ENDOMETRİOİD KARSİNOM OLGULARINDA PTEN, β-CATENİN ...

T.C. 

Sağlık Bakanlığı 

İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 

Patoloji Kliniği 

Şef: Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt 

ENDOMETRİOİD KARSİNOM OLGULARINDA PTEN, 

β-CATENİN, MMP-2, MMP-9 VE TIMP-2 

EKSPRESYONUNUN RUTİN PROGNOSTİK 

PARAMETRELER İLE KARŞILAŞTIRILARAK 

DEĞERLENDİRİLMESİ 

Dr. Melike ÖZCAN 

UZMANLIK TEZİ 

İstanbul-2008

Hastanemizde çağdaş çalışma, araştırma ve eğitim olanakları sağlayan Başhekimimiz Op. 

Dr. Özgür Yiğit’e; 

Yalnızca patolojiye değil tüm biyolojiye olan tutkusuyla yaşamıma ve mesleğime farklı bir 

bakış açısı getiren, her konuyu danışabileceğimi bildiğim, anlayışlı, etik yönüyle de örnek 

aldığım, her zaman sevgi ve saygı ile anacağım değerli hocam, klinik şefim sayın Doç. Dr. 

Erol Rüştü Bozkurt’a; 

Asistanlığım süresince yardımlarını esirgemeyen klinik şef yardımcımız sayın Dr. Bilgin 

Aksoy’a; 

Asistanlığım süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, patolojinin zorluklarına geçişimi 

kolaylaştıran, her biri birbirinden değerli uzmanlarım Dr.Zuhal Gücin, Dr. Gülben Erdem 

Huq, Dr.Osman Nuri Hüten, Dr.Kemal Behzatoğlu, Dr.Feray Günver, Dr.Cem Leblebici, 

Dr.Esra Paşaoğlu ve sevgili tez danışmanım Dr.Nevra Dursun’a; 

Asistanlık sürecini paylaştığım, birlikte çalışmaktan keyif aldığım arkadaşlarım Dr.Fadime 

Bahadır, Dr.Gülzade Özyalvaçlı, Dr.Meltem Öznur, Dr.Melahat Dönmez, Dr.Pelin Yıldız, 

Dr.Şule Canberk ve Dr.Tuğçe Güzel Çay’a; 

Asistanlığımın ilk günlerinden itibaren her türlü sorunumda bana sabır ve titizlikle 

yardımcı olan, her yönüyle örnek insan Aslı Tüysüz’e ve tezim sırasında bana destek olan 

Osman Saman, Koray Cengiz, Burcu Atay, Tuğba Ayşar’a; 

Hanife Yılmaz, Mürsel Dikmen, Recep Önal, Abdullah Çelik, Hacı Ali Kurt, Fatma 

Çoban, Hatice Ertop, Büşra Keskin, Ahmet Akıllı, Ayşe Bayır, Ayşe Baltürk, Mehmet 

Öğren ve Erhan Akyol’a; 

Tezim süresince ne yaptığımı anlayıp bana yardım etmek için elinden geleni yapan 

Jonathan Beeby’ye; 

Tezim sırasında ve her zaman varlıklarıyla beni mutlu eden, kendimi şanslı hissettiren 

canım kardeşime, sevgili Barış Kadıoğlu’na ve Siyami Etfal’e; 

Bana her şeyin en iyisini veren, sevgi ve desteklerini her an hissettiğim canım annem ve 

babama tüm emekleri ve her şey için 

Sonsuz teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER 

Giriş ve Amaç.................................................................................. 1 

Genel Bilgiler................................................................................... 3 

Materyal ve Metod......................................................................... 27 

Bulgular.......................................................................................... 29 

Tartışma......................................................................................... 40 

Resimler.......................................................................................... 46 

Sonuçlar......................................................................................... 52 

Kaynaklar...................................................................................... 55

ÖZET 

Endometrial karsinom, kadınlarda en sık görülen 4. kanser ve en sık jinekolojik malignitedir. İki 

klinikopatolojik alt tip tanımlanmıştır: Östrojen ilişkili (Tip1, endometrioid) ve Östrojen ilişkisiz 

(Tip2, nonendometrioid, papiller seröz ve berrak hücreli tip gibi) tip. Endometrioid histolojiye 

sahip olan Tip 1 karsinomlar, yeni tanı alan olguların %70-80’ini oluşturur. Tümör supresor gen 

PTEN ve onkogen olan β-catenin, endometrioid tip endometrial karsinomlarda sıklıkla 

mutasyona uğrayan genlerdir. Matriks metalloproteinazlar (MMP), ve onların fizyolojik 

inhibitorleri olan, doku matriks metalloproteinaz inhibitorleri (TIMP), tümör hücre 

invazyonunda ve gelişiminde etkili proteinlerdir. MMP-2 ve MMP-9’un, malign tümörlerin 

yayılımında rol aldığına ilişkin önemli çalışmalar vardır. 

Bu çalışmada amacımız, endometrial karsinogenezde erken basamaklarda geliştiği düşünülen 

PTEN, β-catenin gen değişiklikleri ve matriks metalloproteinazlar gibi endometrial karsinomun 

prognozunu etkileyen invaziv davranışında etkili proteinlerin ekspresyonunu, rutin prognostik 

parametrelerle karşılaştırılarak, değerlendirmektir. 

Çalışmamıza, 2005-2008 yılları arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde 

endometrial karsinom tanısıyla opere edilen 56 olgu alınmıştır. Sonuç olarak, olguların 

%46.4’unde PTEN ekspresyon kaybı izlendi. PTEN boyanma skorlarında myometrial invazyon 

varlığında ve evre ilerledikçe azalma olduğu görüldü. β-catenin ekspresyonunun, istatistiksel 

olarak anlamlı olmasa da, FIGO grade ile belirgin olarak arttığı gözlendi. Ayrıca myometrial 

invazyon derinliğinin artışı ve servikal invazyon varlığı ile de β-catenin ekspresyonunda artış 

olduğu bulundu. Olguların büyük kısmında β-catenin ekspresyonu nonnükleer izlenirken, 

%14.28 olguda nükleer ve nonnükleer olarak izlendi. β-catenin nükleer akümülasyonu daha çok 

skuamöz diferansiyasyon gösteren alanlarda belirgindi. MMP-2 boyanma skorlarının, 

myometrial invazyon derinlik artışı, lenfovasküler invazyon ve servikal invazyon varlığı ile 

artma eğiliminde olduğu görüldü. Servikal invazyon varlığında, tümör epitel hücrelerinde MMP- 

9 boyanma skorlarının da daha fazla oranda olduğu izlendi. MMP-9 boyanma skoru, 

lenfovasküler invazyon varlığı ile hem tümör epitel hücrelerinde hem de stromal hücrelerde 

artarken, myometrial invazyon ile ilişkili bulunmadı. FIGO grade 3 olan olgu sayısı çok az 

olmakla beraber, FIGO grade 1-3 ve grade 2-3 arasında tümör epitel hücrelerinde MMP-9 

boyanma skorunun artmış olduğu izlendi . TIMP-2 boyanma skorunun, hem tümör epitel 

hücrelerinde hem de stromada, histolojik grade artışıyla korele olarak azaldığı görüldü, fark 

istatistiksel olarak anlamlı değildi. Myometrial invazyon derinliği arttıkça TIMP 

ekspresyonunda, özellikle stromada artış izlendi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. 

Anahtar Sözcükler: β-catenin, endometrioid karsinom, MMP, PTEN, TIMP.

SUMMARY 

Endometrial cancer is the most common gynaecological malignancy and the fourth most 

common malignancy in women. Two different clinicopathologic subtypes are recognized: the 

estrogen-related (type I, endometrioid) and the non–estrogen-related types (type II, 

nonendometrioid such as papillary serous and clear cell). Those with endometrioid histology, 

comprise 70% to 80% of newly diagnosed cases of endometrial cancer. PTEN, a tümör 

suppressor gene and β-catenin, an oncogene, are commonly mutated genes in endometrioid 

endometrial carcinoma. Matrix metalloproteinases (MMPs) and their physiological inhibitors, 

the tissue inhibitors of MMPs (TIMPs), have functions in tümör cell invasion, and growth. 

Substantial evidence indicates that MMP-2 and MMP-9 play an important role in the spread of 

malignant tümörs. 

The aim of this study was to investigate the expression of PTEN and β-catenin, which are 

thought to be altered in early stages of endometrial carcinogenesis, and the expression of proteins 

like MMPs that have role in invasive behaviour, which has a major impact on the outcome, and 

to correlate the results with well-established prognostic parameters. 

The study was performed on 56 cases who underwent surgery for endometrial carcinoma at 

Istanbul Education and Research Hospital, between 2005 and 2008. Loss of PTEN expression 

was observed in 46.4% of cases. PTEN staining score decreased with the presence of myometrial 

invasion and advancing stage. β-catenin expression was correlated with FIGO grade although the 

difference was not statistically significant. β-catenin expression increased also with the 

increasing depth of myometrial invasion and cervical involvement. Nuclear expression of βcatenin 

was observed in 14.28% of cases, while most of the cases showed nonnuclear β-catenin 

expression. Nuclear β-catenin accumulation was more significant in squamous differentiation 

areas. MMP-2 staining score tended to increase with myometrial invasion, lymphovascular space 

involvement and cervical involvement. MMP-9 staining score was correlated with cervical 

involvement. MMP-9 staining score increased with the presence of lymphovascular space 

involvement, in both tümör epithelial cells and the stroma, while no correlation was found with 

myometrial invasion. Although there were few histologic grade 3 tümörs, MMP-9 staining score 

was found different between grade 1 and 3 and between grade 2 and 3. TIMP-2 staining score 

decreased with increasing histologic grade, although the difference was not statistically 

significant. TIMP-2 expression was higher predominantly in the stroma, with the increasing 

depth of myometrial invasion , the difference was not statistically significant. 

Key words: β-catenin, endometrioid carcinoma, MMP, PTEN, TIMP.

Giriş ve Amaç 

Endometrial karsinom, en sık görülen jinekolojik malignitedir (85). Sıklıkla 

postmenopozal kadınlarda görülür (10). En sık klinik bulgu, postmenopozal kanamadır 

(12). Endometrial karsinomlarda, mikroskobik görünüm, klinik davranış ve 

epidemiyolojisine göre iki alt tip tanımlanmıştır: Östrojen ilişkili (Tip1, endometrioid) ve 

Östrojen ilişkisiz (Tip2, nonendometrioid, papiller seröz ve berrak hücreli tip gibi) tip. 

Endometrioid histolojiye sahip olan Tip 1 karsinomlar, yeni tanı alan olguların %70-80’ini 

oluşturur ve öncesinde karşılanmamış östrojen etkisi ve premalign hastalık ile ilişkilidir. 

Nonendometrioid histolojiye sahip Tip 2 karsinomlarda ise, hormonal risk faktorleri 

tanımlanmamıştır ve daha agresif klinik seyir gösterir (85). 

Endometrial karsinomlarda, farklı gen setlerindeki mutasyonlar, tip 1 ve 2 endometrial 

karsinomların morfolojik ve klinik farklılıkları ile paralellik gösterir (85). Tip 1 

endometrial karsinomda en sık görülen genetik değişiklikler, PTEN, β-catenin, k-ras 

mutasyonları ve mikrosatellit instabilitesi iken, tip 2 karsinomlarda p53 mutasyonu ve 

heterozigosite kaybı sıktır (12, 85). 

Histolojik grade, myometrial invazyon derinliği, servikal invazyon, peritoneal sıvıda 

neoplastik hücre varlığı, lenf nodu metastazı prognozu belirlemede rutin olarak kullanılan 

parametrelerdir (2). 

Endometrioid karsinomda en sık değişen gen, PTEN (phosphatase ve tensin homolog), 

tümör supresor gendir ve mutasyon oranı %30-50’dir (69, 70). Apoptoz ve birçok 

fonksiyonu ile karsinogenez ile ilişkilidir (116). Endometrioid karsinomlarda β-catenin gen 

(CTNNB1, ekzon3) mutasyonları ise, %15-25 oranında bulunmuştur (41). E-cadherin/ βcatenin 

kompleksinin bir parçası olarak normal doku yapısının korunmasında rol oynarken, 

nükleusa translokasyonuyla onkogen gibi davranır (116). Tümör hücresinin invazyon ve 

yayılımı için ekstraseluler matriksin yıkımı gereklidir. Matriks metalloproteinazlardan, 

MMP-2 ve MMP-9’un, vasküler ve subepitelyal bazal membran tip IV kollajen ve 

fibronektini degrade ettiği bilinmektedir (103). MMP’lerin inhibitoru olan TIMPler ise, 

doku bütünlüğü ile ekstraseluler matriks homeostazını sağlamada rol alır (104). 

1

Endometrial karsinomun patogenezi iyi anlaşılamamıştır (85). Bu çalışmanın amacı, 

endometrial karsinogenezde erken basamaklarda geliştiği düşünülen PTEN, β-catenin gen 

değişiklikleri ve matriks metalloproteinazlar gibi, endometrial karsinomun prognozunu 

etkileyen invaziv davranışında etkili proteinlerin ekspresyonunu, rutin prognostik 

parametrelerle karşılaştırılarak, değerlendirmektir. 

2

Genel Bilgiler 

Kadın genital traktı; Fallop tüpleri, uterus ve vajinadan oluşur. Mezotelin longitudinal 

invajinasyonu ve invajinasyon kenarlarının kaynaşmasıyla oluşan paramezonefrik duktus 

(müllerian duktus), kadın üreme sistemi gelişiminde rol oynamaktadır. 

Fallop tüpleri paramezonefrik duktusların birleşmemiş kraniyal bölümlerinden gelişir. 

Duktusların kaudal birleşmiş kısımlarından ise uterovajinal primordium farklılanır, uterus 

ve vajinanın üst kısmını oluşturur (1). 

20. gebelik haftasına kadar uterusun mukozal sırası olan endometrium, kalın fibroblastik 

stroma ile desteklenen tek sıralı kolumnar epitelden oluşmaktadır. 20.haftadan sonra yüzey 

epitelinin alttaki stromaya invajinasyonuyla uterusun kalın düz kas tabakası olan 

myometriuma uzanan glandular yapılar oluşur (2). 

Doğumda uterus, yaklaşık 4cm olup büyük kısmı serviksten oluşmaktadır. Endometrial 

epitel, alçak kolumnar-kuboidal olup menopozal inaktif endometriumu andırır, proliferatif 

ya da sekretuar değişiklikler göstermez. 

Uterus, pelvis boşluğunda, mesanenin arkasında, rektumun önünde ve vaginanın üzerinde 

yer alır (3). Doğum yapmamış kadında 8x5x2,5cm ölçülerinde, 40-100g ağırlıktayken, 

doğum yapmış kadınlarda yaklaşık 12x7x3,5cm ölçülerinde, 250grama kadar ulaşabilir (2). 

Uterus, serviks ve korpus olarak ayrılır. Korpus uterinin, tuba uterinaların uterusa 

açıldıkları seviyenin üzerinde kalan bölümüne, fundus adı verilir. Korpus uterinin, servikse 

uzanan kısmına ise istmustur. İstmus yaklaşık 0,5 cm uzunluktadır. Serviks, vagina ön 

duvarında sonlanan uterusun en alt parçasıdır (3, 4). 

Uterus, pelvik peritonla örtülü olup, round ve utero-ovaryan ligamanlarla desteklenmiştir. 

Uterusu yerinde tutan bağlardan lig. latum uteri (broad ligament), uterusu çepeçevre sarar 

ve pelvis yan duvarlarına bağlayıp parietal periton ile devam eder. Uterus iki taraflı olarak 

internal iliak arterlerden gelen uterin arterlerle beslenir. 

Uterin ven, arterleri takip ederek internal iliak vene dökülür. Fundusun lenfatikleri 

paraaortik lenf nodlarına, korpus ve serviksin lenfatikleri ise internal ve eksternal iliak lenf 

3

nodüllerine dökülür (5). 

Endometriumun üst 2/3'ü olan fonksiyonel tabaka, reproduktif dönemde siklik morfolojik 

değişikliklere uğrar. 

Alt 1/3 olan bazal tabakada ise morfolojik değişiklikler minimaldir. Endometriumun 

rejenerasyonunda rol oynar. 

Doğurganlık döneminde normal endometrium, siklik salınan ovaryan östradiol ve 

progesteron ile kontrol edilen, proliferasyon, sekresyon, dejenerasyon ve rejenerasyon ile 

karakterize, birbirini takip eden bir dizi değişikliğe uğrar (2, 4). 

Proliferatif fazda, glanduler hücreler, stromal hücreler ve vaskuler endotelyal hücrelerin 

çoğalmasıyla uterin mukoza hacimce artar. Mitoz sıktır. Proliferasyon 8-10. günlerde, 

fonksiyonel tabakanın üst bölümünde maksimum olur. Basit tubuler glandlar 

proliferasyonun ileri dönemlerinde kıvrıntılı hal alır, epitel yalancı çok katlı görünümdedir. 

Sekretuar fazda, ovulasyon sonrası, korpus luteumdan salınan progesteron etkisiyle 

endometrial glandlarda glikojenden zengin sekresyon yapımı olur (2, 4, 6). 

Siklusun 16. gününde, fonksiyonel tabakadaki glanduler hücrelerde subnükleer vakuoller 

görülmeye başlar. 

17. günde glanduler epitel nükleusları düzenli olarak dizilir, subnükleer glikojen vakuoller 

belirginleşir. 18. günde, nükleusların bazale ulaşır, ve supranükleer vakuoller izlenir. 

19-20. günlerde glikoprotein ve mukopolisakkaritten zengin supranükleer madde apokrin 

tipte salgı ile lümene atılır. 

Siklusun 20. gününden sonra endometriumun değerlendirilmesinde stromal değişiklikler 

ön plandadır. Ödem, spiral arteriollerde belirginleşme, stromada predesidualizasyon olur. 

25.günde yüzey epiteli altındaki stromada predesidual değişim izlenir. 26-27. günlerde 

predesidualizasyon, 2/3 üst fonksiyonel tabakada izlenip, endometrial stroma 

polimorfonükleer lökositlerle infiltre olur. 

27.günde fokal olan nekroz ve hemoraji, 28. günde belirginleşir ve menstrual faz başlar. 

Glanduler epitelin bazalinde görülen nükleer kırıntılar menstrual fazın erken 

4

ulgularındandır. Menstrual fazda glanduler ve stromal yıkım, intravaskuler fibrin 

trombusleri, polimorfonükleer lökosit infiltrasyonu izlenir. Dökülme menstrual fazın ilk 2 

gününde belirgindir. 

Siklusun 5. gününde reepitelizasyon ile yeni yüzey epiteli oluşur (2, 4). 

5

Anormal Uterin Kanama ve Hiperplazi 

Normal menstrual kanama, ovulatuar siklusta, sekretuar endometriumdan olan, 5 günü 

aşmayan kanamalardır. Bu tanım dışındaki her türlü kanama, “Anormal Uterin Kanama” 

(AUK) olarak adlandırılır. Bazıları endometriozis, submukoz myom, endometrial polip, 

kanser gibi tanımlanabilen bir lezyondan kaynaklanır (Tablo1). 

Disfonksiyonel Uterin Kanama ise, organik bir nedenle ilişkili olmayan, doğurganlık 

çağındaki kadınlarda görülen geniş bir kategorideki kanamalardır . Ovulatuar ve 

Anovulatuar olarak 2 gruba ayrılabilir. 

Ovulatuar grupta disfonksiyonel uterin kanama, yetersiz proliferatif faz, yetersiz sekretuar 

faz ya da düzensiz dökülen endometrium kaynaklı olabilir. Anovulatuar grup daha sıktır. 

Anovulasyon, siklusta sekretuar paternin beklendiği zamanda proliferatif endometriumun 

görülmesiyle tanınır. 

Karşılanmamış östrojenik uyarı sonucu gelişir ve çoğu vakada persistan anovulasyon ya da 

eksojen karşılanmamış östrojen kullanım hikayesi mevcut olan endometrial hiperplazili 

hastalarda anormal kanama tipiktir. Perimenopozal kadınlarda görülen çoğu hiperplazi 

anovulasyon ile ilişkilidir. Postmenopozal hiperplazi ise, genellikle karşılanmamış östrojen 

içeren hormon replasman tedavi alan kadınlarda gelişir. 

Postmenopozal kanamalarda, hiperplazi ve karsinom riski olsa da bu yaş grubunda atrofi 

en sık anormal uterin kanama nedenidir (2). Atrofik endometriumda kanamaya, uterin kan 

damarlarındaki vaskuler dejeneratif değişikliklerin neden olabileceği öne sürülmüştür (4). 

6

Tablo 1: Yaşa göre anormal kanama sebepleri (2) 

Endometrial 

Biyopsi 

Bulgusu 

Perimenopozal 

(4055yaş) 

% 

7 

Postmenopozal 

(>55yaş) % 

Atrofi 7 56 

Hiperplazi 6 15 

Proliferatif 36 14 

Polip 2 8 

Karsinom 0.4 7 

Sekretuar 38 - 

Endometrial hiperplazi, proliferasyon fazına göre gland/stroma oranının arttığı, glandların 

farklı şekil ve büyüklükte olan proliferasyonudur. Reproduktif dönemdeki kadınlarda 

hiperplazi, nadirdir. Tipik olarak polikistik ovaryan hastalığı (Stein-Leventhal Sendromu) 

olan anovulatuar olgularda gelişir. 

Endometrial hiperplaziler, Dünya Sağlık Örgütü, WHO’nun önerdiği şekilde, sitolojik ve 

yapısal değişikliklere göre, hiperplazilerin uzun dönem takipleri incelenerek 

sınıflandırılmıştır (7) (Tablo2). 

Tablo 2: Endometrial Hiperplazilerin Sınıflandırılması (WHO) (2) 

Basit Hiperplazi 

Kompleks Hiperplazi 

Basit Atipik Hiperplazi 

Kompleks Atipik Hiperplazi

Sitolojik atipi içermeyen hiperplazilerde karsinoma ilerleme oranı %2’den az iken, atipili 

hiperplazilerde bu oran %23’tür (2). Çoğu atipik hiperplazi komplekstir ve glanduler 

kalabalıklaşmanın derecesinin değerlendirilmesi farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle 

pratikte, endometriumun noninvaziv proliferatif lezyonları, atipili ve atipisiz hiperplazi 

olarak sınıflandırılabilir. Basit ve kompleks hiperplazi ayrımının klinik önemi de 

minimaldir. Sitolojik atipi, karsinoma progresyonda belirgin risk artışına neden olan 

faktördür (2, 8). 

Atipik hiperplazi-endometrioid adenokarsinom ayrımı oldukça güç olabilir. Stroması 

olmayan intraglanduler epitelyal köprüler, glanduler luminada polimorfonükleer lökosit ve 

nükleer debris görülmesi, glandlar arası stromanın tam kaybı, desmoplaziye neden olan 

irreguler stromal invazyon adenokarsinom tanısı lehinedir(8). 

Endometrial Karsinom 

Endometrial karsinom, kadınlarda görülen en sık 4. kanserdir. Kadın genital trakt tümörleri 

arasında insidansta ilk, mortalitede 2. sırada yer alır (9). Sıklıkla postmenopozal kadınlarda 

görülür (10). Çoğu endometrial kanser sporadik iken %5 hastada ailesel öykü vardır ve 55 

yaşından önce tanı alır (11). En sık klinik bulgu, postmenopozal kanamadır, daha erken 

yaşta gelişenlerde ise menometroraji görülür (12)(Tablo 3). 

Sporadik endometrial karsinom için, molekuler bulgular temelinde, morfolojik fenotip ve 

klinik davranışla korele olan dual karsinogenez modeli mevcuttur (13). 

Östrojen ilişkili Tip1 tümörler, endometrial karsinomların %80-85’ini oluşturur, çoğu 

endometrioid tiptedir (12). Sıklıkla endometrial hiperplazi zemininde gelişir. Malignite 

potansiyelleri daha düşüktür. PTEN, β-catenin, k-ras mutasyonları ve mikrosatellit 

instabilitesi en sık oluşan genetik değişikliklerdir (116). 

Östrojen ile ilişkisiz Tip2 tümörler ise, daha yüksek gradelı, agresif, sıklıkla metastaz 

yapan, kötü prognozlu ve histolojik tip olarak özellikle seröz ve berrak hücreli karsinom 

şeklinde olan gruptur (13, 14). Sıklıkla p53 tümör supresor gen mutasyonu ve çeşitli 

kromozomlarda heterozigosite kaybı gösterir (116)(Şekil 1). 

8

Şekil 1: Normal epitelden endometrial karsinoma gidişin şematik gösterimi. Endometrioid 

ve seröz fenotipi belirleyen PTEN ve p53 mutasyonları, endometrial karsinogenezde 

belirleyici basamaklardır. 

EIN: Endometrial Intraepitelyal Neoplazi 

UPSK:Uterin Papiller Seröz Karsinom 

Seröz EIC: Seröz Endometrial Intraepitelyal Karsinom 

9

Tablo 3: Endometrial karsinomun patojenik özellikleri (2, 15). 

Özellikler Tip 1 Tip 2 

Yaş 

Karşılanmamış 

Östrojenik Uyarı 

Endometrium 

Prekursor Lezyon 

Tümör Grade 

6-7.dekad 7-8.dekad 

Var Yok 

Anovulatuar Atrofik 

Atipik Hiperplazi Bilinmiyor 

Düşük Yüksek 

Myometrial İnvazyon Değişken, genellikle 

minimal 

Histolojik Alt tip 

10 

Değişken, genellikle derin 

Endometrioid Seröz ve Berrak Hücreli 

Yayılım Lenf Nodu Periton 

Davranış 

Indolan Agresif 

Genetik değişiklikler PTEN mutasyonu 

Mikrosatellit Instabilitesi 

B-catenin mutasyonu 

Risk Faktorleri 

P53 mutasyonu 

Endometrioid adenokarsinom ve varyantları, Tip 1 endometrial karsinom olarak 

adlandırılır ve endometrial karsinomların %90’ını oluşturur. Kronik östrojenik uyarı

zemininde gelişir. Östrojenin kaynağı, ovaryan disfonksiyon, obesite, karşılanmamış 

formda östrojen içeren tedaviler olabilir. Nulliparite ve diyabet de risk faktorleri 

arasındadır (15, 16)(Tablo 4). 

Daha az sıklıkta olan Tip I2 endometrial karsinomlar ise daha ileri yaşlarda görülür, 

sayılan risk faktorleri ile ilişkli değildir. Az bir kısmı TipI endometrial karsinom zemininde 

gelişir (15). 

Tablo 4: Endometrial karsinom risk faktorleri (17). 

Risk Faktorü Göreceli Risk 

Nulliparite ve tek çocuklu farkı 

Nulliparite ve beş çocuklu farkı 

Geç Menopoz 

Obezite 

9-23kg 

23kg’dan fazla 

DM 

Tamoksifen 

Karşılanmamış Östrojen Tedavisi 

Atipili Endometrial Hiperplazi 

Pelvik Radyoterapi Öyküsü 

Kombine Oral Kontraseptif 

2 

5 

2,4 

3 

10 

2,8 

2-3 

4-8 

8-29 

8 

0,5 

11

Makroskopi 

Endometrial karsinom, genellikle uterin korpus yerleşimlidir. Sıklıkla posterior duvarda, 

tek dominant bir kitle şeklinde izlenir (17). Tipik karsinom, yüzeyi sıklıkla ulsere, 

ekzofitik büyüme paterninde, bazen de myometriuma doğru uzandığı izlenebilen beyaz 

renkli tümör şeklindedir Myometrial invazyon ile uterus büyümüş olarak görülebilir (12). 

Mikroskopi 

Endometrial karsinomun mikroskopik görüntüsünü, tümörün grade’i belirler. Gradeleme, 

histolojik ve nükleer özelliklere göre yapılır (12). 

Histolojik Gradeleme 

Tip 1 (endometrioid ve müsinöz) endometrial adenokarsinomlar, FIGO (International 

Federation of Gynecology and Obstetrics) sistemine göre, aşağıdaki gibi gradelendirilir. 

Solid alan değerlendirilirken, skuamöz komponent hariç tutulmalıdır. Bizar nükleer atipi 

(belirgin nukleol içeren, iri pleomorfik nükleus) varlığında histolojik grade bir derece 

artırılmalıdır (12). 

FIGO Gradeleme Sistemi (2) 

Grade 1: Tümörde %5’i aşmayan solid alan varlığı. 

Grade 2: Tümörde %6-50 oranında solid alan varlığı. 

Grade 3:Tümörde %50’den fazla solid alan varlığı. 

Klinik Evreleme 

Klinik evreleme tanı sırasında hastalığın yayılımını belirler. Prognozu belirlemede ve 

tedavi planının oluşturulmasında kullanılır. TNM ve FIGO sınıflamasına göre yapılır 

(Tablo 5). 

12

Tablo 5: Uterin korpusun non- trofoblastik tümörlerinin TNM ve FIGO sınıflaması 

T - Primer Tümör 

TNM FIGO 

TX Tümörün değerlendirilememesi 

TO Primer tümöre ait bulgu yok 

Tis O Karsinoma in situ ( preinvaziv karsinom ) 

T1 I Tümör uterin korpusa sınırlı 

T1a IA Tümör endometriuma sınırlı 

T1b IB Tümör myometriumun ½’sinden daha azına invaze. 

T1c IC Tümör myometriumun ½’si ya da daha fazlasına 

invaze 

T2 II Tümör servikse invaze ama uterus dışına yayılım yok 

T2a IIA Sadece endoservikal glanduler tutulum 

T2b IIB Servikal stromal tutulum 

T3 ve /veya N1 III Aşağıda T3a,b, N1 ve FIGO IIIA, B, C’de tanımlanan 

şekilde lokal ve/veya bölgesel yayılım 

T3a IIIA Tümör seröza ve/veya adnekse invaze (direkt yayılım 

veya metastaz) ve/veya peritoneal sıvıda veya asitte 

kanser hücreleri varlığı 

T3b IIIB Vajinal tutulum 

N1 IIIC Pelvik ve/veya paraaortik lenf nod metastazı 

T4 IVA Tümör mesane ve/veya bağırsak mukozasına invaze 

M1 IVB Uzak metastaz (vajina, pelvik seröza veya adneks 

dışı) 

N- 

Bölgesel Lenf 

Nodları 

NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilememesi 

NO Lenf nodu metastazı yok. 

N1 Lenf nodu metastazı var. 

M- 

Uzak Metastaz 

MX Uzak metastaz değerlendirilememesi 

MO Uzak metastaz yok 

M1 Uzak metastaz var 

13

Endometrial Karsinom Tipleri -Modifiye WHO sınıflaması 

• Endometrioid Adenokarsinoma 

− Skuamöz Diferansiyasyon Gösteren 

− Villoglanduler 

− Sekretuar 

− Silyalı 

• Müsinoz Karsinom 

• Seröz Karsinom 

• Berrak Hücreli Karsinom 

• Skuamöz Hücreli Karsinom 

• Mikst Tipte Karsinom 

• Andiferansiye Karsinom 

Endometrioid Adenokarsinom 

Endometrial karsinomların %80’i endometrioid tiptedir (18). Çoğu endometrioid karsinom, 

malign kolumnar epitelyal hücrelerle döşeli, histolojik olarak iyi diferansiye glandlarla 

karakterizedir. Tüm alt grupları, farklı diferansiasyon gösterebilir. Tümörü 

değerlendirirken 3önemli parametreye dikkat edilmelidir: 

1. Glanduler patern 2. Nükleer atipi derecesi 3. Non-endometrioid hücresel 

diferansiasyon (15). 

Endometrioid adenokarsinomda malign glandlar, normal proliferative faz endometriumu 

andırır ancak 

> konfluen kribriform büyüme 

> glandular arası stromanın kaybı ya da minimal olması 

> villoglanduler yapılar 

> atipik hiperplaziyi aşan malign nükleer özellikler, adenokarsinomu ayırt ettirir. 

14

Neoplastik glandlar, normale göre daha büyük ve irregulerdir. 

> Stromal desteği olmayan, intraglanduler epitelyal köprüler, 

> Glanduler lumenlerde nükleer debris ve polimorfonükleer lökositlerin varlığı, 

> Nükleer polarizasyon kaybı, 

> Nükleusların yuvarlaklaşıp, nukleollerin belirginleşmesi, 

> Glandlar arası stromada desmoplazi, de adenokarsinom lehinedir (8, 15). 

Glanduler diferansiasyonun azalıp, tümörün daha çok solid hücre tabakalarından oluşması, 

yüksek grade olarak sınıflandırılır, derin myometrial invazyon ve lenf nodu metastazı daha 

fazla, yaşam süreleri daha kısadır (12). Myometrial invazyon değerlendirilirken, 

myometriuma gerçek tümör uzanımı, endo-myometrial bileşkenin genişlemesinden ve 

adenomyozis odağındaki malign değişikliklerden ayrılmalıdır (4). 

Yaklaşık %10 olguda servikse uzanım mevcuttur, genellikle endometrial karsinomun 

direkt invazyonuyla oluşur. İnvazyon makroskobik olarak belirgin olabilir ya da 

mikroskobik incelemede farkedilir (19). 

Skuamöz Diferansiyasyon Gösteren Varyant 

Yaklaşık %25 endometrioid karsinomda skuamöz diferansiyasyon mevcuttur. 

Endometrioid adenokarsinomlar, benign ve malign görünümlü skuamöz komponent 

içermelerine göre sırasıyla adenoakantom ve adenoskuamöz karsinom olarak 

adlandırılırken, çalışmalar sonucunda bu tümörlerin prognozunu primer olarak glanduler 

diferansiyasyon derecesinin belirlediği kabul edilmiştir (15, 20). Her iki tümör de WHO 

sınıflamasında, skuamöz diferansiyasyon gösteren adenokarsinom olarak gruplanır (20, 

21). 

Skuamöz diferansiyasyonun tanınması, skuamöz elemanları, solid komponent olarak kabul 

ederek endometrioid karsinomun gradeını artırmamak gerektiği için önemlidir (12). 

Villoglanduler Varyant 

İnce santral korları bulunan çok sayıda uzun villoz yapı içeren bu tip, ikinci sıklıkta 

görülen endometrioid karsinom varyantıdır. Villusları döşeyen hücreler bazal membrane 

15

dik sıralanma gösterir (12). Papiller paternde gelişen seröz ve berrak hücreli 

adenokarsinomda nükleer grade hemen daima yüksekken, villoglanduler endometrioid 

adenokarsinomda grade genellikle 2-3tür. Seröz karsinomda görülen epitelyal 

tomurcuklanmalar izlenmez (20). 

Sekretuar Varyant 

Erken sekretuar endometriuma benzer subnükleer ya da supranükleer vakuoller içeren 

kolumnar hücrelerle döşeli iyi diferansiye glanduler paternde , sıklıkla endometrioid 

adenokarsinom ile karışık halde görülen nadir bir varyanttır. Nükleer grade genellikle 

1’dir. Prognozu çok iyi olan sekretuar karsinomun, berrak hücreli karsinomdan ayrımı 

önemlidir (2, 21). 

Silyalı Varyant 

Östrojen, normal endometriumda silya formasyonuna neden olur (2). Çoğu endometrioid 

adenokarsinomda silyalı hücreler görülebilirken, silyalı karsinomda bu diferansiyasyon 

baskındır (22). Düşük gradelidir, genellikle kribriform patern gösterir. Nükleer membran 

düzensizdir, kaba kromatin ve belirgin nukleol izlenir (2). 

Müsinöz Adenokarsinom 

Endoserviksin müsinöz karsinomuna benzer görünümde olan, nadir endometrial karsinom 

tipidir (23). Hem endometrioid ve hem de berrak hücreli karsinomda bol miktarda 

intralüminal müsin görülebilir (12). Müsinöz karsinom tanısı için tümörde, yarıdan fazla 

hücre, PAS pozitif, diastaz rezistan intrasitoplazmik müsin içermelidir. Çoğu hasta evre 

1’dir. Sıklıkla villoglanduler paternde olup lümende, nötrofiller içeren müsin gölleri izlenir 

(2). 

Ayırıcı tanıda endoserviksin primer müsinöz adenokarsinomu önemlidir. Endometrial 

karsinomda vimentin (+), östrojen reseptörü (+), CEA (-) iken, endoservikal 

adenokarsinom tersi bulgular gösterir (12). Nadiren, müsinöz ya da mikst müsinözendometrioid 

adenokarsinomlar, serviksin mikroglandüler hiperplazisini andıran 

mikroglandüler patern gösterebilir (24, 25). 

16

Seröz adenokarsinom 

Belirgin sitolojik atipi, sık mitoz ve geniş nekroz içeren, geniş fibrovaskuler korları 

bulunan kompleks papiller yapılar şeklinde gelişen, agresif davranışlı endometrial 

karsinomdur. Seröz karsinomun, derin myometrial ve yaygın lenfatik invazyon yapma 

eğilimi vardır ve genellikle tanı anında ekstrauterin yayılım mevcuttur. Tanım olarak 

yüksek grade’li karsinomdur, gradeleme yapılmaz. Villoglanduler paternde gelişmiş 

endometrioid adenokarsinomdan ayrımı önemlidir. Seröz karsinomda sekonder ve tersiyer 

papiller yapılar ve bu yapılardan dökülen hücreler görülür. Hücreler bazal membrana dik 

yerleşim yerleşimli değildir ve kolumnardan çok yuvarlak şekillidir. Nükleus sıklıkla 

apikal yerleşimli olup büyük eozinofilik nukleol içerir (4, 12). 

Seröz endometrial intraepitelyal karsinom, seröz karsinomun prekürsor ya da in situ fazı 

olarak düşünülmektedir. Klinik olarak invaziv seröz karsinoma benzer öneme sahiptir. 

İnvaziv seröz adenokarsinom olmaksızın uterus dışına yayılım (genellikle peritoneal 

kaviteye) ile birlikte görülebilir (26, 27, 28, 29, 30). 

Berrak Hücreli adenokarsinom 

Seröz adenokarsinom gibi berrak hücreli adenokarsinom da daha yaşlı hastalarda ve 

sıklıkla ileri evrede teşhis edilir, kötü prognozludur (31). 

Berrak ya da kabara çivisi görünümündeki hücrelerin, solid, tubulokistik, papiller paternde 

ya da bu paternlerin kombinasyonları şeklinde yapılar oluşturduğu adenokarsinomdur. 

Hücreler geniş berrak sitoplazmalı olup, sitoplazma sınırları belirgindir; genellikle bol 

miktarda glikojen içerir. Çevre, benign endometrium hiperplazik değil, genellikle atrofiktir 

(12, 32, 33). 

Skuamöz Hücreli Karsinom 

Endometriumun, değişen derecelerde skuamöz diferansiyasyon gösteren primer 

karsinomudur. Genellikle postmenopozal kadınlarda görülür. Sıklıkla servikal stenoz ve 

pyometriye neden olur (12). Endometriumun pür skuamöz hücreli karsinomu oldukça nadir 

olduğundan, ayırıcı tanıda servikal karsinomun yayılım olasılığı dikkate alınmalıdır (34). 

17

Mikst Tipte Karsinom 

Endometrial karsinom iki ya da daha fazla tümör tipinin kombinasyonu şeklinde 

görülebilir. Mikst karsinom tanısı için, minor komponent, tümör hacminin %10 ya da daha 

fazlasını oluşturmalıdır. %25 ya da daha fazla oranda seröz komponent içeren mikst 

endometrioid-seröz karsinomlar, pür seröz karsinom gibi davranır (35). 

Andiferansiye Karsinom 

Glanduler ya da skuamöz diferansiyasyon göstermeyen tümörler, andiferansiye karsinom 

olarak sınıflandırılır. %1-2 oranında görülür (2). 

İmmunhistokimyasal Özellikler 

Endometrial adenokarsinomlar keratin (özellikle keratin 7,8,18 ve 19), vimentin,CA-125 

pozitiftir. Çoğu olguda östrojen ve progesteron reseptörü, tümörün evresi, FIGO grade’i ve 

nükleer grade’i ile korele olarak pozitif bulunur. Hücre adezyon molekuleri olan β-catenin 

ve E-cadherin ekpresyonu, histolojik tip ile ilişkilidir. Endometrioid karsinomda pozitif 

olma eğilimi gösterirken, papiller seröz karsinomda izlenmez. Overin papiller seröz 

tümörlerinde ve metastazlarında hemen her zaman pozitif olan WT-1, endometriumun 

papiller seröz karsinomunda, ve diğer primer endometrial karsinomlarda genellikle 

negatiftir (36, 37, 38). 

Moleküler Genetik Özellikler 

Mikrosatellit instabilitesi, PTEN, beta-catenin ve k-ras genlerindeki mutasyonlar, 

endometrioid karsinomlarda saptanan 4 majör genetik anomali iken, nonendometrioid 

karsinomlar sıklıkla p53 mutasyonu ve çeşitli kromozomlarda heterozigosite kaybı 

mevcuttur (39, 40, 41, 42, 43). 

Yayılım ve metastaz 

Endometrioid tip endometrial karsinomun uterus dışı yayılımı en sık pelvik ve para-aortik 

lenf nodları ve overlere olur. Papiller seröz karsinomda lenfatik damar invazyonu ve erken 

18

evrede bile peritoneal yüzeylere yayılım izlenir. 

Endometrial karsinomun uzak metastazları en sık akciğer, karaciğer, kemik, santral sinir 

sistemi ve cilde (özellikle skalpe) olur (44, 45). 

Tedavi 

Endometrial karsinomun klasik tedavisi total abdominal histerektomi ve bilateral 

salpingoooferektomidir. Uygun olan durumlarda, pelvik ve para-aortik lenf nodu 

örneklemesi de yapılarak, %50’den fazla myometrial invazyon, grade 3 tümör, servikal 

yayılım, uterus dışına yayılım, kötü histolojik komponent (seröz, berrak hücreli ya da 

andiferansiye), ya da palpabl lenf nodları varlığı, cerrahi evrelendirme yapılarak 

değerlendirilir. Papiller seröz karsinomun tedavisinde, histerektomi, bilateral 

salpingoooferektomi, omentektomi ve peritoneal sitoloji, lenf nodu örneklemesini içeren 

cerrahi evreleme yapılır ve sonrasında genellikle adjuvan tedavi verilir (46, 47, 48). 

Prognostik Faktörler 

Jinekolojik Onkoloji Grubu’nun çalışmaları zemininde, endometrial karsinom için risk 

faktörleri, uterusa ait ve uterus dışı şeklinde gruplanmıştır (Tablo 6). 

Tablo 6: Endometrial karsinomda tanımlanan prognostik faktörler. 

Uterusa Ait Faktörler 

1.Histolojik tip 

2.Grade 

3.Myometrial invazyon derinliği 

4.Servikal invazyon 

5.Vasküler invazyon 

6.Atipik endometrial hiperplazi 

varlığı 

7.Hormon reseptör durumu 

8.DNA ploidi ve S faz fraksiyonu 

Uterus Dışı Faktörler 

1.Adneks invazyonu 

2.Peritoneal invazyon 

3.Pozitif peritoneal sitoloji 

4.Pelvik ve paraaortik lenf nodu 

metastazı 

19

Uterus dışı, serviks ya da vasküler invazyonu olmayan hastalarda rekürrens düşüktür.Bu üç 

faktörden birinin pozitifliği halinde rekürrens sıklığı %20, ikisinin pozitifliği halinde %43, 

her üçünün de pozitif olduğu durumda ise %63’tür (49). 

1.Histolojik Tip: 

Morfolojik varyantlar arasında, papiller seröz tip ve berrak hücreli tip, en agresifleri iken, 

grade1 endometrioid adenokarsinom ve sekretuar karsinom iyi prognozludur (50, 51). 

2.Grade: 

Daha önce bahsedilen FIGO gradeleme metoduyla, yapısal özellikler temel alınarak 

yapılır. Grade, invazyon derinliği ile ve aynı evredeki hastaların sağ kalım oranları ile 

koreledir (52). 

3.Myometrial İnvazyon Derinliği: 

Myometrial invazyon, tümörün gradedinden bağımsız olarak prognoza etkilidir. FIGO 

evrelemede, evre I tümörler, myometriumun üst ya da alt yarısını invaze etmelerine göre 

sırasıyla evre IB ve evre IC şeklinde sınıflandırılır. Evre IC tümörler, evre IB tümörlere 

göre daha kötü seyreder. 

İnvazyonu değerlendirirken, tümörün en derin olduğu yerin altındaki vaskuler invazyon 

ölçüme dahil edilmemelidir. Tümörün myometriumu diffüz invaze ettiği durumda, 

neoplastik glandlar genellikle, kronik iltihap hücrelerini içeren gevşek fibroz stroma ile 

çevrilidir. Myometrial invazyon değerlendirirken, adenomyozis odağı içine karsinom 

yayılımından ayrılmalıdır. Maksimum invazyon derinliğinden daha alt seviyedeki 

adenomyozis içinde karsinom varlığı prognozu kötüleştirmez (53, 54, 55, 56). 

4.Servikal invazyon: 

Kötü prognoz ile ilişkilidir ve uterusa sınırlı ama servikse uzanım gösteren tümörler evre 

II olarak sınıflandırılır (2). 

20

5.Vasküler invazyon: 

Evre I adenokarsinomda önemli bir prognostik faktordur. Perivasküler lenfositik 

infiltrasyon sıklıkla, vasküler invazyon ile ilişkilidir (57, 58). 

6.Atipik endometrial hiperplazi varlığı: 

Atipik hiperplazi ve bazı metaplazilerin (özellikle silyalı ve eozinofilik) varlığı, düşük 

gradeli ve invazyon göstermeyen tümörlerle koreledir. Yüksek gradeli tümörler ise atrofik 

endometriumlarda sık görülür (59, 60, 61). 

7.Hormon reseptör durumu: 

Çok değişkenli analizler, östrojen reseptor durumu ile, rekürrens ve sağkalımı oranlarının 

korele olduğunu göstermiştir (62, 63, 64). 

8.DNA ploidi ve S faz fraksiyonu: 

Endometrial adenokarsinomların yaklaşık 2/3’ü diploid hücrelerden oluşur. Diploid 

tümörler için sağkalım daha yüksektir (65, 66, 67). 

S-faz fraksiyonu ile belirlenen tümör hücre proliferasyon derecesi, bir seride güçlü bir 

prognostik faktor olarak bulunmuştur (68). 

Yaklaşık %8 oranında endometrial karsinom, eş zamanlı ovaryan karsinom ile birlikte 

görülür. Uterus ve over dışına yayılım, ve her iki tümörün de non-endometrioid olup 

olmadığının değerlendirilmesi önemlidir. Bu organlar dışına yayılım olmayan senkron 

grade 1 endometrioid tümörler için ilave tedavi yapılmaz (15). 

%5-15 hastada pozitif peritoneal sitoloji, tümörün uterus dışına yayılımının tek 

göstergesidir. Peritoneal sıvı örneklemesinde malign hücre varlığında, hasta evre IIIA olur. 

Prognozu tahmin etmede pozitif aortik lenf nodları, uterus dışı risk faktorleri arasında en 

önemlisidir. Aortik nodları pozitif olan hastalarda 5 yıllık tümörsüz yaşam oranı %36’dır 

(2). 

Endometrial adenokarsinom, endometrioid ve non-endometrioid klinikopatolojik alt 

gruplarında sırasıyla PTEN ve TP53 tümör supresor genlerin mutasyonuyla karakterizedir. 

Bu genlerdeki delesyon ve/veya mutasyonlar tümörün erken evrelerinde gelişir (12). 

21

Endometrioid adenokarsinomlarda mikrosatellit instabilitesi, KRAS ve beta-catenin 

mutasyonları, diğer sık görülen genetik değişikliklerdir. 

Mikrosatellit instabilitesi, tümör hücrelerinde, hastanın normal dokusuna kıyasla, 

mikrosatellit adı verilen, tekrarlayan kısa DNA sekanslarının uzunluğundaki 

değişikliklerdir. Sporadik endometrial karsinomlarda yaklaşık %20 oranında görülür. 

K-ras, hücre büyüme ve diferansiyasyon regulasyonunda rol oynayan bir proteini kodlar. 

Endometrial karsinomlarda K-ras proto-onkogen mutasyonu %10-30 oranında 

tanımlanmıştır. 

Beta-catenin gen mutasyonu ise %15-20 oranındadır (2). PTEN gen mutasyonları gibi 

karsinogenezin erken dönemlerinde oluşur (81). 

PTEN 

Endometrioid karsinomda en sık değişen gen, PTEN (phosphatase ve tensin homolog), 

tümör supresor gendir ve mutasyon oranı %30-50’dir (69, 70). PTEN ( aynı zamanda 

MMAC1 ve TEP1 olarak da adlandırılır), 10.kromozomun uzun kolunda (q), 23.3 

pozisyonunda lokalize olup, primer hedefi PIP3 adı verilen lipid molekülü olan, bir 

fosfataz kodlar. PIP3, hücre büyümesi ve apoptozu regüle eden sinyal iletim yolu üzerinde 

çalışır (71, 72). PTEN ayrıca, iki hücre iskelet proteini ile büyük homoloji gösterir. Bu da 

hücre adezyon ve migrasyonunda da etkili olduğuna işaret eder. PTEN’in, tümör 

büyümesinde supresor, gelişim ve metastazında ise inhibitör rol oynadığı gösterilmiştir 

(73, 74). PTEN mutasyonu, Cowden ve Bannayan-Zonana sendromu gibi kalıtımsal 

22

ozukluklarda ve glioblastoma, melanoma, prostat karsinomu gibi çeşitli sporadik 

karsinomlarda da ileri evrelerde ve metastazlarda oluşur (69, 75, 76). PTEN geninde 

homozigot ve heterozigot delesyon olan farelerle yapılan deneyde, PTEN tümör supresor 

genin gelişim sırasında oldukça önemli rolu olduğu izlenmiştir. PTEN geninde homozigot 

delesyonu olan farelerin, erken embryogenez sırasında öldükleri, heterozigot delesyonu 

olan farelerin ise normal olarak gelişebildiklerini ancak endometrial karsinomu da içeren 

birçok kanser için artmış riskleri olduğu bulunmuştur. 

PTEN inaktivasyonunun, histomorfolojik değişikliklerin yokluğunda bile görüldüğü 

tanımlanmıştır (85). Hiperplazilerde de yaklaşık %20 oranında görülür (77, 78). Bu 

bulgular, PTEN inaktivasyonunun, endometrioid karsinom patogenezinin erken 

basamaklarında etkili olduğunu düşündürmektedir. Mutasyonlu hücrelerin genetik analizi 

ile tanınabilen bu preklinik faz, menstrual sikluslar boyunca devamlılık gösterebilir ve bu 

süreçte mutant hücrelerin gelişimi, sistemik hormonal faktorlerle pozitif ya da negatif 

olarak etkilenir (85). İmmunhistokimyasal bir çalışmada, endometrioid karsinomların 

büyük bir kısmında PTEN ekspresyon kaybı olduğu bulunmuş ve bu tümör tipinin 

gelişiminde santral rolu olduğuna dikkat çekilmiştir (79). 

Beta-catenin 

23

CTNNB1 geni tarafından kodlanan, Wnt sinyal yolunda transkripsiyon aktivitesi olan bir 

onkogendir (80). Glikojen Sentaz Kinaz-3β (GSK-3β), beta-catenin’in exon3 kısmındaki 

serin-treonin rezidulerini fosforilleyerek, ubikitin-proteazom yolu ile yıkılımını sağlar (81). 

Bu mekanizma, Adenomatoz Polipozis Coli (APC) proteinin, beta-catenin’e direkt 

bağlanmasıyla artar (82). APC veya beta-catenin’in kendisindeki mutasyonlar sonucunda 

beta-catenin hücre içinde birikir ve transkripsiyon faktörleri ile kompleks oluşturarak 

nükleusa girer. Nükleusta Wnt hedef genleri için transkripsiyonel aktivatör olarak etki 

gösterir (81). 

β-catenin geninin ekzon 3’ünde fonksiyon kazandıran mutasyon olması, tip1 kanserlerde 

%25-38 oranında görülmektedir (83, 84). 

β-catenin, hücre diferansiyasyonu, hücreler arası iletişim ve normal doku yapısının 

korunmasında önemli olan E-cadherin-catenin biriminin bileşenidir (85). Hücre-hücre 

adezyonunda rol oynar. E-cadherin’in intraseluler kısmına bağlanarak, e-cadherin-aktin 

ilişkisini sağlar. E-cadherin-catenin ilişkisinin bozulması, hücre adezyon kaybına neden 

olup tümör yayılımında etkili olabilir (86). 

MSI, PTEN, K-ras mutasyonları sıklıkla birlikte görülebilirken, β-catenin değişikliklerine 

eşlik etmezler (87). Anormal β-catenin ekspresyonu, endometrial tümörogenezisin erken 

basamaklarında görülebileceği gibi, tümör progresyonuna sonradan da katkıda bulunabilir 

(88, 89, 90). 

MMP-2, MMP-9, TIMP-2 

Matriks metalloproteinaz (MMP) ailesi, çinko bağımlı, ekstraselüler matriks ve bazal 

membran bileşenlerini degrade eden, birbirine yapıca benzer proteinlerden oluşur (91). İlk, 

iribaşın kuyruğunu kaybetmesinden sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır (92). 

Stromelizin 1, 2 ve tip I, II, III fibriler kollajeni yaran kollajenazı içeren 20’den fazla insan 

MMP’si tarif edilmiştir (93). MMP’ler ve onlara yüksek afinite ile bağlanarak aktivitelerini 

kısmen regüle eden TIMP (Tissue inhibitors of metalloproteinases)’lerin, inflamasyon gibi 

doku yıkımıyla giden durumlarda; çeşitli kanserlerin proliferatif, invaziv ve metastatik 

özelliklerinde önemli oldukları düşünülmektedir (94, 95). 

MMP ekspresyonu, büyüme faktörleri, sitokinler, ekstraselüler matriks kaynaklı sinyaller 

24

ve onkogenler gibi çeşitli ajanlarla ve lokal olarak TIMP’lerle regüle edilir (96, 97). Çoğu 

MMP, inaktif zimojen şeklinde sekrete edilip, ekstraselüler olarak aktive edilirler. 

Artmış MMP ekspresyonu, bir çok kanserde saptanmıştır, tümör invazyonu ve metastazla 

koreledir (96, 98). MMP’lerin esas olarak, primer tümör ile uzak metastazları arasındaki 

fiziksel bariyerlerin yıkımını kolaylaştırarak metastaza fonksiyonel olarak katkıda 

bulundukları düşünülmektedir. Etkidikleri basamaklar şekil 2’de de gösterildiği gibi, lokal 

invazyon, intravazasyon, dolaşımda hayatta kalma, yeni organda ekstravazasyon ve 

invazyondur (95). 

Şekil 2 : Karsinogenezde MMP’lerin etkili olduğu düşünülen basamaklar. 

Primer ya da metastaz alanlarında tümör hücre invazyon ve yayılımı için ekstraselüler 

matriksin yıkımı gereklidir. Bu da, metastatik hücrelerin, proteinöz bariyerleri yıkması için 

yeterli enzimatik kapasiteleri olması gerektiğini düşündürür. Bazı MMP’ler, kanser 

hücreleri tarafından sentezlenip sekrete edilseler de, diğerleri tümöre komşu stromal 

hücreler veya tümörü infiltre eden immun hücrelerce sentezlenir, ve sonra tümör hücre 

membranlarına bağlanır (99, 100). 

MMP-2 (Jelatinaz A) ve MMP-9 (Jelatinaz B), tümör agregatlarını çevreleyen stromal 

hücrelerin(endotelyal hücreler, makrofajlar ve fibroblastların) ve değişen derecelerde 

tümöral epitelyal hücrelerin mRNA’larında gösterilmiştir (101, 102). MMP-2 ve MMP-9, 

25

vasküler ve subepitelyal bazal membran tip IV kollajen ve fibronektini degrade ettiği kesin 

olarak belirlenmiştir (103). 

TIMP’ler, malign olmayan endometrium dahil bir çok dokuda eksprese edilir ve doku 

bütünlüğü ile ekstraseluler matriks homeostazını sağlamada rol alır (104). TIMP-2 

mRNAsı da hem stromal hem de epitelyal kompartmanda lokalizedir (105). 

26

Materyal ve Metod 

Olgu Seçimi 

Çalışmamıza 2005-2008 yılları arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde 

endometrial karsinom nedeniyle opere edilip, bölümümüzde endometrioid adenokarsinom 

tanısı alan, yaş ortalaması 57.5 olan 56 olgu alınmıştır. Olgulara ait arşivimizde bulunan 

hematoksilen-eozin boyalı preparatlar yeniden değerlendirilip, tümörü en iyi temsil eden 

ve immunhistokimyasal çalışma için en uygun bloklar seçilmiştir. 

İncelenen Parametreler 

Tümörler, histolojik grade, nükleer grade, myometrial invazyon derinliği, evre ve 

lenfovasküler invazyon yönünden incelenmiş; PTEN, beta-catenin, MMP-2, MMP-9 ve 

TIMP-2 ekspresyonları immunhistokimyasal olarak değerlendirilmiştir. 

Tablo 7: Kullanılan Antikorlar 

Antikor Firma Klon Dilusyon 

PTEN, Ab-6 Neomarkers/Thermo 28H6 Kullanıma hazır 

β-catenin Neomarkers/Thermo - Kullanıma hazır 

MMP-2, Ab-1 Neomarkers/Thermo CA-4001 1:100 

MMP-9 Neomarkers/Thermo - 1:50 

TIMP-2, Ab-5 Neomarkers/Thermo 3A4 Kullanıma hazır 

Parametrelerin Değerlendirilmesi 

Histolojik grade, myometrial invazyon derinliği ve evre, FIGO(International Federation of 

Gynaecology and Obstetrics) tarafından önerilen şekilde yapılmıştır. 

MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2 için yapılan immunhistokimyasal boyalar, tümör epiteli ve 

çevre stroma için ayrı ayrı değerlendirilmiştir. PTEN, β-catenin, MMP-2, MMP-9 ve 

TIMP-2 eksprese eden hücrelerin boyanma yoğunlukları (i), 3-dereceli ölçek (1, hafif; 2, 

orta ve 3, yoğun) ile yapılmıştır. Boyanma yaygınlıkları(%) için ise 4-dereceli ölçek 

kullanılmıştır( 1, %75). Her bir immun boya için 

27

HSCORE[ ∑ %i (i+1)] hesaplanarak, semikantitatif değerlendirme yapılmıştır (106). 

PTEN ekspresyonu ayrıca, tümöral hücrelerin çoğunda nükleer boyanma yoksa (-), varsa 

(+) olarak değerlendirilmiştir (107). 

İmmünhistokimya 

Olgulara ait 4-5 μm’ lik parafin kesitler, pozitif yüklü lamlara alınarak, avidin-biotin 

immunperoksidaz tekniği kullanılarak boyandı. Bir gece etüvde 60ºC’ de bekletilen 

kesitler, ksilende berraklaştırılıp, alkol içerisinde rehidrate edildi. Antijeni açığa çıkarmak 

için, 10 mM sitratlı tampon (pH 6) içerisinde mikrodalga fırında 4x5 dakika ısıtıldı. Aynı 

tampon içerisinde 20–30 dakika oda ısısında soğumaya bırakıldı. Dokulardaki endojen 

peroksidaz aktivitesini ortadan kaldırmak için, kesitlere %3’ lük hidrojen peroksit çözeltisi 

damlatılıp 15 dakika beklendi. Daha sonra sırasıyla, protein blok solüsyonu ( 10dak.), 

primer antikor (1 saat), sekonder antikor (15 dak.) ve streptavidin-HRP ile işlemden 

geçirildi (15dak.). Kromojen olarak aminoetilkarbazol (10 dak.) kullanıldı. Her işlemden 

sonra kesitler PBS (Phosphate-Buffered Saline) ile çalkalandı. Son olarak Mayer 

hematoksilen ile zıt boyama yapılıp kapatıldı. 

İstatistiksel Değerlendirme: 

Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. 

Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama,standart 

sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda tekyönlü varyans analizi testi alt grup 

karşılaştırmalarında Tukey çoklu karşılaştırma testi, ikili grupların karşılaştırmasında 

bağımsız t testi , nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi, değişkenlerin birbirleri 

ile ilişkilerini belirlemede Pearson korelasyon testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık 

p

Bulgular 

Çalışmaya aldığımız olguların toplam sayısı 56’dır. Yaş dağılımı 32-86 arasında olup, 

ortalama yaş 57.54 olarak bulundu. 

Histolojik grade için FIGO gradeleme sistemi kullanılmış olup, 33 (%58.9) olgu grade 1, 

20 (%35.7) olgu grade 2 ve 3 (%5.4) olgu grade 3 olarak değerlendirildi. 

Myometrial invazyon derinliğini saptamak için, myometrium üst ve alt olarak iki eşit 

kısma ayrıldı. İnvazyon göstermeyen olgular 8 (%14.3), myometrial kalınlığın ½ üst 

kısmını invaze eden olgular 31 (%55.4), myometrial kalınlığın ½’den fazlasını invaze eden 

olgular 17 (%30.4) olarak bulundu. 

Tüm vakalar FIGO’ya göre evrelendirildi. 9 (%16.1) olgu evre IA, 26 (%46.4) olgu evre 

IB, 9 (%16.1) olgu evre IC, 6 (%10.7) olgu evre IIA ve 6 (%10.7) olgu evre IIB olarak 

bulundu (Tablo 8). 

Tablo 8: Olguların FIGO grade, myometrial invazyon ve evreye göre dağılımları. 

FIGO grade 

Myometrial 

İnvazyon 

Derinliği 

FIGO Evre 

Sayı % 

Grade I 33 58,9 

Grade II 20 35,7 

Grade III 3 5,4 

Total 56 100 

İnvazyon yok 8 14,3 

Myometriumda 

‘den az invazyon 

½ 31 55,4 

Myometriumda 

½‘den fazla invazyon 

17 30,4 

Total 56 100 

IA 9 16,1 

IB 26 46,4 

IC 9 16,1 

IIA 6 10,7 

IIB 6 10,7 

Total 56 100 

29

Servikal invazyon, 56 olgunun 12’sinde (%21.4) görüldü. 6 olguda glandüler ve stromal, 6 

olguda ise sadece glandüler invazyon vardı. 

Lenfovasküler invazyon, 56 olgunun 9’unda (%16.1) mevcuttu (Tablo 9). 

Tablo 9: Olguların lenfovasküler invazyon oranı 

İmmunhistokimyasal olarak MMP-2,MMP-9 ve TIMP-2 antikorları ile yapılan boyama 

sonuçları FIGO grade ile karşılaştırılarak değerlendirildiğinde tümör epitel hücrelerinde 

MMP-2 ekspresyonu, grade 1, 2 ve 3’te sırasıyla 6.45±2.52, 5.9±2.17 ve 4.33±3.51, 

stromada ise 4.06±2.01, 4.1±1.83, 4.33±2.52 idi. MMP-9 ekspresyonu tümör epitel 

hücrelerinde grade 1, 2 ve 3’te sırasıyla 9.78±3.4, 8.75±3.52, 11±1.73, stromada ise 

6.60±2.62, 6.15±1.79, 8.3±2.88 olarak bulundu. TIMP-2 ekspresyonu tümör epitel 

hücrelerinde grade 1, 2 ve 3’te sırasıyla 4.58±1.75, 4.4±2.58, 4.33±2.89; stromada ise 

3.36±1.82, 4.4±2.58, 4.33±2.89 olarak değerlendirildi. 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

Lenfovasküler 

invazyon 

0 47 83,9 

1 9 16,1 

Total 56 100 

Grade I n:33 Grade II :20 Grade III n:3 

Grafik 1: MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2’nin histolojik grade ile ilişkisi. 

30 

MMP-2 Epitel 

MMP-2 Stroma 

MMP-9 Epitel 

MMP-9 Stroma 

TIMP-2 Epitel 

TIMP-2 Stroma

PTEN ekspresyonu grade 1, 2 ve 3’te sırasıyla 7.27±2.53, 7.85±2.28, 2.33±1.53; ß-catenin 

ekspresyonu ise 9.12±2.12, 9.05±1.79, 12±0 olarak bulundu. 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

Grade I 

n:33 

Grade II 

:20 

Grade III 

n:3 

31 


ß-catenin 

Grafik 2: PTEN ve ß-catenin’in histolojik grade ile ilişkisi. 

PTEN boyanma skorları Grade I / Grade III ve Grade II / Grade III olarak 

değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulundu (Tablo 10). 

Tablo 10: PTEN ekspresyonu FIGO grade ilişkisi 

Tukey Çoklu Karşılaştırma Testi PTEN 

Grade I / Grade II >0,05 

Grade I / Grade III

MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2 ekspresyonları, myometrial invazyon derinliği ile 

karşılaştırılarak değerlendirildiğinde, tümör epitel hücrelerinde MMP-2 ekspresyonu, 

myometrial invazyon olmayan, ½’den az myometrial invazyon olan ve ½’den fazla 

myometrial invazyon olan olgularda sırasıyla 5.25±2.87, 5.81±2.4 ve 5.94±2.38, stromal 

ekspresyon ise 3.88±2.23, 3.9±2.02, 4.53±1.66 idi. MMP-9 ekspresyonu tümör epitel 

hücrelerinde sırasıyla 8±4.47, 8.42±3.17, 7±3.55, stromada ise 4.75±2.55, 5.97±2.6, 

5.47±2.37 olarak bulundu. TIMP-2 ekspresyonu tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 

3.88±1.46, 4.42±2.23, 4.94±2.11; stromada ise 2.63±2.2, 3±1.79, 4.24±2.19 olarak 

değerlendirildi. 

9 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

İnvazyon yok n:8 1/2 den az 

invazyon n:31 

32 

1/2'den fazla 

invazyon C n:17 

Grafik 3: MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2’nin myometrial invazyon derinliği ile ilişkisi. 

MMP-2 Epitelyal 

MMP-2 Stromal 

MMP-9 Epitelyal 

MMP-9 Stromal 

TIMP-2 Epitelyal 

TIMP-2 Stromal

Myometrial invazyon derinliği ile karşılaştırılarak değerlendirildiğinde, tümör epitel 

hücrelerinde PTEN ekspresyonu, myometrial invazyon olmayan, ½’den az myometrial 

invazyon olan ve ½’den fazla myometrial invazyon olan olgularda sırasıyla 8±2.07, 

7.23±2.92, 6.82±2.43; ß-catenin ekspresyonu ise 8.5±2.27, 9.19±2.17, 9.71±1.65 olarak 

bulundu. 


ß‐catenin 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

İnvazyon yok n:8 1/2'den az invazyon n:31 1/2'den fazla invazyon 

n:17 

Grafik 4: PTEN ve ß-catenin’in myometrial invazyon derinliği ile ilişkisi. 

PTEN ekspresyonu (-) ve (+) olarak değerlendirildiğinde ise, invazyon olmayan 8 olgunun 

3’ünde, myometriuma ½’den az invazyon gösteren 31 olgunun 15’inde ve myometrial 

invazyon derinliği ½’den fazla olan 17 olgunun 8’inde PTEN (-) olarak bulundu. 

PTEN(-) 

60% 

50% 

40% 

30% 

20% 

10% 

0% 

myometrial invazyon 

yok n:8 

1/2'den az invazyon 

derinliği n:31 

33 

1/2'den fazla invazyon 

derinliği n:17 

Grafik 5: PTEN ekspresyonunun myometrial invazyon derinliği ile ilişkisi.

MMP-2,MMP-9 ve TIMP-2 ekspresyonları, evre ile karşılaştırılarak değerlendirildiğinde, 

tümör epitel hücrelerinde MMP-2 ekspresyonu, evre IA, IB, IC; IIA ve IIB olan olgularda 

sırasıyla 5.44±2.74, 5.85±2.34, 6.22±2.28; 3.67±2.34 ve 7.33±1.63, stromal ekspresyon 

ise 3.78±2.11, 3.81±2.12, 4.33±1.66; 4.67±0.82 ve 4.83±2.23 idi. MMP-9 ekspresyonu 

tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 8.11±4.2, 8.73±2.6, 8.11±1,54; 5±5.59, 6.83±4.58; 

stromada ise 5±2.5, 6.15±2.57, 6.67±1.8; 3.67±2.94 ve 4.83±1.83 olarak bulundu. TIMP-2 

ekspresyonu tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 4.11±1.54, 4,31±2.4, 5±2.4; 5±1.55, 

4.67±1.75, stromada ise 2.89±2.2, 2.88±1.84, 4.33±2.6; 4.17±1.72 ve 3.5±1.76 olarak 


9 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

IA n:9 IB n:26 IC n:9 IIA n:6 IIB n:6 

MMP-2 Epitel MMP-2 Stroma MMP-9 Epitel 

MMP-9 Stroma TIMP-2 Epitel TIMP-2 Stroma 

Grafik 6: MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2’nin evre ile ilişkisi. 

34

PTEN ekspresyonu evre ile karşılaştırılarak değerlendirildiğinde, tümör epitel 

hücrelerinde, evre IA, IB, IC; IIA ve IIB olan olgularda sırasıyla 7.89±1.96, 7.5±2.66, 

7.33±3; 5.17±2.32 ve 6.83±3.13, ß-catenin ekspresyonu ise 8.33±2.18, 9.04±2.18, 

9.56±1.42; 10.17±1.94 ve 10.17±1.83 idi. 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

IA n:9 IB n:26 IC n:9 IIA n:6 IIB n:6 

Grafik 7: PTEN ve ß-catenin’in evre ile ilişkisi. 

35 


ß‐catenin 

Evre I 44 olgunun 19’unda PTEN ekspresyon kaybı izlenirken, evre II 12 olgunun 7’si 

PTEN (-) olarak izlendi. 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

evre I n:44 evreII n:12 

PTEN (-) % 43.18 58.13 

Grafik 8: PTEN ekspresyonunun evre ile ilişkisi. 

evre I n:44 

evreII n:12

Olgular servikal invazyon varlığına göre değerlendirildiğinde, tümör epitel hücrelerinde 

MMP-2 boyanma skoru, servikal invazyon olmayan ve olan olgularda sırasıyla 5.84±2.37 

ve 7.08±2.35 iken, stromal hücrelerde MMP-2 ekspresyon skoru sırasıyla 3.91±2 ve 

4.75±1.6 olarak bulundu. MMP-9 boyanma skoru ise tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 

8.48±2.78 ve 9.91±2.15, stromal hücrelerde ise sırasıyla 6.02±2.44 ve 5.91±2.35 idi. 

TIMP-2 boyanma skoru tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 4.41±2.22, 4.83±1.59; stromal 

hücrelerde ise sırasıyla 3.18±2.12 ve 3.83±1.7 olarak bulundu. 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

Servikal İnvazyon (-) Servikal İnvazyon (+) 

MMP-2 Epitel MMP-2 Stroma MMP-9 Epitel MMP-9 Stroma 

TIMP-2 Epitel TIMP-2 Stroma 

Grafik 9: MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2’nin servikal invazyon varlığı ile ilişkisi. 

36

PTEN ekspresyonu servikal invazyon varlığı ile karşılaştırılarak değerlendirildiğinde, 

tümör epitel hücrelerinde, invazyon olmayan ve olan olgularda sırasıyla 7.55±2.56 ve 

6±2.76 olarak bulundu. ß-catenin ekspresyonu ise servikal invazyon olmayan ve olan 

olgularda sırasıyla 9±2.05 ve 10.17±1.8 idi. 


8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

Servikal invazyon (-)Servikal invazyon (+) 

37 

10.4 

10.2 

Grafik 10: PTEN ve ß-catenin’in servikal invazyon varlığı ile ilişkisi. 

10 

9.8 

9.6 

9.4 

9.2 

9 

8.8 

8.6 

8.4 

ß-catenin 


ß‐catenin 

Olgular lenfovasküler invazyon varlığına göre değerlendirildiğinde, tümör epitel 

hücrelerinde MMP-2 boyanma skoru, lenfovasküler invazyon olmayan ve olan olgularda 

sırasıyla 5.7±2.45 ve 7.11±1.83 iken, stromal hücrelerde MMP-2 ekspresyon skoru 

sırasıyla 4.11±1.94 ve 4±2.06 idi. MMP-9 boyanma skoru ise tümör epitel hücrelerinde 

sırasıyla 7.81±3.56 ve 9.55±1.33, stromal hücrelerde ise sırasıyla 5.74±2.48 ve 6.22±2.48 

olarak bulundu. TIMP-2 boyanma skoru tümör epitel hücrelerinde sırasıyla 4.36±2.08, 

5.22±2.17; stromal hücrelerde ise sırasıyla 3.11±1.88 ve 4.44±2.55 olarak değerlendirildi.

10 

9 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

Lenfovasküler invazyon Lenfovasküler invazyon 

(-) 

(+) 

38 

MMP-2 Epitel 

MMP-2 Stroma 

MMP-9 Epitel 

MMP-9 Stroma 

TIMP-2 Epitel 

TIMP-2 Stroma 

Grafik 11: MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2’nin lenfovasküler invazyon varlığı ile ilişkisi. 

PTEN boyanma skorları, lenfovasküler invazyon ile ilişkili olarak değerlendirildiğinde 

lenfovasküler invazyon olmayan ve olan olgularda sırası ile 7.13±2.72 ve 7.67±2.35 olarak 

bulundu. ß-catenin boyanma skorları ise sırasıyla, 9.21±2.08 ve 9.44±1.88 olarak 


ß-catenin ekspresyonu, 56 olgunun 8’inde (%14.28), nükleer olarak da izlendi. Bu 

olgularda evre yönünden fark izlenmez iken, 8 olgunun 7’si FIGO grade 1 olarak izlendi. 

8 olgunun hiçbirinde lenfovasküler invazyon görülmedi. Olguların histopatolojik 

parametreler ve diğer immun boya sonuçları ile ilişkileri tablo 12 ve tablo13‘deki gibidir. 

Olgu sayısı, istatistiksel olarak değerlendirmek için uygun bulunmadı.

Tablo 12: Nükleer β-catenin ekspresyonu gösteren olguların histopatolojik parametrelerle 

ilşkisi. 

Yaş FIGO 

grade 

Nükleer 

grade 

invazyon 

derinliği 

Evre Servikal 

invazyon 

Tablo 13: Nükleer β-catenin ekspresyonu gösteren olguların diğer immun boyalarla 

ilişkisi. 

39 

Lenfovasküler 

invazyon 

59 I II B IIA Var Yok 

59 I I A IA Yok Yok 

62 II II C IIA Var Yok 

54 I II C IIA Var Yok 

60 I II B IB Yok Yok 

56 I II A IA Yok Yok 

53 I I B IIB Var Yok 

41 I II A IA Yok Yok 

MMP-2 MMP-9 TIMP-2 PTEN β-catenin 

Epitel:6 

Stroma:4 

Epitel :8 

Stroma:6 

Epitel :5 

Stroma:4 

Epitel :6 

Stroma:5 

Epitel :6 

Stroma:2 

Epitel :6 

Stroma:4 

Epitel :9 

Stroma:6 

Epitel :12 

Stroma:8 

Epitel :12 

Stroma:10 

Epitel :12 

Stroma:4 

Epitel :10 

Stroma:6 

Epitel :10 

Stroma:6 

Epitel :12 

Stroma:9 

Epitel :10 

Str:oma4 

Epitel :12 

Stroma:6 

Epitel :12 

Stroma:8 

Epitel :6 

Stroma:5 

Epitel :4 

Stroma:2 

Epitel :7 

Stroma:6 

Epitel :4 

Stroma:3 

Epitel :6 

Stroma:4 

Epitel :3 

Stroma:1 

Epitel :5 

Stroma:4 

Epitel :6 

Stroma:2 

‐ 9 NÜKLEER 




+ 11 NÜKLEER 

+ 8 NÜKLEER 

+ 12 NÜKLEER 

+ 12 NÜKLEER 

βcatenin 

9 

Nükleer 

10 

Nükleer 

11 

Nükleer 

10 

Nükleer 

11 

Nükleer 

8 

Nükleer 

12 

Nükleer 

12 

Nükleer

Tartışma 

Endometrial karsinom, en sık görülen jinekolojik malignitedir. İki klinikopatolojik alt grup 

tanımlanmıştır: Östrojen ilişkili (Tip 1, endometrioid) ve Östrojen ilişkisiz (Tip 2, 

nonendometrioid, papiller seröz ve berrak hücreli tip gibi) tip. Endometrioid histolojiye 

sahip olan Tip 1 karsinomlar, yeni tanı alan olguların %70-80’ini oluşturur ve öncesinde 

karşılanmamış östrojen etkisi ve premalign hastalık ile ilişkilidir. Nonendometrioid 

histolojiye sahip Tip 2 karsinomlarda ise, hormonal risk faktorleri tanımlanmamıştır ve 

daha agresif klinik seyir gösterir. Bu karsinomlardaki morfolojik farklılıklar, molekuler 

genetik profillerine de yansımıştır. DNA tamir defekti, PTEN, β-catenin, K-ras genlerinde 

mutasyon Tip 1 karsinomlarda izlenirken, Tip 2 karsinomlar sıklıkla p53 gen mutasyonu 

ve çeşitli kromozomlarda heterozigosite kaybı gösterir. 

Endometrial karsinomun patogenezi iyi anlaşılamamıştır (85). Kolorektal karsinom gibi, 

diğer malignitelerde tanımlanan seluler regulator yolların(apoptoz gibi), disfonksiyonel 

hücre büyümesine yol açan değişimlerinin birikimiyle normal endometriumdan karsinoma 

geçiş olduğu düşünülmektedir (108). Endometrial karsinomda görülen tip spesifik genetik 

değişikliklerin çoğu, başka tümörlerle analoji yapılarak araştırılmaya başlanıp, sonrasında 

endometrial karsinomda da değiştikleri gösterilmiştir (85). Histolojik grade, myometrial 

invazyon derinliği, servikal invazyon, peritoneal sıvıda neoplastik hücre varlığı, lenf nodu 

metastazı prognozu belirlemede rutin olarak kullanılan parametrelerdir (2). Tümör 

gelişiminde erken basamaklarda gelişen genetik değişiklikler ve prognozu etkileyen 

invaziv davranışına neden olan, invazyonu kolaylaştıran mekanizmalar rutin prognostik 

40

parametrelerle 

başlanmıştır. 

karşılaştırılarak, endometrial karsinogenez daha iyi anlaşılmaya 

Literatürde oldukça proliferatif ve siklik rejeneratif doku olan endometriumda PTEN tümör 

supresor gen fonksiyon kaybının, çok basamaklı olan karsinogenezin erken dönemlerinde 

oluştuğu belirtilmiştir (107). PTEN tümör supresor gen mutasyonel inaktivasyonunun, 

sporadik endometrial karsinomlarda saptanan en sık genetik defekt olduğunu, ve bu 

tümörlerde, PTEN inaktivasyonunun örnek seçimine bağlı olarak %34-83 oranında 

izlendiğini bildirmiştir (109). Matias-Guiu ve arkadaşları çalışmalarında, endometrial 

karsinomlarda immun boyama ile PTEN ekspresyon kaybının sık olduğunu, PTEN gen 

mutasyon, ya da delesyonu yokluğunda dahil görüldüğünü vurgulamıştır (110). Mutter ve 

arkadaşları çalışmalarında, endometrial karsinomlarda PTEN geninin her 2 alelinde, 

mutasyon veya delesyon sonucu oluşan inaktivasyonu %33, PTEN protein ekspresyon 

kaybını ise %61 olarak bulmuştur (79). Sonuçlar arasındaki farkı yorumlarken, endometrial 

karsinomlarda daha sık hemizigot PTEN genotipi görüldüğünü, ve bunlarda ikinci allelin 

inaktivasyonunun, regulator bölge mutasyonu, komşu DNA sekanslarında modifikasyonlar 

ya da azalmış translasyon olabileceğini belirtmişlerdir. Çalışmamızda, %46.4 olguda 

PTEN ekspresyon kaybı izlendi. Genetik analiz yapılmadığı için, bu olgulardaki PTEN gen 

mutasyon ya da delesyon oranı bilinmemektedir. Ancak birçok çalışma, 

immunhistokimyasal PTEN ekspresyon kaybını, PTEN mutasyon ve/veya delesyonunu iyi 

yansıtan, efektif bir değerlendirme yöntemi olduğunu bildirmiştir (79, 107, 111, 112). 

İnsan tümörlerinde büyük oranda görülen PTEN kaybının, genellikle ileri evre tümörlerle 

ilişkili olmasına rağmen endometrioid tip endometrial karsinomda oldukça erken dönemde 

geliştiğini belirtilmiştir (142). Çoğu çalışma, PTEN mutasyonlarının, daha çok, FIGO evre 

I-II ve histolojik grade 1-2 tümörlerle ilişkili olduğu sonucuna varmıştır (113, 114, 115). 

Konopka ve arkadaşlarının çalışmalarında, endometrioid karsinomlarda, PTEN gen 

mutasyonunun tüm FIGO evrelerinde görüldüğünü ancak, düşük evrede daha sık olduğunu 

izlemişlerdir(109). Athanassiadu ve arkadaşları ise, immunhistokimyasal PTEN 

pozitifliğini, düşük evre ile ilişkili bulmuştur (116). Çalışmamızda FIGO evre 1’de PTEN 

ekspresyon kaybı %43.18, evre II’de %58.3 bulundu. PTEN boyanma skorlarında da evre 

ilerledikçe azalma izlendi (p:0.3). Salvesen ve arkadaşları, PTEN ekspresyon kaybı olan 

yaklaşık %20 oranında tümörde anormal promoter metilasyonu bulunduğunu ve bu 

olguların sıklıkla ileri evre olduğunu bildirmiştir (117). Liu ve arkadaşları, mutasyonel 

PTEN inaktivasyonunun, erken evre ve iyi prognozla ilişkili olduğu ve 5 yıllık sağkalım 

41

oranı mutasyon olmayan olgularda %50 iken, mutasyonlu olgularda %80 civarında olduğu 

belirtilmiştir (11). 

Erkanlı ve arkadaşları, PTEN ekspresyonunu grade ve myometrial invazyon ile ilişkili 

bulmamıştır (118). Çalışmamızda endometriuma sınırlı tümörlerde PTEN ekspresyon 

kaybı %37,5, ½’den az myometrial invazyon varlığında % 48.3, myometrial invazyon 

derinliğinin ½’den fazla olduğu olgularda %47 oranında bulundu. 

An ve arkadaşlarının çalışmasında, 61 endometrioid karsinom olgusunun %66’sında 

izledikleri PTEN ekspresyon değişiklikleri, histolojik grade ile ilişkili bulunmamıştır 

(119). 

Xu ve arkadaşları, grade 1-2 ve myometriuma yarıdan az invaze tümörlerde PTEN gen 

mutasyon oranının, grade 3 ve myometrial invazyon derinliği yarıdan fazla olan tümörlere 

oranla yüksek olduğunu ancak; PTEN protein ekspresyon kaybının, grade 3 tümörlere 

oranla, grade1-2 tümörlerde daha düşük olduğunu izlemişlerdir. Mutasyon ve pozitif 

protein ekspresyonunun, erken evrede daha sık olduğunu bildirmişlerdir (120). 

Çeşitli çalışmalarda, endometrial karsinomlarda PTEN gen mutasyon sıklığı ve PTEN 

ekspresyonu ile histolojik grade arasında negatif korelasyon izlenmiştir (109, 121). 

Konopka ve arkadaşlarının çalışmasında, grade 1 endometrial karsinomlarda, PTEN gen 

mutasyon sıklığı, grade 2 karsinomda görülen oranın yarısı kadar bulunmuş ve bu veri, 

PTEN gen defektinin, endometrial hücre diferansiyasyon kaybı ile ilişkili olduğu şeklinde 

yorumlanmıştır (14). Çalışmamızda PTEN ekspresyon kaybı gösteren olgular grade 1’de 

%45, grade 2’de %40 olarak bulundu Grade 3 olan olgularımız 3 tane idi ve hepsinde 

PTEN ekspresyon kaybı izlendi. 

Kimura ve arkadaşları, PTEN boyanma skorunun lenfovasküler invazyon ya da lenf nodu 

metastazı ile korelasyon olmadığını belirtmiştir (122). Çalışmamızda lenfovasküler 

invazyon izlenmeyen olgularda PTEN boyanma skoru daha düşük olup, fark istatistiksel 

olarak anlamlı değildir. Çalışmamıza aldığımız 56 olgunun hiçbirinde lenf nodu metastazı 

mevcut değildi. 

Endometrioid karsinomlarda, immunhistokimyasal olarak nükleer β-catenin 

akümülasyonu, ≤%38 olarak bildirilmiştir (84, 123). Çalışmamızda β-catenin ekspresyonu, 

48 olguda nonnükleer, 8 (%14.28) olguda ise, literaturle uyumlu olarak nükleer ve 

nonnükleer izlendi. Endometrioid karsinomlarda β-catenin gen (CTNNB1, ekzon3) 

mutasyonları ise, %15-25 oranında bulunmuştur (41). Fukuchi ve arkadaşları, inceledikleri 

76 endometrioid karsinom olgusunun 10’unda β-catenin ekzon 3 mutasyonu, 29’unda ise 

42

β-catenin nükleer akümülasyonu tespit etmiştir(84). β-catenin genetik mutasyon ve nükleer 

akumulasyon oranları arasındaki uyumsuzluk, Wnt/ β-catenin/LEF-1 yolundaki diğer 

değişikliklerin de nükleer β-catenin akümülasyonuna neden olabileceğini 

düşündürmektedir (110). Çeşitli çalışmalarda, β-catenin mutasyonlarının, düşük gradeli, 

erken evre (83, 84, 124, 125) ve lenf nodu metastazı negatif olan tümörlerde (88) 

görüldüğü vurgulanmıştır. Fukuchi ve arkadaşlarının çalışmasında da β-catenin mutasyonu 

gösteren olguların, iyi-orta derecede diferansiye iken, β-catenin mutasyonu izlenmeden 

nükleer akumulasyon gösteren olgularda diferansiyasyonun kötü de olabildiği saptanmıştır 

(84). Brabletz ve arkadaşları, nükleer β-catenin fonksiyonuyla, invaziv gelişim için gerekli 

olan genlerin de aktive olduğunu belirtmişlerdir.Aynı çalışmada, nükleer β-catenin 

ekspresyonu izlenen tümör hücrelerinde, proliferasyon oranında belirgin azalma olduğunu 

bulunmuştur (126). Konopka ve arkadaşları, çalışmalarında, 56 endometrioid karsinom 

olgusunda β-catenin geni serin/treonin rezidulerinde %16.1 oranında mutasyon saptamıştır. 

Mutasyonlu olgular çoğunlukla, FIGO grade 1-2 ve evre I-II olduğu için β-catenin gen 

mutasyonunun, karsinogenezde erken dönemlerde oluştuğuna işaret etmişlerdir (109). 

Çalışmamızda, nükleer β-catenin ekspresyonu gösteren 8 olgunun 7’si FIGO grade 1, bir 

tanesi FIGO grade 2; 4’ü evre I , 4’ü evre II olarak izlendi. Ancak gen mutasyon analizi 

yapılmadığı için, bu olguların hangi sebeple nükleer β-catenin akümülasyonu gösterdikleri 

bilinmemektedir. Schlosshauer ve arkadaşlarının, 17 adet FIGO grade III uterin 

endometrioid ve 17 adet uterin seröz karsinomu inceledikleri çalışmalarında, endometrioid 

karsinom olgularının çoğunda nükleer ve nonnükleer kuvvetli β-catenin ekspresyonu tespit 

edilmiştir (127). 

Çalışmamızda da β-catenin ekspresyonunun, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, FIGO 

grade ile belirgin olarak arttığı gözlendi (p:0.053). Ayrıca myometrial invazyon 

derinliğinin artışı ve servikal invazyon varlığı ile de β-catenin ekspresyonunda artış olduğu 

bulundu (p:0.07 ve p:0.3). Scholten ve arkadaşları ise, 213’ü endometrioid tip olan 225 

endometrial karsinom olgusunda β-catenin ekspresyonu ve evreyi ilişkili olarak 

bulmamışlardır (128). Saegusa ve arkadaşları, β-cateninin karsinogenezdeki rolunun 

oldukça kompleks olduğunu belirtmiştir. Nükleer β-cateninin, P53-P21WAF1 aktivasyonu 

ve siklin D1 overekspresyonunu indukleyerek hücre proliferasyonunu baskılayabileceği ya 

da hücre yaşlanmasını indukleyebileceğini bildirmişlerdir. Skuamöz diferansiyasyon 

gösteren 80 endometrial karsinom olgusunu inceledikleri çalışmalarında, β-catenin 

mutasyonu izlenmeyen skuamöz diferansiyasyon alanlarında bile, nükleer β-catenin 

akümülasyonu daha fazla izlenmiştir. Ancak, β-catenin overekspresyonunun, endometrial 

43

karsinomlarda tek başına, skuamoid fenotipe geçiş için yeterli olmadığını, nükleer 

akümülasyonun, transdiferansiyasyon için başlangıç sinyali olduğunu belirtmişlerdir (129). 

Bizim çalışmamızda da, β-catenin nükleer akümülasyonu daha çok skuamöz 

diferansiyasyon gösteren alanlarda belirgindi. 

Literaturde, endometrial karsinogenezde β-catenin fonksiyonunun hala bilinmediğini 

vurgulanmıştır (130). β-cateninin birçok fonksiyonunun ortak dengesi, endometrial hücre 

proliferasyonunun normal kontrolu için oldukça önemlidir (109). 

Bogusiewicz ve arkadaşlarının 28 endometrial karsinom olgusunu 15 normal endometrium 

ile karşılaştırdıkları çalışmalarında, MMP-2 aktivasyon oranının ya da TIMP-2 miktarının 

normal ile kanser dokuları arasında belirgin fark göstermediği; MMP-9’un ise endometrial 

karsinomda, miktarının ve aktivasyon oranının normal dokuya göre anlamlı olarak fazla 

olduğu izlenmiş, MMP-9’un endometrial karsinom progresyonunda önemli rolu 

olabileceği vurgulanmıştır (131). Bizim çalışmamızda olduğu gibi, immunhistokimyasal 

boyanmanın semi-kantitatif değerlendirildiği başka bir çalışmada, tümör epitel 

hücrelerinde, MMP-9 boyanma skoru, myometrial invazyon varlığı ve lenfovasküler 

invazyon varlığı ile ilişkili bulunurken, MMP-2 ile bu faktorler arasında korelasyon 

izlenmemiştir (96). Graesslin ve arkadaşlarının çalışmasında, MMP-9 ekspresyonu fazla 

olmasına rağmen, histolojik prognostik faktorlerle ilişkili bulunmamıştır. Yüksek MMP-2 

ekspresyonunun ise, lenf nodu metastazı ile korele olduğu belirtilmiştir. MMP-2 

ekspresyonunun, myometrial invazyon derinlik artışı ile de arttığı izlenmiştir (93). 

Çalışmamızda ise, MMP-2 boyanma skorlarının, myometrial invazyon derinlik artışı ve 

lenfovasküler invazyon varlığı ile artma eğiliminde olduğu görüldü. Myometrial invazyon 

derinlik artışıyla, MMP-2 boyanma skorunun artışı, stromal hücrelerde, tümör epitel 

hücrelerine oranla daha belirgin olarak izlendi. Servikal invazyon varlığında, MMP-2 ve 

MMP-9 boyanma skorlarının tümör epitel hücrelerinde daha fazla oranda olduğu görüldü. 

MMP-2 ekspresyonunun aynı zamanda stromada da arttığı izlendi. MMP-9 boyanma skoru 

ise lenfovasküler invazyon varlığı ile hem tümör epitel hücrelerinde hem de stromal 

hücrelerde artarken, myometrial invazyon ile ilişkili bulunmadı. Inoue ve arkadaşlarının 

çalışmasında, MMP-9 proteini, histolojik grade 3 ile ilişkili bulunmuştur (141). 

Çalışmamızda, FIGO grade 3 olan olgu sayısı çok az olmakla beraber, tümör epitel 

hücrelerinde ve stromada MMP-9 boyanma skorunda, FIGO grade 1-3 ve grade 2-3 

arasında artış olduğu izlendi. 

Di Nezza ve arkadaşları çalışmalarında TIMP-2 ile tümöral hücrelerde, tüm histolojik 

44

gradelerde yoğun boyanma, stromada ise değişen miktarlarda boyanma izlemiştir(96). 

Çalışmamızda TIMP-2 boyanma skoru, hem tümör epitel hücrelerinde hem de stromada, 

histolojik grade artışıyla korele olarak azalmaktadır, fark istatistiksel olarak anlamlı 

değildir. Moser ve arkadaşları çalışmalarında, MMP-2 ve TIMP-2 ekspresyonları arasında 

negatif korelasyon bulunduğunu, ancak bu ekspresyon paterninin klinik ya da histolojik 

prognostik parametrelerle ilişkili olmadığını belirtmiştir (132). Graesslin ve arkadaşları ise 

çalışmalarında, artan histolojik grade ile MMP-2 ekspresyonunda artma, TIMP-2 

ekspresyonunda ise azalma olduğunu belirtmiştir (93, 133). Ayrıca TIMP-2 

ekspresyonunun, myometrial invazyon derinliği arttıkça, lenfovasküler invazyon varlığında 

ve lenf nodu metastazı varlığında, azaldığı bulunmuştur (93). Endometrial karsinomda, 

histolojik grade artışı ile TIMP-2 ekspresyonunun arttığı bildiren çalışmalar da vardır (134, 

135, 136). Çalışmamızda, myometrial invazyon derinliği arttıkça TIMP ekspresyonunda, 

özellikle stromada artış izlendi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Määtta ve 

arkadaşları, endometrial tümör epitel hücrelerinde TIMP-2 mRNA’sı bulunduğunu tespit 

etmiştir. Çeşitli MMP ve TIMPlerin rölatif konsantrasyonları ve ekstraseluler ortam gibi 

faktorler, tümör hücrelerinin TIMP ekspresyon değişikliklerine yanıtını etkiliyor olabilir 

(95). Matriks metalloproteinazlar ve onların doku inhibitorlerinin, proteolitik aktivite 

değişimine neden olan etkileri, bu proteinlerin lokal mikroçevredeki dengelerine bağlıdır 

(137). 

Tümör hücrelerinin invazyon ya da metastazı, hücre-hücre, hücre-matriks ilişkileri ve 

ekstraseluler matriksin yıkımını gerektiren çok sayıda kompleks etkileşimi gerektirir (86). 

Endometrial karsinomlarda MMP ve TIMP ekspresyonlarının prognostik değeri 

tartışmalıdır (138, 139). 

MMP ve TIMP’lerin kompleks etkileşimleriyle rol aldığı, malign hastalığın lokal ve uzak 

yayılımının anlaşılması için immunhistokimyasal boyama prosedurlerinin ve 

değerlendirilmesinin standardizasyonu gereklidir (93). 

Son çalışmalar, endometrial karsinom gelişiminin, hormonal regulasyon, genetik 

mutasyonlar, adhezyon molekulleri, apoptozis, MMP’ler ve onların doku inhibitorlerinin 

rol aldığı çok basamaklı bir olay olduğunu ileri sürmektedir (93). Endometrial prekanseröz 

lezyonların malign transformasyonu, komşu stromayı invaze edecek kadar genetik hasarın 

birikimiyle oluşur ve artmış MMP ekspresyonu, bu invaziv süreçte etkili olabilir (140). 

45

Resimler 

Resim 1: PTEN ekspresyon kaybı olmayan olguda tümör hücrelerinde kuvvetli 

nükleer boyanma. 

Resim 2: PTEN ekspresyon kaybı olan olguda PTEN (-) tümör hücreleri. PTEN (+) 

olan stromal hücreler internal pozitif kontrol olarak kullanılmıştır. 

46

Resim 3: Endometrioid karsinom, tümoral hücrelerde PTEN ekspresyon kaybı. 

Resim 4: Endometrioid karsinom, kuvvetli β-catenin ekspresyonu. 

47

Resim 5: Endometrioid karsinom, membranöz β-catenin ekspresyonu. 

Resim 6: Endometrioid karsinom. Yüksek grade olan olguda mebranöz ve 

sitoplazmik β-catenin ekspresyonu. 

48

Resim 7: Endometrioid karsinom. Kuvvetli nükleer ve nonnükleer β-catenin 

ekspresyonu. 

Resim 8: Endometrioid karsinom. Tumor hücrelerinde ve stromada MMP-2 

ekspresyonu. 

49

Resim 9: Endometrioid karsinom. Tumoral hücrelerde ve stromada MMP-9 

ekspresyonu. 

Resim 10: Endometrioid karsinom. Tumoral hücrelerde ve stromada kuvvetli MMP-9 

ekspresyonu. 

50

Resim 11: Endometrioid karsinom. Tumoral hücrelerde ve stromada TIMP-2 

ekspresyonu. 

Resim 12: Endometrioid karsinom. Tumoral hücrelerde zayıf, stromal hücrelerde 

kuvvetli TIMP-2 ekspresyonu. 

51

Sonuç 

Çalışmamızda, %46.4 olguda PTEN ekspresyon kaybı izlendi. Literaturde de örnek 

seçimine bağlı olarak PTEN inaktivasyonunun %34-83 oranında izlendiği belirtilmiştir. 

FIGO evre 1’de PTEN ekspresyon kaybı %43.18, evre II’de %58.3 bulundu. PTEN 

boyanma skorlarında da evre ilerledikçe azalma izlendi. Literaturde, PTEN gen 

mutasyonlarının tüm FIGO evrelerinde görüldüğü bildirilse de, çoğu çalışmada düşük 

evrelerde daha sık PTEN gen mutasyonu olduğu belirtilmiştir. Bizim çalışmaya aldığımız 

olgular evre I ve evre II olduğu için bu konuda yorum yapılamıştır. 

Endometriuma sınırlı tümörlerde PTEN ekspresyon kaybı %37,5, ½’den az myometrial 

invazyon varlığında % 48.3, myometrial invazyon derinliğinin ½’den fazla olduğu 

olgularda %47 oranında bulundu. Literaturde PTEN ekspresyon kaybının myometrial 

invazyon derinliği ile ilişkisi hakkında net bir bilgi bulunmamaktadır. 

PTEN ekspresyon kaybı gösteren olgular grade 1’de %45, grade 2’de %40 olarak bulundu. 

Grade 3 olan olgularımız 3 tane idi ve hepsinde PTEN ekspresyon kaybı izlendi. 

Literaturde PTEN ekspresyon kaybının histolojik grade ile ilişkisi hakkında farklı sonuçlar 

bulunmuş olsa da, artan histolojik grade ile PTEN ekspresyon kaybının arttığı yönündeki 

yayınlar dikkat çekmektedir. 

Lenfovasküler invazyon izlenmeyen olgularda PTEN boyanma skoru daha düşük olup, 

fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Çalışmamıza aldığımız 56 olgunun hiçbirinde lenf 

nodu metastazı mevcut değildi. 

Çalışmamızda β-catenin ekspresyonu, 48 olguda nonnükleer, 8 (%14.28) olguda ise, 

literaturle uyumlu olarak nükleer ve nonnükleer izlendi. Nükleer β-catenin ekspresyonu 

gösteren 8 olgunun 7’si FIGO grade 1, bir tanesi FIGO grade 2; 4’ü evre I , 4’ü evre II 

olarak izlendi. Ancak gen mutasyon analizi yapılmadığı için, bu olguların hangi nedenle 

52

nükleer β-catenin akümülasyonu gösterdikleri bilinmemektedir. Çeşitli çalışmalarda, βcatenin 

mutasyonlarının, düşük gradeli, erken evre, ve lenf nodu metastazı negatif olan 

tümörlerde görüldüğü vurgulanmıştır. 

Çalışmamızda 8 olguda nükleer, 48 olguda nonnükleer izlediğimiz β-catenin 

ekspresyonunun, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, FIGO grade ile belirgin olarak 

arttığı gözlendi(p:0.053). Ayrıca myometrial invazyon derinliğinin artışı ve servikal 

invazyon varlığı ile de β-catenin ekspresyonunda artış olduğu bulundu (p:0.07 ve p:0.3). 

Literaturde, β-cateninin nükleer onkojenik aktivitesi, β-catenin ekzon 3 mutasyonu ya da βcatenin 

nükleer akümülasyonu (mutasyon olarak veya olmayarak) gösteren olguların 

sonuçları dikkate alınarak değerlendirilmiştir. Çalışmamızda ise nükleer-nonnükleer ayrımı 

yapılmadan β-catenin ekpresyonunun histolojik grade ve invazyon artışı ile artma 

eğiliminde olduğu izlendi. 

β-cateninin karsinogenezdeki rolu oldukça kompleks olup, endometrial karsinogenezde βcatenin 

fonksiyonu hala bilinmemektedir. 

MMP-2 boyanma skorlarının, myometrial invazyon derinlik artışı ve lenfovasküler 

invazyon varlığı ile artma eğiliminde olduğu görüldü. Myometrial invazyon derinlik 

artışıyla, MMP-2 boyanma skorunun artışı, stromal hücrelerde, tümör epitel hücrelerine 

oranla daha belirgin olarak bulundu. Servikal invazyon varlığında, tümör epitel 

hücrelerinde MMP-2 ve MMP-9 boyanma skorlarının daha fazla oranda olduğu görüldü. 

MMP-2 ekspresyonunun aynı zamanda stromada da arttığı izlendi. MMP-9 boyanma skoru 

ise lenfovasküler invazyon varlığı ile hem tümör epitel hücrelerinde hem de stromal 

hücrelerde artarken, myometrial invazyon ile ilişkili bulunmadı. FIGO grade 3 olan olgu 

sayısı çok az olmakla beraber, FIGO grade 1-3 ve grade 2-3 arasında tümör epitel 

hücrelerinde MMP-9 boyanma skorunun artmış olduğu izlendi. 

TIMP-2 boyanma skorunun, hem tümör epitel hücrelerinde hem de stromada, histolojik 

grade artışıyla korele olarak azaldığı görüldü, fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. 

Myometrial invazyon derinliği arttıkça TIMP ekspresyonunda, özellikle stromada artış 

izlendi, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. 

Elde edilen sonuçlar ve literatur değerlendirildiğinde, çeşitli MMP ve TIMPlerin rölatif 

53

konsantrasyonları ve ekstraseluler ortam gibi faktorlerin, tümör hücrelerinin TIMP 

ekspresyon değişikliklerine yanıtını etkiliyor olabileceği yorumu yapılabilir. 

Tümörler, tümör hücrelerinin, stromal hücrelerin ve ekstraseluler matriksin etkileştikleri 

oldukça kompleks dokulardır. Endometrioid endometrial karsinom gibi genellikle iyi 

diferansiye karsinomlarda, invazyon ve metastatik büyüme mekanizmaları, büyük oranla 

tümörün bulunduğu ortamla kontrol ediliyor olabilir. Endometrial karsinogenezin 

anlaşılmasında, stromal etkileşimlerin araştırılmasının faydalı olabileceğini 

düşünmekteyiz. 

54

Kaynaklar: 

1.Moore KL, Persaud TVN. Ürogenital Sistem.Ed:Yıldırım M, Okar İ, Dalçık H.Klinik 

Yönleri ile İnsan Embryolojisi. 1.baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:305-345. 

2.. J. Kurman.Endometrial carcinoma. Blaustein’s Pathology of The Female Genital Tract. 

5th edition. New York: Springer Verlag, 2002:501-561. 

3. Gray H. The urogenital system. Goss CM. Anatomy of the human body, 29 th ed. 

1973:1265-1339. 

4. Rosai J. Female reproductive system.Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9th 

edition. St Louis: Mosby-Year Book, 2004:1569- 1635. 

5. Sternberg SS.Uterus and Fallopian Tubes. Histology for Pathologists. New York: Raven 

Press, 1991: 797-835. 

6.Young B, Heath JW.Female Reproductive System. Wheater’s Functional Histology. 4 th 

edition. Churchill Livingstone Elsevier Limited, 2000:341-371. 

7. J. Kurman.Endometrial carcinoma. Blaustein’s Pathology of The Female Genital Tract. 

5th edition. New York: Springer Verlag, 2002: 467-497. 

8.Buckley CH, Fox H. Endometrial hyperplasisa and intra-endometrial adenocarcinoma. 

Biopsy Pathology Of The Endometrium. 2 nd edition. New York: Oxford University Press, 

2002: 130-145. 

9.Lian Z, De Luca P, Di Cristofano A. Gene expression analysis reveals a signature of 

estrogen receptor activation upon loss of Pten in a mouse model of endometrial cancer. J 

Cell Physiol. 2006: 255-66. 

10. Strick R, Ackermann S, Langbein M. Proliferation and cell-cell fusion of endometrial 

carcinoma are induced by the human endogenous retroviral Syncytin-1 and regulated by 

TGF-beta. J Mol Med. 2007:23-38. 

11. Liu FS.Molecular carcinogenesis of endometrial cancer.Taiwan J Obstet Gynecol. 

2007:26-32 

12. Fattaneh A. Tavassoli, Peter Devilee. Tumours of uterine corpus. Pathology and 

Genetics of Tumours Of The Breast And Female Genital Organs. WHO Classification Of 

Tumours. Lyon:IARC Press, 2003: 217-249. 

13.H Horn LC, Meinel A, Handzel R, Einenkel J. Histopathology of endometrial 

hyperplasia and endometrial carcinoma: an update. Ann Diagn Pathol. 2007:297-311. 

14.Konopka B, Paszko Z, Janiec-Jankowska A, Goluda M. Assessment of the quality and 

frequency of mutations occurrence in PTEN gene in endometrial carcinomas and 

hyperplasias. Cancer Lett. 2002:43-51. 

15.Crum CP, Lee KR. Adenocarcinoma, carcinosarcoma and other epithelial tumours of 

the endometrium. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Philadelphia: Elsevier- 

Saunders, 2006: 545-611. 

16.Parazzini F, La Vecchia C, Chatenoud L, Di Cintio E. The epidemiology of endometrial 

cancer. Gynecol Oncol 1991: 1-16. 

17.Silverberg SG, Kurman RJ. Atlas of Tumour Pathology. Tumours of the uterine corpus 

and gestational trophoblastic disease, AFIP:Washington DC, 1992. 

18. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. 

Mod Pathol. 2000:295-308. 

19.Larson DM, Copeland LJ, Gallagher HS, Gersherson DM, Freedman RS, Wharton JT, 

55

Kline RC. Nature of cervical involvement in endometrial carcinoma. Cancer 1987,59:959- 

962. 

20. Clement PB, Young RH. Atlas Of Gynecologic Surgical Pathology. 2 nd edition. 

Philadelphia: Elsevier-Saunders, 2008:161-194 

21.Christopherson WM, Alberhasky RC, Connelly PJ. Carcinoma of the endometrium. I. A 

clinicopathologic study of clear cell carcinoma and secretory carcinoma. Cancer 1982: 

1511-1523 

22.Hendrickson MR, Kempson RL. Ciliated carcinoma- a variant of endometrial 

adenocarcinoma. A report of 10 cases. Int J Gynecol Pathol 1983:1-12. 

23.Tiltman AJ(1980) Mucinous carcinoma of the endometrium. Obstet Gynecol 55:244- 

247. 

24.Young RH, Scully RE. Uterine carcinomas simulating microglandular hyperplasia. A 

report of six cases. Am J Surg Pathol 1994:1092-1097. 

25.Zaloudek C, Hayashi GM, Ryan IP, Powell CB, Miller TR. Microglandular 

adenocarcinoma of the endometrium: a form of mucinous adenocarcinoma that may be 

confused with microglandular hyperplasia of the cervix. Int J Gynecol Pathol 1997, 16:52- 

59 

26.Baergen RN, Warren CD, Isacson C, Ellenson LH. Early uterine serous carcinoma: 

clonal origin 

of extrauterine disease. Int J Gynecol Pathol. 2001:214-219. 

27.Gehrig PA, Groben PA, Fowler WC Jr., Walton LA, Van Le L . Noninvasive papillary 

serous carcinoma of the endometrium. Obstet Gynecol 2001: 153-157. 

28.Spiegel GW. Endometrial carcinoma in situ in postmenopausal women. Am J Surg 

Pathol 1995: 417-432. 

29.Wheeler DT, Bell KA, Kurman RJ, Sherman ME. Minimal uterine serous carcinoma: 

diagnosis and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 2000: 797-806. 

30.Zheng W, Khurana R, Farahmand S, Wang Y, Zhang ZF, Felix JC. P53 

immunostaining as a significant adjunct diagnostic method for uterine surface carcinoma: 

precursor of uterine papillary serous carcinoma. Am J Surg Pathol 1998:1463-1473. 

31.Abeler VM, Vergote IB, Kjorstad KE, Trope JG . Clear cell carcinoma of the 

endometrium. Prognosis and metastatic pattern. Cancer 1996:1740-1747. 

32.Kurman RJ, Scully RE. Clear cell carcinoma of the endometrium. An analysis of 21 

cases. Cancer 1976:872-882. 

33.Matias-Guiu X, Lerma E, Prat J. Clear cell tümörs of the female genital tract. Semin 

Diagn Pathol 1998:233-239. 

34.Peison B,Benisch B, Fox H. Invasive keratinising squamous cell carcinoma of the 

endometrium as extension of invasive cervical squamous cell carcinoma. Int J Surg Pathol 

1997:189-192 

35.Sherman ME, Bitterman P, Rosenshein NB, Delgado G, Kurman RJ. Uterine serous 

carcinoma. A morphologically diverse neoplasm with unifying clinicopathologic features. 

Am J Surg Pathol 1992:600-610. 

36.Kounelis S, Kapranos N, Kouri E, Coppola D, Papadaki H, Jones MW. 

Immunohistochemical profile of endometrial adenocarcinoma: a study of 61 cases and 

review of the literature. Mod Pathol 2000:379-388. 

37.Moll R, Levy R, Czernobilsky B, Hohlweg-Majert P, Dallenbach-Hellweg G, Franke 

56

WW. Cytokeratins of normal epitelia and some neoplasias of the female genital tract. Lab 

invest 1983:599-610. 

38.Podczaski E, Kaminsky PF, Zaino R. CA 125 and CA 19-9 immunolocalization in 

normal, hyperplastic and, carcinomatous endometrium. Cancer 1993:2551-2556 

39.Ali IU. Gatekeeper for endometrium: the PTEN tümör supressor gene. J Nat Cancer Inst 

2000, 92: 861-863. 

40.Bussaglia E, del Rio E, Matias-Guiu X, Prat J. PTEN mutations in endometrial 

carcinomas: a molecular and clinicopathologic analysis of 38 cases. Hum Pathol 2000 

;31:312-317. 

41.Machin P, Catasus L, Pons C, Munoz J, Matias-Guiu X, Prat J. CTNNB1 mutations and 

beta-catenin expression in endometrial carcinoma. Hum Pathol 2002:206-212. 

42.Tritz D, Pieretti M, Turner S, Powell D. Loss of heterozygosity in usual and special 

variant of carcinomas of the endometrium. Hum Pathol 1997:607-612. 

43.Watanebe Y, Nakajima H, Nozaki K, Ueda H, Obata K, Hoshiai H, Noda K. 

Clinicopathologic and immunohistochemical features and microsatellite status of 

endometrial cancer of uterine istmus. Int J Gynecol Pathol 2001:368-373. 

44.Creasman WI, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB: Surgical 

pathologic spread patterns of endometrial cancer. Cancer 1987:2035-2041. 

45.Soslow RA, Pirog E, Isaacson C. Endometrial intraepithelial carcinoma with associated 

peritoneal carcinomatosis. Am J Surg Pathol 2000: 726-732. 

46.Sonoda Y. Optimal therapy and management of endometrial cancer. Expert Rev 

Anticancer Ther 2003:37-47. 

47. Levine DA, Hoskins WJ. Update in the management of endometrial cancer. Cancer J 

2002: 31-40. 

48.Trope C, Kristensen GB, Abeler VM. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment 

options. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001, 15: 443-446. 

49.Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. 

Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and 

II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 

1991:55-65. 

50.Christopherson WM, Connelly PJ, Alberhasky RC. Carcinoma of the endometrium. V. 

An analysis of prognosticators in patients with favorable subtypes and stage I disease. 

Cancer 1983: 1705-1709. 

51.Tobon H, Watkins GJ. Secretory carcinoma of the endometrium. Int J Gynecol Pathol 

1985:328-335. 

52.Malkasian GD Jr. Carcinoma of the endometrium. Effect of stage and grade on survival. 

Cancer 1978: 996-1001. 

53.Hall JB, Young RH, Nelson JHJ. The prognostic significance of adenomyosis in 

endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1984:32-40. 

54.Hernandez E, Woodruff JD. Endometrial adenocarcinoma arising in adenomyosis. Am J 

Obstet Gynecol 1980:827-832. 

55. Jacques SM, Lawrence WD. Endometrial adenocarcinoma withvariable-level 

myometrial involvement limited to adenomyosis: a clinicopathologic study of 23 cases. 

Gynecol Oncol 1990:401-407. 

57

56. Mittal KR, Barwick KW. Endometrial adenocarcinoma involving adenomyosis without 

true myometrial invasion is characterized by frequent preceding estrogen therapy, low 

histologic grades, and excellent prognosis. Gynecol Oncol. 1993:197-201. 

57. Inoue Y, Obata K, Abe K, Ohmura G, Doh K, Yoshioka T, Hoshiai H, Noda K. The 

prognostic significance of vascular invasion by endometrial carcinoma. Cancer. 

1996:1447-51. 

58. Ambros RA, Kurman RJ. Combined assessment of vascular and myometrial invasion 

as a model to predict prognosis in stage I endometrioid adenocarcinoma of the uterine 

corpus. Cancer. 1992:1424-31. 

59. Beckner ME, Mori T, Silverberg SG. Endometrial carcinoma: nontümör factors in 

prognosis. Int J Gynecol Pathol. 1985:131-45 

60. Kaku T, Silverberg SG, Tsukamoto N, Tsuruchi N, Kamura T, Saito T. Association of 

endometrial epithelial metaplasias with endometrial carcinoma and hyperplasia in Japanese 

and American women. Int J Gynecol Pathol. 1993:297-300. 

61. Christopherson WM, Alberhasky RC, Connelly PJ. Carcinoma of the endometrium: I. 

A clinicopathologic study of clear-cell carcinoma and secretory carcinoma. Cancer. 

1982:1511-23 

62. Chambers JT, Carcangiu ML, Voynick IM, Schwartz PE. Immunohistochemical 

evaluation of estrogen and progesterone receptor content in 183 patients with endometrial 

carcinoma. Part II: Correlation between biochemical and immunohistochemical methods 

and survival. Am J Clin Pathol. 1990:255-60. 

63. Creasman WT. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. 

Cancer. 1993:1467-70. 

64. Gehrig PA, Van Le L, Olatidoye B, Geradts J. Estrogen receptor status, determined by 

immunohistochemistry, as a predictor of the recurrence of stage I endometrial carcinoma. 

Cancer. 1999:2083-9. 

65. Britton LC, Wilson TO, Gaffey TA, Lieber MM, Wieand HS, Podratz KC. Flow 

cytometric DNA analysis of stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1989:317-22. 

66. Iversen OE. Flow cytometric deoxyribonucleic acid index: a prognostic factor in 

endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 1986:770-6. 

67. van der Putten HW, Baak JP, Koenders TJ, Kurver PH, Stolk HG, Stolte LA. 

Prognostic value of quantitative pathologic features and DNA content in individual 

patients with stage I endometrial adenocarcinoma. Cancer. 1989:1378-87. 

68. Stendahl U, Strang P, Wagenius G, Bergström R, Tribukait B. Prognostic significance 

of proliferation in endometrial adenocarcinomas: a multivariate analysis of clinical and 

flow cytometric variables. Int J Gynecol Pathol. 199:271-84. 

69. Risinger JI, Hayes AK, Berchuck A, Barrett JC. PTEN/MMAC1 mutations in 

endometrial cancers. Cancer Res. 1997:4736-4738. 

70. Tashiro H, Blazes MS, Wu R, Cho KR, Bose S, Wang SI, Li J, Parsons R, Ellenson 

LH. Mutations in PTEN are frequent in endometrial carcinoma but rare in other common 

gynecological malignancies. Cancer Res. 1997:3935-40. 

71. Li J, Yen C, Liaw D. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in 

human brain, breast, and prostate cancer. Science. 1997:943-947. 

58

72. Maehama T, Dixon JE. The tümör suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the 

lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem. 

1998:13375-13378. 

73. Tamura M, Gu J, Takino T, Yamada KM. Tümör suppressor PTEN inhibition of cell 

invasion, migration, and growth: differential involvement of focal adhesion kinase and 

p130Cas. Cancer Res. 1999:442-9. 

74. Di Cristofano A, Pandolfi PP. The multiple roles of PTEN in tümör suppression.Cell. 

2000:387-90. 

75. Ali IU, Schriml LM, Dean M. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tümör 

suppressor with lipid phosphatase activity. J Natl Cancer Inst. 1999:1922-32. 

76.Bonneau D, Longy M. Mutations of the human PTEN gene. Hum Mutat. 2000:109-22. 

77. Levine RL, Cargile CB, Blazes MS, van Rees B, Kurman RJ, Ellenson LH. PTEN 

mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion 

to uterine endometrioid carcinoma. Cancer Res. 1998:3254-8. 

78. Maxwell GL, Risinger JI, Gumbs C, Shaw H, Bentley RC, Barrett JC. Mutation of the 

PTEN tümör suppressor gene in endometrial hyperplasias. Cancer Res. 1998:2500-2503. 

79.Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, Kum JB, Baak JP, Lees JA. Altered PTEN 

expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer 

Inst. 2000:924-930. 

80.Peifer M. Beta-catenin as oncogene: The smoking gun. Science 1997:1752-1753. 

81.Wappenschmidt B, Wardelmann E, Gehrig A, Schöndorf T, Maass N, Bonatz G, Gassel 

AM, Pietsch T, Mallmann P, Weber BH, Schmutzler RK. PTEN mutations do not cause 

nuclear beta-catenin accumulation in endometrial carcinomas. Hum Pathol. 2004:1260- 

1265. 

82.Morin PJ, Sparks A.B., Korinek V. et al. Activation of beta-catenin-Tcf signaling in 

colon cancer by mutations in beta-catenin or APC. Science 1997: 1787–1790. 

83. Schlosshauer PW, Pirog EC, Levine RL, et al: Mutational analysis of the CTNNB1 and 

APC genes in uterine endometrioid carcinoma. Mod Pathol 2000:1066-1071. 

84.Fukuchi T, Sakamoto M, Tsuda H, et al: Beta-catenin mutation in carcinoma of the 

uterine endometrium. Cancer Res 1998:3526-3528. 

85.Hecht JL, Mutter GL. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. 

J Clin Oncol 2006: 4783-4791. 

86.Monaghan H, MacWhinnie N, Williams AR. The role of matrix metalloproteinases-2, - 

7 and -9 and beta-catenin in high grade endometrial carcinoma. Histopathology 2007:348- 

357. 

87.Palacios J, Gamallo C: Mutations in the beta-catenin gene (CTNNB1) in endometrioid 

ovarian carcinomas. Cancer Res1998:1344-1347. 

88. Saegusa M, Hashimura M, Yoshida T, et al: beta- Catenin mutations and aberrant 

nuclear expression during endometrial tumorogenesis. Br J Cancer 2001:209-217. 

89. Kim YT, Choi EK, Kim JW, et al: Expression of E-cadherin and alpha-, beta-, gammacatenin 

proteins in endometrial carcinoma. Yonsei Med J 2002:701-711. 

90. Shih HC, Shiozawa T, Miyamoto T, et al: Immunohistochemical expression of Ecadherin 

and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: An inverse 

correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression. Anticancer Res 

2004:3843-3850. 

59

91. D.L. Hulboy, L.A. Rudolph, L.M. Matrician. Matrix metalloproteinase as mediators of 

reproductive function. Mol Hum Reprod 1997: 27–45. 

92.Gross J, Lapiere CM. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture 

assay. Proc Natl Acad Sci U S A 1962:1014–22. 

93. Graesslin O, Cortez A, Fauvet R, Lorenzato M, Birembaut P, Daraï E. 

Metalloproteinase-2, -7 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and -2 

expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium: a clinical-pathological 

correlation study. Ann Oncol. 2006:637-45. 

94.Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins MJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. 

Invest New Drugs 1997: 61–75. 

95. Chambers AF, Matrisian LM. Changing views of the role of matrix metalloproteinases 

in metastasis. J Natl Cancer Inst 1997: 1260–1270. 

96.Prince:Di Nezza LA, Misajon A, Zhang J, Jobling T, Quinn MA, Ostör AG, Nie G, 

Lopata A, Salamonsen LA. Presence of active gelatinases in endometrial carcinoma and 

correlation of matrix metalloproteinase expression with increasing tümör grade and 

invasion. Cancer. 2002:1466-75. 

97. Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA. Tumor cell interactions with the 

extracellular matrix during invasion and metastasis. Annu Rev Cell Biol 1993: 541-573. 

98. Chang and Z. Werb, The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, 

angiogenesis and metastases, Trends Cell Biol 11. 2001:37–43 

99.Basset P, Bellocq JP, Wolf C et al. A novel metalloproteinase gene specifically 

expressed in stromal cells of breast carcinomas. Nature 1990:699–704. 

100.Barmina OY, Walling HW, Fiacco GJ et al. Collagenase-3 binds to a specific receptor 

and requires the low density lipoprotein receptor-related protein for internalization. J. Biol. 

Chem. 1999:30087–30093. 

101. Soini Y, Alarakkola E, Autio-Harmainen H. Expression of messenger RNAs for 

metalloproteinases 2 and 9, type IV collagen, and laminin in nonneoplastic and neoplastic 

endometrium. Hum Pathol 1997: 220-226. 

102. Iurlaro M, Loverro G, Vacca A, et al. Angiogenesis extent and expression of matrix 

metalloproteinase-2 and -9 correlate with upgradeing and myometrial invasion in 

endometrial carcinoma. Eur J Clin Invest 1999: 793-801. 

103. S. Aznavoorian, A.N. Murphy, W.G. Stetler-Stevenson and L.A. Liotta, Molecular 

aspects of tumor cell invasion and metastasis, Cancer 71 1993:1368–1383. 

104. Zhang J, Salamonsen LA. Tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-1, -2 and -3 

in human endometrium during the menstrual cycle. Mol Hum Reprod 1997: 735-741. 

105. Määtta M, Soini Y, Liakka A, Autio-Harmainen H. Differential expression of matrix 

metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9, and membrane type 1-MMP in hepatocellular and 

pancreatic adenocarcinoma: implications for tümör progression and clinical prognosis. Clin 

Cancer Res 2000: 2726-2734. 

106.Singh M, Zaino RJ, Filiaci VJ, Leslie KK. Relationship of estrogen and progesterone 

receptors to clinical outcome in metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic 

Oncology Group Study. Gynecol Oncol. 2007:325-333. 

107.Mutter GL, Ince TA, Baak JP, Kust GA, Zhou XP, Eng C. Molecular identification of 

latent precancers in histologically normal endometrium. Cancer Res. 2001:4311-4314. 

108. Ryan AJ, Susil B, Jobling TW, Oehler MK.Endometrial cancer.Cell Tissue Res. 

60

2005:53-61. 

109. Konopka B, Janiec-Jankowska A, Czapczak D, Paszko Z, Bidziński M, Olszewski W, 

Goluda C. Molecular genetic defects in endometrial carcinomas: microsatellite instability, 

PTEN and beta-catenin (CTNNB1) genes mutations. J Cancer Res Clin Oncol. 2007:361- 

71. 

110. Matias-Guiu X, Catasus L, Bussaglia E, Lagarda H, Garcia A, Pons C, Muñoz J, 

Argüelles R, Machin P, Prat J.Molecular pathology of endometrial hyperplasia and 

carcinoma.Hum Pathol. 2001:569-577. 

111. Mutter GL. Histopathology of genetically defined endometrial precancers. Int J 

Gynecol Pathol. 2000:301-309. 

112. Mutter GL, Lin MC, Fitzgerald JT, Kum JB, Eng C. Changes in endometrial PTEN 

expression throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 2000:2334- 

2338. 

113. Bussaglia E, del Rio E, Matias-Guiu X, Prat J. PTEN mutations in endometrial 

carcinomas: a molecular and clinicopathologic analysis of 38 cases. Hum Pathol. 

2000:312-317. 

114. Risinger JI, Hayes K, Maxwell GL, Carney ME, Dodge RK, Barrett JC, Berchuck A. 

PTEN mutation in endometrial cancers is associated with favorable clinical and pathologic 

characteristics. Clin Cancer Res. 1998:3005-3010. 

115. Salvesen HB, Stefansson I, Kretzschmar EI, Gruber P, MacDonald ND, Ryan A, 

Jacobs IJ, Akslen LA, Das S. Significance of PTEN alterations in endometrial carcinoma: a 

population-based study of mutations, promoter methylation and PTEN protein expression. 

Int J Oncol. 2004:1615-23. 

116. Athanassiadou P, Athanassiades P, Grapsa D, Gonidi M, Athanassiadou AM, Stamati 

PN, Patsouris E. The prognostic value of PTEN, p53, and beta-catenin in endometrial 

carcinoma: a prospective immunocytochemical study. Int J Gynecol Cancer. 2007:697-704 

117. Salvesen HB, MacDonald N, Ryan A, Jacobs IJ, Lynch ED, Akslen LA, Das S. PTEN 

methylation is associated with advanced stage and microsatellite instability in endometrial 

carcinoma. Int J Cancer. 2001:22-26. 

118. Erkanli S, Kayaselcuk F, Kuscu E, Bagis T, Bolat F, Haberal A, Demirhan B. 

Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous 

endometrium. Int J Gynecol Cancer. 2006:1412-1418. 

119. An HJ, Lee YH, Cho NH, Shim JY, Kim JY, Lee C, Kim SJ. Alteration of PTEN 

expression in endometrial carcinoma is associated with down-regulation of cyclindependent 

kinase inhibitor, p27. Histopathology. 2002:437-445. 

120. Xu B, Yao Q, Dai SZ.Detection of mutation and protein expression of PTEN gene in 

endometrial carcinoma. Ai Zheng. 2004:69-73. 

121. Kapucuoglu N, Aktepe F, Kaya H, Bircan S, Karahan N, Ciriş M. 

Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant 

endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index. 

Pathol Res Pract. 2007:153-162. 

122. Kimura F, Watanabe J, Hata H, Fujisawa T, Kamata Y, Nishimura Y, Jobo T, 

Kuramoto H. PTEN immunohistochemical expression is suppressed in G1 endometrioid 

adenocarcinoma of the uterine corpus. J Cancer Res Clin Oncol. 2004:161-168. 

123. Nei H, Saito T, Yamasaki H, Mizumoto H, Ito E, Kudo R. Nuclear localization of 

61

eta-catenin in normal and carcinogenic endometrium. Mol Carcinog 1999: 207–218. 

124. Kobayashi K, Sagae S, Nishioka Y, Tokino T, Kudo R. Mutations of the -catenin 

gene in endometrial carcinomas. Jpn J Cancer Res 1999: 55–59. 

125. Wright K, Wilson P, Morland S, Campbell I, Walsh M, Hurst T, et al. -catenin 

mutation and expression analysis in ovarian cancer: exon 3 mutations and nuclear 

translocation in 16% of endometrioid tumours. Int J Cancer 1999: 625–629. 

126. Brabletz T, Jung A, Reu S, Porzner M, Hlubek F, Kunz-Schughart LA, Knuechel R, 

Kirchner T. Variable beta-catenin expression in colorectal cancers indicates tümör 

progression driven by the tümör environment. Proc Natl Acad Sci USA. 2001:10356- 

10361. 

127. Schlosshauer PW, Ellenson LH, Soslow RA. Beta-catenin and E-cadherin expression 

patterns in high-grade endometrial carcinoma are associated with histological subtype. 

Mod Pathol. 2002:1032-1037. 

128. Scholten AN, Aliredjo R, Creutzberg CL, Smit VT. Combined E-cadherin, alphacatenin, 

and beta-catenin expression is a favorable prognostic factor in endometrial 

carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2006:1379-85. 

129. Saegusa M, Hashimura M, Kuwata T, Hamano M, Okayasu I. Beta-catenin 

simultaneously induces activation of the p53-p21WAF1 pathway and overexpression of 

cyclin D1 during squamous differentiation of endometrial carcinoma cells. Am J Pathol. 

2004:1739-1749. 

130. Abal M, Planaguma J, Gil-Moreno A, Monge M, Gonzalez M, Baro T, Garcia A, 

Castellvi J, Ramon Y Cajal S, Xercavins J, Alameda F, Reventos J. Molecular pathology 

of endometrial carcinoma: transcriptional signature in endometrioid tümörs. Histol 

Histopathol. 2006:197-204. 

131. Bogusiewicz M, Stryjecka-Zimmer M, Rechberger T.Activity of matrix 

metalloproteinases -2 and -9 (MMP-2 and MMP-9) and content of their tissue inhibitors in 

endometrial cancer--a preliminary study.Ginekol Pol. 2007:366-72. 

132.Moser PL, Kieback DG, Hefler L, Tempfer C, Neunteufel W, Gitsch G. 

Immunohistochemical detection of matrix metalloproteinases (MMP) 1 and 2, and tissue 

inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP 2) in stage IB cervical cancer. Anticancer Res. 

1999:4391-4393. 

133. Graesslin O, Cortez A, Uzan C, Birembaut P, Quereux C, Daraï E. Endometrial tümör 

invasiveness is related to metalloproteinase 2 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 

expressions. Int J Gynecol Cancer. 2006:1911-1917. 

134. Määtä M, Soini Y, Liakka A, Autio-Harmainen H. Localization of MT1-MMP, 

TIMP-1, TIMP-2 and TIMP-3 messenger RNA in normal, hyperplastic and neoplastic 

endometrium. Enhanced expression by endometrial carcinomas is associated with low 

differentiation. Am J Clin Pathol 2000: 402–411. 

135. Guo W, Chen G, Zhu C, Wang H. Expression of matrix metalloproteinase-2, -9 and 

it's tissue inhibitor-1, -2 in endometrial carcinoma. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2002: 

604–607. 

136. Laird SM, Dalton CF, Okon MA et al. Metalloproteinases and tissue inhibitor of 

metalloproteinase 1 (TIMP-1) in endometrial flushings from pre- and post-menopausal 

women and from women with endometrial carcinoma. J Reprod Fertil 1999: 225–232. 

137.Polette M, Nawrocki-Raby B, Gilles C, Clavel C, Birembaut P. Tumour invasion and 

62

matrix metalloproteinases.Crit Rev Oncol Hematol. 2004:179-86. 

138. Moser PL, Hefler L, Tempfer C et al. Immunohistochemical detection of matrix 

metalloproteinases (MMP) 1 and 2, and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP 2) in 

stage I and II endometrial cancer. Anticancer Res 1999: 2365–2368. 

139. Sakata K, Shigemasa K, Nagai N, Ohama K. Expression of matrix metalloproteinases 

(MMP-2, MMP-9, MT1-MMP) and their inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) in common 

epithelial tümörs of the ovary. Int J Oncol 2000: 673–681. 

140.Mutter GL, Boynton KA, Faquin WC et al. Allelotype mapping of unstable 

microsatellites establishes direct lineage continuity between endometrial precancers and 

cancer. Cancer Research 1996: 4483–4486. 

141. Inoue Y, Abe K, Obata K, Yoshioka T, Ohmura G, Doh K, Yamamoto K, Hoshiai H, 

Noda K. Immunohistochemical studies on matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and type- 

IV collagen in endometrial carcinoma.J Obstet Gynaecol Res. 1997:139-45. 

142. Vilgelm A, Lian Z, Wang H, Beauparlant SL, Klein-Szanto A, Ellenson LH, Di 

Cristofano A. Akt-mediated phosphorylation and activation of estrogen receptor alpha is 

required for endometrial neoplastic transformation in Pten+/- mice. Cancer Res. 

2006:3375-80. 

63

ENDOMETRİOİD KARSİNOM OLGULARINDA PTEN, β-CATENİN ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?