 timmar efter födseln meden kontrollerad dos patogen E. coli. De bakteriestammarsom användes uttryckte antingen F4ac, F6 och LT eller F4aboch F5. En förutsättning för att LT ska kunna inverka påsjukdomsutvecklingen är att bakterien kan kolonisera tarmenvid infektion, och detta görs genom uttryck av fimbrieadhesiner.Eftersom den E.coli-stam som användes i infektionsförsökenäven uttryckte adhesinerna F4ac och F6och dessa kunde ha neutraliserats till följd av vaccination vardet inte möjligt att särskilja klinisk effekt av vaccination motLT i infektionsförsöken. Man visade dock in vitro att seroneutraliserandeantikroppar bildades mot LT samt att dessaöverfördes till spädgrisarna.I de fyra laboratoriestudierna ingick totalt 70 dräktigasuggor eller gyltor varav 35 vaccinerades med Suiseng vet.och 35 gavs placeboinjektioner. Totalt 237 spädgrisar frånvaccinerade suggor och 238 från placebobehandlade suggorblev experimentellt infekterade med patogena stammar av E.coli. Resultaten visade att vaccinerade suggor och spädgrisartill vaccinerade suggor hade generellt högre nivåer antikropparmot fimbrieadhesiner och LT jämfört med placebobehandladedjur i alla fyra studier, men tyliga samband mellanskydd mot sjukdom och specifika nivåer antikroppar kundeinte fastställas. Det har inte heller fastställts under hur långtid som antikroppsnivåerna kvarstår och därmed är effektdurationenefter vaccination inte känd. Särskilt antikroppshalternai råmjölk sjönk snabbt och obetydliga nivåer uppmättesvid tidpunkter senare än fyra dagar efter grisning, vilketillustrerar vikten av tidigt råmjölksintag för spädgrisarna.I en av studierna (IV) gavs även tio suggor i varje gruppen boostervaccination under påföljande dräktighet treveckor före beräknad grisning. Effekt av vaccination utvärderadesgenom serologisk undersökning av suggor ochspädgrisar samt bestämning av antikroppsnivåer i råmjölk.Liksom i de tidigare studierna vid grundvaccination sågsmotsvarande högre halter antikroppar hos vaccinerade djurjämfört med placebo, men då ingen experimentell infektiongenomfördes har den kliniska effekten vid boostervaccineringinte bekräftats. Även om effektdurationen efter grundvaccinationinte har fastställts rekommenderas med stöd avdenna serologiska studie, en boostervaccination under varjeefterföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning.I alla fyra laboratoriestudier var mortaliteten efter infektionlägre bland spädgrisarna till vaccinerade suggor jämförtmed placebo, liksom andelen spädgrisar med allvarliga kliniskasymtom, men effektstorleken varierade något mellanstudierna (Tabell I).

Även andelen grisar som uppvisade tecken på enterit orsakadav E. coli vid obduktion skiljde och en skyddande effekt avvaccination jämfört med placebo kunde ses i den första laboratoriestudien(Tabell II). Motsvarande positiva resultatjämfört med placebo avseende katarral enterit och allmänthälsostatus kunde ses i studie III och IVa. I studie II ochIVb kunde dock inga signifikanta skillnader ses mellangrupperna avseende patologiska fynd vid obduktion.För att verifiera effekten av vaccination under fältförhållandengenomfördes en kontrollerad, randomiserad, dubbelblindfältstudie i fyra besättningar med hög incidensspädgrisdiarré i Spanien. Studien omfattade totalt 375 suggoroch gyltor varav 186 vaccinerades med Suiseng vet. och189 utgjorde positiva kontroller som vaccinerades med ettregistrerat vaccin mot E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6) och Cl.perfringens typ B, C och D. Serologisk undersökning avmoderdjuren vid grisning visade likartade antikroppsnivåermot F4ab, F4ac, F5, F6 eller LT i de två grupperna. Eftergrisning följdes spädgrisarna fram till avvänjning vid cirkatre veckors ålder. Under försöket konstaterades infektionmed E. coli, men inte Cl. perfringens varför effekt av vaccinationmot detta agens inte kunde utvärderas i studien. Förevaccination behandlades 25–100 % av spädgrisarna i de fyrabesättningarna för diarré. Under studien behandlades 204(10,27 %) spädgrisar till suggor som vaccinerats med Suisengvet. för diarré jämfört med 258 (13,2 %) spädgrisar till suggorvaccinerade med kontrollvaccinet. Studien påvisadedärmed en god och likartad effekt för båda vaccinerna avseendeförmågan att förebygga diarré. Mortaliteten understudien var låg, cirka 1 % av grisarna med diarré dog, ochingen skillnad i tillväxt hos spädgrisarna uppmättes mellande två grupperna under observationsperioden. Det är dockinte möjligt att med säkerhet uttala sig om en positiv effektav vaccination med Suiseng vet. gällande mortalitet ochtillväxt då studien inte var placebokontrollerad och historiskadata från besättningarna inte fanns tillgängliga förjämförelse med studieperioden.De studier som presenterats som stöd för effekt avseendeE. coli visar att vaccination med Suiseng vet. ger upphov tillantikroppsproduktion hos moderdjuren och dessa antikropparöverförs via råmjölken till spädgrisarna. Laboratoriestudiernavisade en positiv effekt av vaccination jämfört medplacebo i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdomhos spädgrisarna till följd av infektion med patogena E. colistammar.I tre av fyra studier sågs även en skillnad mellangrupperna avseende patologiska fynd vid obduktion tillfördel för vaccinerade grisar. Den positiva effekten av vaccinationavseende minskad sjuklighet hos spädgrisar orsakadav E. coli verifierades under fältförhållanden.Tabell I. Sammanfattning av andelen mortalitet och fall av allvarlig klinisk sjukdom hos spädgrisar efterexperimentell infektion med patogena E. coli-stammar i de fyra laboratoriestudierna.Studie I II III IVa IVbE. coli-stam F4ac, F6, LT F4ab, F5 F4ab, F5 F4ab, F5 F4ac, F6, LTSerotyp Försöksgrupp P P P P Pn 44 % mortalitet 42 % allvarlig sjd V = spädgrisar från vaccinerade suggor/gyltorP = spädgrisar från placebobehandlade suggor/gyltorTabell II. Studie I – Andel spädgrisar från vaccinerade respektive placebobehandlade suggor med patologiskatecken på enterit vid obduktion efter experimentell infektion med patogen E. coli (F4ac+, F6+, LT+)Allmänt hälsostatusMakroskopisk bild av diarréÅterisolering av infektionsstam av E. coliVaccinerade Placebo

Nekrotisk enterit orsakat av Cl. perfringensEffekten av β-toxid från Cl. perfringens i vaccinet fastställdesgenom potencytester i kanin. Djuren vaccinerades två gångermed tre veckors mellanrum och de uppmätta nivåerna av seroneutraliserandeantikroppar två veckor efter sista vaccinationenvar tillräckligt höga för att kunna motsvara effekt avtoxoidkomponenten i vaccinet. Den kliniska effekten av vaccinationmot Cl. perfringens i gris undersöktes inte, men serologiskatester i laboratoriestudierna visade att antikropparbildades hos suggan och att dessa sedan överfördes till spädgrisarnavia råmjölken. Då infektion med Cl. perfringens intepåvisades i fältstudien kunde resultaten från in vitro-studiernainte konfirmeras kliniskt.Plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyiLiksom för toxoiden från Cl. perfringens fastställdes effektenav vaccination mot α-toxin från Cl. novyi i potencytester ikanin genom påvisande av en tillräcklig halt seroneutraliseradeantikroppar. Serologiska data från två av laboratoriestudiernaoch fältstudien visade att vaccination inducerar produktionav seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin frånCl. novyi hos suggan, men betydelsen av dessa antikropparavseende förmåga att förebygga klinisk sjukdom har intebekräftats genom kliniska studier. En fältstudie genomfördesför att utvärdera den kliniska effekten av vaccination avseendeskydd mot plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi. Studiengenomfördes i fyra besättningar i Spanien med tidigareproblem med hög incidens plötslig död hos suggor (12,25 %).Under tidsperioden för studiens genomförande förekomdock inga fall av plötslig död hos suggor med anknytning tillCl. novyi och antalet dödsfall var istället lägre än normaltäven i kontrollgruppen (4,37 %), vilket gjorde att effekten avvaccination inte kunde utvärderas.SäkerhetSäkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier somlåg till grund för effektutvärderingen, samt i en laboratoriestudiedär säkerheten vid administrering av dubbel dos undersöktes.Vaccination orsakade en lindrig lokal reaktionmed svullnad hos upp till 10 % av djuren. Denna reaktionförsvann inom 24–48 timmar. I ett fåtal fall (upp till 1 % avdjuren) observerades små noduli vid injektionsplatsen somförsvann inom 2–3 veckor. Vaccinationen orsakade även enlätt förhöjning av kroppstemperaturen under 4–6 timmarefter injektionen, och i sällsynta fall var ökningen mer än1,5 ºC. Vid administrering av dubbel dos sågs inga ytterligarebiverkningar än de som dokumenterats vid administreringav enkel dos. Inga reproduktionsstörningar såsom abortereller missbildade spädgrisar noterades hos de suggor somvaccinerades i slutet av dräktigheten i enlighet med det rekommenderadevaccinationsschemat. Inga studier har genomförtsför att dokumentera säkerheten vid vaccination tidigareän sex veckor före beräknad grisning, och vaccinetskall därför inte användas före denna tidpunkt.Litteratur1. PuAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller(http://www.hma.eu/mri.html)Resultat och värderingar i denna monografi baseras på defullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se

Tandvårds- ochläkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklarsom ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av enordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, ochhälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.Genomgång av smärtstillande ochinflammationsdämpande läkemedelTLV har granskat subventionen för smärtstillande och inflammationsdämpandeläkemedel och kommit fram till att ettantal läkemedel inte är kostnadseffektiva och ska därför intesubventioneras. Ett brett sortiment kvarstår dock i högkostnadsskyddet,och priset har sänkts på ett antal läkemedel.Besluten i omprövningen frigör nästan 100 miljoner kronorper år, pengar som kan användas till andra angelägnaområden inom hälso- och sjukvården.COX-hämmare för utvärtes bruk utesluts ur högkostnadsskyddet: Zon gel (ketoprofen) Ketoflex gel (ketoprofen) Orudis gel (ketoprofen) Siduro gel (ketoprofen) Ibumetin gel (ibuprofen) Eeze kutan spray (diklofenak)Bland övriga COX-hämmare utesluts: Xefo Akut (lornoxikam) Xefo (lornoxikam)Två läkemedel får begränsad subvention:Arcoxia (etoricoxib) och Celebra (celecoxib) subventionerasendast för patienter med hög risk för blödningar eller gastrointestinalabiverkningar, till exempel på grund av hög åldereller tidigare magsår.Besluten, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ettdokument med frågor och svar finns på www.tlv.se/smartaBroschyren går att rekvirera via registrator@tlv.se.Besluten börjar gälla den 1 februari 2011.Nexium enterotabletter utesluts urhögkostnadsskyddetTLV har granskat subventionen av Nexium enterotabletteroch kommit fram till att generiska protonpumpshämmare ilämplig dos ger motsvarande effekt som Nexium, menNexium är minst sex gånger dyrare. Eftersom dyra läkemedelinte ska subventioneras när det finns likvärdiga alternativ tillavsevärt lägre pris utesluts Nexium ur högkostnadsskyddet.Beslutet frigör cirka 150 miljoner kronor per år.Beslutet, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ett dokumentmed frågor och svar finns på www.tlv.se/nexium.Broschyren går att rekvirera via registrator@tlv.se.Afinitor mot njurcellscancer ingår ihögkostnadsskyddetAfinitor (everolimus) används för behandling av njurcellscancertill patienter som inte fått tillräcklig effekt av de läkemedelsom används som första behandling. Det är visat attAfinitor förlänger tiden tills patientens sjukdom förvärrasjämfört med enbart palliativ behandling. Vi bedömer attkostnaden för Afinitor är rimlig med hänsyn till sjukdomenssvårighetsgrad.Mot denna bakgrund beslutar TLV att Afinitor ska subventionerasoch ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.Norvir tabletter ingår i högkostnadsskyddetNorvir (ritonavir) tabletter används för att behandla HIVtillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Norvir iform av kapslar ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.Den nya formen förenklar hanteringen av läkemedlet eftersomtabletterna inte behöver förvaras kallt och den mindrestorleken underlättar för dem som har svårt att svälja kapseln.Behandlingskostnaden blir densamma med den nya beredningsformen.Mot bakgrund av detta beslutar TLV att den nya beredningsformenav Norvir ska ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.Spiriva Respimat ingår i högkostnadsskyddetSpiriva Respimat (tiotropium) är avsedd att lindra symtomenhos KOL-patienter. Sedan tidigare finns Spiriva (SpirivaHandihaler) i högkostnadsskyddet i form av pulver för inhalation.Spiriva Respimat är en ny typ av inhalationsspray sominnebär att patienter som inte kan andas in ett pulver fårmöjlighet till en enklare behandling.För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketCecilia Hultin, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: registrator@tlv.se

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Spiriva Respimatska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.Altargo ingår i högkostnadsskyddetAltargo (retapamulin) är ett topikalt antibiotikum som användsvid impetigo och små infekterade sår. TLV bedömeratt behandling med Altargo sannolikt leder till en snabbareutläkning än behandling med enbart tvål och vatten. Dettai sin tur leder till en kostnadsbesparing eftersom patienten/vårdnadshavaren kan vara tillbaka på arbetet snabbare.Kostnaden för Altargo är inte högre än peroral antibiotika.Mot denna bakgrund beslutar TLV att Altargo ska subventionerasoch ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 23 september 2010.Nplate ingår i högkostnadsskyddetSärläkemedlet Nplate (romiplostim) används för att behandlavuxna med kronisk idiopatisk trombocytopen purpura, ITP,en sjukdom där patientens immunsystem förstör de egnatrombocyterna. Nplate stimulerar bildandet av trombocyter.Nplate är avsett för patienter som tidigare har behandlatsmed läkemedel som till exempel kortikosteroider eller immunglobulineroch som fått mjälten bortopererad, men sominte svarat på dessa behandlingar. Nplate kan också användastill tidigare behandlade patienter med kronisk ITP som harmjälten kvar och för vilka operation inte är ett alternativ.TLV bedömer att läkemedlets kostnad är rimlig medhänsyn till sjukdomens svårighetsgrad och beslutar att läkemedletska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.Ny form av Simponi ingår i högkostnadsskyddetSimponi ar en TNF-alfa-hämmare och används vid en radautoimmuna sjukdomar som reumatism, psoriasisartrit ochankyloserande spondylit. Simponi förfylld spruta gör detlättare för patienten att själv administrera läkemedlet. Simponiinjektionspenna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddetoch behandlingskostnaden för den nya beredningsformenblir densamma.Mot denna bakgrund beslutar TLV att Simponi förfylldspruta ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.Targiniq ingår i högkostnadsskyddet medbegränsningTarginiq är ett kombinationsläkemedel för behandling avsvår smärta som innehåller en opioid (oxikodon) samt enopioidantagonist (naloxon) som motverkar förstoppning.Kostnaden för att behandla med Targiniq i vissa styrkor ärjämförbar med att behandla med oxikodon tillsammansmed laxativ behandling. Det är inte alla patienter som fårbesvär med förstoppning vid behandling med opioider ochför vissa räcker det att komplettera med laxativ behandlingför sina besvär.Mot denna bakgrund beslutar TLV att Targiniq ska subventionerasoch ingå i högkostnadsskyddet för de patientersom redan behandlas med oxikodon och trots pågåendelaxativ behandling har besvärande förstoppning.Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionAfinitor mot njurcellscancer ingår i högkostnadsskyddetsedan den 8 september 2010.Norvir som är ett HIV-läkemedel ingår i högkostnadsskyddeti ny beredningsform sedan den 8 september 2010.Spiriva Respimat mot KOL ingår i högkostnadsskyddetsedan den 8 september 2010.Altargo för behandling av bland annat impetigo ingår ihögkostnadsskyddet sedan den 23 september 2010.Nplate som är ett särläkemedel för behandling av ITPingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 oktober 2010.Simponi för behandling av bland annat RA ingår i högkostnadsskyddetmed ny beredningsform sedan den 5 oktober2010.Beslut om begränsad subventionTarginiq för behandling av svår smärta ingår i högkostnadsskyddetsedan den 5 oktober med begränsning till patientersom redan behandlas med oxikodon och trots pågåendelaxativ behandling har besvärande förstoppning.Utesluts ur högkostnadsskyddet den 15 januari 2011Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 20 mg.Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 40 mg.Utesluts ur högkostnadsskyddet den 1 februari 2011Zon gel (ketoprofen)Ketoflex gel (ketoprofen)Orudis gel (ketoprofen)Siduro gel (ketoprofen)Ibumetin gel (ibuprofen)Eeze kutan spray (diklofenak)Xefo Akut (lornoxikam)Xefo (lornoxikam)För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketCecilia Hultin, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: registrator@tlv.se

Begränsad subvention den 1 februari 2011Arcoxia (etoricoxib).Celebra (celecoxib).Ovanstående läkemedel subventioneras endast för patientermed hög risk för blödningar och för patienter med högrisk för gastrointestinala biverkningar.Utträde ur förmånerna den 1 november 2010MylanKlotrimazol, kräm, 1 %, aluminiumtub, 20 g.Lansoprazol, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 14 kapslar.Nordic Drugs ABTradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 100 × 1 tablett(endos).Tradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 30 tabletter.Sanofi-AventisTaxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 20 mg/1mL, injektionsflaska, 1 st (20 mg).Taxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 80mg/4 mL, injektionsflaska, 1 st (80 mg).Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning,20 mg/0,5 mL, injektionsflaskor, 20 mg/0,5 mL +1,5 mL.Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning,80 mg/2 mL, injektionsflaskor, 80 mg/2 mL + 6 mL.Utträde ur högkostnadsskyddet den 1 december2010Abcur ABMetolazon Galepharm, tablett, 5 mg.Metolazon Galepharm, tablett, 5 mg.Actavis ABKarvedilol, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter.Karvedilol, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100tabletter.Karvedilol, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100tabletter.Lisinopril, tablett, 10 mg, burk, 100 tabletter.Lisinopril, tablett, 20 mg, burk, 100 tabletter.Lisinopril, tablett, 5 mg, burk, 100 tabletter.Apoteket AB Produktion och Laboratorier, APLKetobemidonhydroklorid, injektionsvätska, lösning, 20 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL.Meda ABFenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 100 tabletter.Fenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 250 tabletter.Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketCecilia Hultin, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: registrator@tlv.se

DatumVeterinärens namnteckningUPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJURBehandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)Veterinärens adress och telefonnummerDjurägarens namn, adress och telefonnummerBiverkningens diagnos och datum då den uppträddeMisstänkt läkemedelLäkemedelsformForm StyrkaDoseringBehandlingens varaktighetFr o m T o mIndikation för behandlingenÖvriga läkemedel som använtsInga andra läkemedelFÖLJDER AV REAKTIONEN:Tillfrisknat utan menLivshotande reaktionÄnnu ej tillfrisknatDjuret avled Datum: Dödsorsak:Återställd med funktionsnedsättningFörlopp (eller kopia av journalanteckning)Blanketten insändes till:BIVERKNINGSFUNKTIONENLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALAFax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.

DatumRapportörens namnUppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/HygienprodukterPatient (efternamn, förnamn, personnummer)TitelAdressTelefonBiverkningens diagnosDatum då biverkningen uppträddeManKvinnaGrundsjukdomFörlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)Följder av biverkan:Biverkan har medfört:Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelseTillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård SjukskrivningÅterställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanståendeUpphörde reaktionen vidutsättning?Återkom reaktionenvid återinsättning?Ja Okänt Ja OkäntTidigare läkemedelsreaktioner:Nej Ej utsatt Nej Ej återinsattMisstänkt läkemedel/preparat(för vacciner även batchnr.)Läkemedelsform/liknFormStyrkaDoseringBehandlingensvaraktighetFr.o.m. T.o.m.Indikation(om annan än grundsjukdom)Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparatBilagor:JournalanteckningEpikrisBIV 2003-10LablistaLäkemedelslistaBlanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgradDäremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.- Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärtatt nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhetinom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samtsjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefonVart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrlands Universitetssjukhus Karolinska Univeristetssjukhuset Karolinska Univeristetssjukhuset Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ /Huddinge /Solna 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 141 86 STOCKHOLM 171 76 STOCKHOLM Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Fax 018-611 42 01Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33martin.backstrom@pharm.umu.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsavdelningen@akademiska.seVästra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Skånes universitetssjukhus, Lund413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 205 02 MALMÖTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 87biverkningsenheten@pharm.gu.se biverkningsenheten@lio.se biverkningsenheten.usil@skane.seProdukter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsiktsmake-upNagelprodukterBad- och duschprodukterParfymprodukterBrun-utan-sol-produkterPuderHanddesinfektionsmedelRakprodukterHårborttagningsprodukterRengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)HårvårdsprodukterSkyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedelSolskyddsprodukterMassagekrämerTranspirationsmedelMunvårdsprodukterRapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos LäkemedelsverketÖverväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)

0. Denna rapport har sänts tillAnmälan/RapportMedicinteknisk avvikelseDatumVårdenhetens dnr□ Tillverkaren/leverantören□ LäkemedelsverketDatum:Datum:□ SocialstyrelsenDatum:1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård)eller motsvarande:Enhetens namn:Telefon:Adress och postadress:Kontaktperson:Telefax:Telefon:E-postadress:2. Medicinteknisk produktTillverkare/fabrikat:Produktnamn/benämning:Artikelnr/ typbeteckning/programversion:Lot nr/ batch nr/Serienummer:Inköpsår:CE-märkning:□ Ja □ Nej, □ Upphandlad innan 1998-06-14Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)□ Annan →3. LeverantörFöretag:Adress och postadress:Kontaktperson:Telefon:Telefax:Datum för kontakt:E-postadress:4. Datum och plats för avvikelsenDatum:Plats:

5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)6. Aktuell följd av avvikelsen□ Dödsfall□ Allvarligt försämrad hälsa□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa□ Ingen känd skada□ Annat →7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)□ Produktfel □ Bristande information □ Handhavandefel□ Använd för fel ändamål □ Bristande underhåll □ AnnanKommentarer till ovanstående bedömning:8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer9. RapportörNamnteckning:Adress:Namnförtydligande: Telefon: Telefax:E-postadress:

Formuläret avsett för:anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, ellerkompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelseni fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilagamed adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)BilagaLäkemedelsverketLäkemedelsverketMedicinteknikBox 26751 03 Uppsalatel 018-17 46 00fax 018-50 31 15e-post registrator@mpa.seInternet: www.lakemedelsverket.seSocialstyrelsens regionala tillsynsenheter: Göteborg (för Västra Götalands samt Hallands län)SocialstyrelsenBox 53148400 15 GöteborgTel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30Besök: Vasagatan 45, 3 tr Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län)SocialstyrelsenBox 2163550 02 JönköpingTel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79Besök: Målargatan 3, plan 5 Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm)SocialstyrelsenBox 4106203 12 MalmöTel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98Besök: Torggatan 4, vån 10 Stockholm (för Stockholms och Gotlands län)SocialstyrelsenRegionala tillsynsenheten106 30 StockholmTel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62Besök: Rålambsvägen 3 Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län)SocialstyrelsenBox 34901 02 UmeåTel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39Besök: Nygatan 18-20 Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län)SocialstyrelsenBox 423701 48 ÖrebroTel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90Besök: Olaigatan 15e-post socialstyrelsen@socialstyrelsen.seInternet: www.socialstyrelsen.se

BTidigare utgivna nummerNummer 5: 2010Behandlingsrekommendationer:Diagnostik, behandling och uppföljning av akutmediaotit (AOM).Behandling av huvudlöss.Monografier:Inga monografier i detta nummer.Supplement 1: 2010Behandlingsrekommendation:Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatiskartrit hos häst.Monografier:Inga monografier i detta nummer.Information från Läkemedelsverket 2010(21)5Information från Läkemedelsverket 2010(21)Supplement 1Nummer 4: 2010Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.Monografier:Multaq (dronedaron)Prolia (denosumab)Victoza (liraglutid)Nummer 3: 2010Behandlingsrekommendation:Behandling med plasma och Solvent/Detergentbehandladplasma.Monografier:Xerclear (aciklovir och hydrokortison)Metacam (meloxikam) – ny indikationInformation från Läkemedelsverket 2010(21)4Information från Läkemedelsverket 2010(21)3Nummer 2: 2010Behandlingsrekommendationer:Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner.Behandling vid alkoholabstinens.Monografier:Doribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)Nummer 1: 2010Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes.Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)Information från Läkemedelsverket 2010(21)2Information från Läkemedelsverket 2010(21)1 - -