AUFSTEIGENDE DILATATIONEN - Universität zu Lübeck

EINLEITUNG 20
LDL-Fraktion ist als proatherogen einzustufen.
Mäuse sind sehr resistent gegen atherosklerotische Veränderungen, da übliche
Cholesterinspiegel von 2.5 mmol/l überwiegend in der antiatherogenen HDL-Fraktion
vorliegen. Die Verabreichung einer cholesterin- und fettreichen Diät führt in Mäusen jedoch
zu einer Verdoppelung bis Verdreifachung der Cholesterinspiegel, wobei die größte Menge
dann nicht in der HDL-Fraktion zu finden ist. Einige Mausarten (z.B. C57BL/6) entwickeln
nach mehreren Monaten Diät Läsionen vom fatty-streak-Typ, während andere Mausarten
keine Läsionen entwickeln. Auf der Suche nach in vivo Modellen, die den Krankheitsverlauf
im Menschen widerspiegeln, gelang es 1992 zwei Arbeitsgruppen eine ApoE-defiziente
Maus (ApoE-/-) zu generieren (124, 125). ApoE wird überwiegend in der Leber synthetisiert
und ist ein Oberflächenbestandteil von Lipoproteinen. Als Ligand von Lipoproteinrezeptoren
ist ApoE für die Erkennung und Clearance von VLDL-und Chylomikronen-Remnants durch
Lipoprotein-Rezeptoren von großer Bedeutung, weshalb ApoE-/- Tiere eine verzögerte
Lipoprotein-Clearance und erhöhte Plasmacholesterinspiegel haben. Durch die gezielte
Ausschaltung des LDL-Rezeptors wurde ein weiteres proatherogenes Modell in der Maus
erzeugt (126). Der LDL-Rezeptor ist auf Zelloberflächen lokalisiert und erkennt
Apolipoprotein B auf LDL und ApoE auf IDL. LDL-Rezeptor-defiziente Mäuse (LDLR-/-)
haben infolgedessen hohe Plasmaspiegel dieser proatherogenen Lipide (126). Generell
entwickeln ApoE-defiziente Mäuse gravierendere Läsionen als LDLR-/- Tiere. Die
zusätzliche Verabreichung einer cholesterin- und fettreichen Diät führt in beiden Modellen zu
einer weiteren Erhöhung der Cholesterinspiegel und einer Progresssion der
atherosklerotischen Vorgänge.
Die endotheliale Dysfunktion ist ein Begriff, der am ehesten eine systemische Erkrankung
widerspiegelt, und sich durch verminderte endothelabhängige Gefäßdilatationen bis hin zum
Auftreten einer paradoxen Vasokonstriktion auszeichnet. Dies beruht vermutlich auf einer
verminderten Bioverfügbarkeit von dilatierenden Autakoiden und gleichzeitig gesteigerter
Bildung von Vasokonstriktoren (127). Die Auswirkung von Hypercholesterinämie auf die
endotheliale Funktion in großen Leitungsgefäßen ist mittlerweile gut untersucht. NOmediierte,
endothelabhängige Dilatationen sind in großen Leitungsgefäßen beeinträchtigt,
wie es in der Aorta (128-131), in Carotiden (132, 133) und Mesenterialarterien (134) gezeigt
wurde. Die Beteiligung der unterschiedlichen endothelialen Mediatoren (NO, Prostazyklin
und EDHF) bei der endothelabhängigen Dilatation ist jedoch in Abhängigkeit von Spezies,
Gefäßbett und vor allem Gefäßgröße unterschiedlich gewichtet. So ist EDHF der
Hauptmediator von ACh-induzierten Dilatationen in der Mikrozirkulation der Maus,
wohingegen die ACh-Dilatation in großen Arterien der Maus überwiegend von einer NO-