Diplomarbeit - GSI

1 Einleitung
Durch natürliche Strahlung, mutagene Substanzen oder auch endogene Vorgänge entste-
hen in Zellen DNA-Schäden, die eine Reparatur zwingend erfordern. Dabei haben sich
die unterschiedlichsten Reparaturmechanismen entwickelt. Ein nicht vollständig funktio-
nierendes Reparatursystem kann zu schweren Krankheiten wie Fanconi Anemia (FA),
Nijmengen-Breakage-Syndrom (NBS), Xeroderma pigmentosum (XP) oder Ataxia te-
langietactica (AT) führen. Diese vier Krankheiten, bei denen die Reparaturmechanismen
gestört sind, zeigen alle gemeinsame Symptome. Dazu zählen eine erhöhte Strahlenemp-
findlichkeit, frühes Auftreten von Krebserkrankungen, Immundefekte sowie Wachstums-
und Entwicklungsverzögerungen.
Eine übergeordnete Rolle bei der DNA-Reparatur spielt die Proteinkinase ATM (Ataxia
telangietactica mutated), welche bei der AT-Krankheit einen Gen-Defekt im AT-Gen be-
sitzt. ATM ist selbst an der DNA-Reparatur beteiligt und aktiviert durch Phosphorylierung
viele Reparaturproteine, die DNA-Reparatur, Apoptose oder Zellzykluskontrolle beein-
flussen. Die Aktivierung von ATM nach einem DNA-Schaden wird durch eine Acetylie-
rung von ATM durch die Histonacetyltransferase (HAT) Tip60 induziert.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das Zusammenspiel von Tip60 und autophos-
phoryliertem ATM in der DNA-Reparatur, die durch Bestrahlung induziert wird, näher
untersucht. Die biologischen und physikalischen Grundlagen für diese Arbeit sollen in
diesem Kapitel zunächst näher erläutert werden.
1.1 Biologische Grundlagen Strahlen-induzierter Schäden
1.1.1 Aufbau des Chromatins
Das Chromatin ist im Zellkern lokalisiert und besteht aus der DNA, die um Histone gewi-
ckelt ist, sowie aus weiteren Proteinen die sich an die DNA anlagern. Es kann aufgrund
seiner dynamischen Struktur in Hetero- (kondensiertes Chromatin) und Euchromatin (de-
kondensiertes Chromatin) unterteilt werden.
Die Histone H2A, H2B, H3 und H4 bilden ein Histon-Oktamer, dass jeweils aus zwei H3-
H4 und zwei H2A-H2B Dimeren besteht. Die Kern-Partikel, auch Nukleosomen genannt,
setzen sich wiederum aus 147 bp DNA (beim Menschen) und einem Histon-Oktamer
zusammen. Die einzelnen Nukleosomen sind über die Linker-Region miteinander ver-
bunden. Die Linker-Region ist ein DNA-Stück das in seiner Länge variabel ist und immer
1