Forschen & Entdecken 2/2012

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22 Molekularbiologie Forschen & Entdecken Reine Nervensache Wiener Forscher deckten mit internationalen KollegInnen einen molekularen Mechanismus auf, der Motoneurone schädigt. Seltene Krankheiten können dennoch nicht sofort geheilt werden. Motoneurone machen mobil. Egal ob 42 Kilometer Marathon, 100 Meter Sprint oder einmal mit dem Kopf nicken: Motoneurone sind immer auf Draht und unverzichtbar. Denn jeder Bewegungsimpuls nimmt im Körper den gleichen Weg. Aus dem Gehirn läuft er über die Pyramidenbahnen ins Rückenmark. Von dort übernehmen die unteren Motoneurone und leiten den Impuls an die willkürliche, quergestreifte Skelettmuskulatur weiter. Wenn motorische Neurone beschädigt werden, wirkt sich das auf den Bewegungs-, Sprech-, Atem- und Schluckapparat aus. Das passiert etwa durch eine Virusinfektion wie Kinderlähmung, gegen die man sich heute impfen lassen kann. Weder zu verhindern noch zu heilen ist hingegen die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), eine seltene degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems mit unbekannter Ursache. Prominenter Patient. Bei ALS führt eine fortschreitende Muskelschwächung und -lähmung über die völlige Bewegungsunfähigkeit schließlich zum Tod. Dass es eine seltene Krankheit – zwei bis drei von 100.000 Menschen erkranken neu pro Jahr – in den Fokus von Öffentlichkeit und Forschung geschafft hat, liegt auch am britischen Astrophysiker Stephen Hawking. Er trotzt seit vielen Jahren der geringen Lebenserwartung von Menschen mit Diagnose ALS. Internationales Aufsehen in ALS-Foren und Forschungsgruppen erregte im März 2013 eine „Nature“-Publikation des Instituts für Molekulare Biotechnologie (IMBA). Die Arbeitsgruppen von Javier Martinez und Josef Penninger sind der Ursache von ALS ein kleines Stück näher gekommen. Ein Zusammenhang zwischen Enzymreaktionen und defekten Motoneuronen wurde aufgedeckt. Javier Martinez breitet die Arme aus und relativiert: „Auf der einen Seite steht eine mögliche Mutation im Erbgut eines Patienten und auf der anderen das Krankheitsbild. Wir haben die beiden einander angenähert, nicht mehr.“ Die Geschichte des Papers ist ein Beispiel für erfolgreiche innerbetriebliche und internationale Kooperation. Wie es dazu kam, weiß Stefan Weitzer, Mitarbeiter der ersten Stunde in Martinez’ Gruppe. Er fahndete ab 2004 im Labor nach einem Protein, das bei der künstlichen Stilllegung von Genen aufgefallen war. 2007 charakterisierte er das Protein CLP1 ebenfalls im Fachblatt „Nature“. Er beschrieb es als eine Art „Hausbesorger-Protein“, das seine Funktion in jeder Zelle des Körpers erfüllen sollte. CLP1 – verkürzt „clip“, also schneiden – bindet an eine molekulare Schere, die Transfer-RNAs für die Proteinproduktion vorbereitet. „Wir waren neugierig, was der biochemische Prozess, den wir über all die Jahre im Probenröhrchen erforscht hatten, im lebenden Organismus macht“, erklärt Stefan Weitzer. Fruchtbare Zusammenarbeit. Der wissenschaftliche Direktor des IMBA, Josef Penninger, forscht mit Knockout-Mäusen, bei denen Gene gezielt ausgeschaltet oder beschädigt werden. „Jede Forschungsgruppe hat unterschiedliche Schwerpunkte, aber alle Gruppenleiter sitzen regelmäßig zusammen und tauschen sich aus. So können wir Synergien nutzen und uns gegenseitig unterstützen“, erklärt Penninger. Bei so einer Sitzung wurde auch über CLP1 gesprochen und darüber, ob man versuchen sollte, das Gen in Mäusen zu manipulieren. Josef Penninger interessierte seinen Mitarbeiter Toshikatsu Hanada dafür.
Foto: Lukas Beck Gruppenleiter Javier Martinez (li.) und Stefan Weitzer (re.) arbeiteten für die Publikation in „Nature“ u. a. mit Gelelektrophorese. Dieser konnte zeigen, dass Mäuse mit beschädigtem CLP1-Gen Symptome entwickelten, wie man sie von ALS- Erkrankten kennt. Es gelang der Nachweis, dass motorische Neurone empfindlich auf eine Mutation in CLP1 reagieren. Kooperationen. An diesem Punkt übernahm wieder die Gruppe von Javier Martinez, um das biochemische Zusammenspiel der Schädigung zu entschlüsseln. „Manchmal ist Forschung linear: Du hast eine Hypothese, du prüfst sie, sie ist richtig, du publizierst. Wir haben sehr viel Literatur studiert. Es ging da- rum zu lesen, zu assoziieren, seine Erfahrung einzusetzen …“ zählt Martinez auf und Stefan Weitzer ergänzt „… um kreative Zugänge, neugierig zu sein und den Mut, schwierige experimentelle Ansätze zu versuchen.“ Über Kooperationen im Haus und weltweit wurde Spezialwissen über Nervenzellen und deren Erkrankungen experimentell eingebunden. Der aktuelle Artikel in „Nature“ hat deshalb 24 AutorInnen. Co-Autor Penninger freut sich: „Das IMBA ist international hervorragend vernetzt. So können wir sicherstellen, dass in allen Bereichen Profis am Werk sind, die gemeinsam hervorragende Arbeit leisten.“ Die Fachleute vermuten folgenden Wirkungspfad: Schadhaftes CLP1 bewirkt die Anreicherung von tRNA- Fragmenten in der Zelle, weil die Schere nicht gut funktioniert. Das Protein p53 wird dadurch bei oxidativem Stress (der in der Zelle ganz normal vorkommt) überschießend aktiviert und das führt letztlich zum Nerven-Zelltod. Eine intakte Nervenzelle ohne tRNA-Anreicherung bringt sich hingegen wieder in Balance. Nun könnte sich das Team auf die Schulter klopfen und sagen: „Wir haben einen Therapieansatz gefunden.“ Forschen & Entdecken Molekularbiologie 23 • WaS iSt WaS? amyotrophe Lateralsklerose (aLS) Lou Gehrig’s Disease ist die bekannteste degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Von 100.000 Menschen erkranken pro Jahr etwa ein bis drei im mittleren Lebensalter neu an ALS, mehr Männer als Frauen. Es kommt zu einer fortschreitenden Schwächung und Lähmung der Muskulatur. Berühmte Patienten: David Niven (Schauspieler), Lou Gehrig (Baseballspieler), Stephen Hawking (Astrophysiker). Knockout-Maus: Die Labormaus ist ein wichtiger Modellorganismus zur Erforschung von Mechanismen oder Krankheiten, die beim Menschen auftreten. Es ist gelungen, Mäuse für die Forschung zu züchten, in denen verschiedene Krankheitsbilder wie Krebs, Diabetes, ALS, Chorea Huntington etc. genetisch angelegt sind. So wird am lebendigen Modell die Funktion von bestimmten Genen verfolgt. transfer-RNas (tRNas) transportieren passende Aminosäuren in die Ribosomen, wo Proteine hergestellt werden. Gemeinsam mit der Boten- RNA (mRNA) werden die Proteine nach dem in den Genen vorgegebenen Muster „gestrickt“. Für jede der Aminosäuren gibt es mindestens eine, häufig mehrere verschiedene tRNAs. Aber auch p53 ist ein „Haus be sor ger“- Protein der Zelle und verhindert die Entstehung von Tumoren. Wenn p53 also manipuliert würde, um Motoneuronen zu helfen, entsteht früher oder später Krebs. Javier Martinez und Stefan Weitzer wollen künftig der Anreicherung der tRNA-Fragmente bei ALS auf den Grund gehen. Sie sehen Grundlagenforschung jedenfalls eher als Langstreckenbewerb denn als Sprintdisziplin. l Astrid Kuffner, freie Journalistin in Wien
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