CPF - Pharmtech.uni-erlangen.de - Friedrich-Alexander-Universität ...

Komprimierungsverhalten von
Produkten aus dem
Concentrated Powder Form Verfahren (CPF)
Den Naturwissenschaftlichen Fakultäten
Der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades
vorgelegt von
Henning Friedrich Ludolf Wegner
aus Berlin

Als Dissertation genehmigt von den Naturwissenschaftlichen Fakultäten
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung:
Vorsitzender der
Promotionskommision:
Erstberichterstatter:
Zweitberichterstatter:
Prof. Dr. D.-P. Häder
Prof. Dr. G. Lee
Prof. Dr. J. B. Mielck

Danksagung a
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde von Mai 2003 bis April 2006 unter Leitung von Prof. Dr.
G. Lee am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Erlangen-
Nürnberg in Kooperation mit der Raps GmbH & Co KG in Kulmbach angefertigt.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Geoffrey Lee für die wissenschaftliche
Betreuung dieser Arbeit, die motivierende Unterstützung, das große Vertrauen, dass er
mir während der gesamten Zeit entgegenbrachte und die Möglichkeit zur freien
Entfaltung in dem von ihm gestellten Thema.
An dieser Stelle danke ich Herrn Prof. Dr. Jobst B. Mielck ebenfalls sehr herzlich für die
kurzfristige Übernahme des Zweitgutachtens.
Den Herren Prof. Dr. Wolfgang Kreis und PD Dr. Andreas Pahl danke ich herzlich für
die Übernahme des Amtes als Vorsitzender bzw. Prüfer des Nebenfaches der mündlichen
Prüfung.
Mein spezieller Dank gilt der Firma Raps GmbH & Co KG und der Adalbert-Raps-
Stiftung in Kulmbach, die diese Arbeit materiell und finanziell unterstützten.
Insbesondere Frau Dr. Sabine Grüner, Herrn Dr. Weinreich und Malte Päs gilt mein
besonderer Dank für die freundliche, sehr konstruktive und unkomplizierte
Zusammenarbeit. Die schnelle Erfüllung all meiner Wünsche und Nachfragen ersparte
mir unnötige Wartezeiten bei der Durchführung der praktischen Versuche.
Besonders möchte ich auch Herrn Dr. Henning Gieseler danken, der das Projekt initiierte
und vorantrieb. Er erleichterte mir damit den Start und stand als Ansprechpartner für
Fragen und Diskussionen immer bereit.
Herrn Dr. Gerhard Simon und Herrn Dr. Stefan Seyferth danke ich herzlich für die
prompte Unterstützung bei organisatorischen und elektronischen Problemen.

Danksagung
Ein ganz großes Dankeschön geht an Winfried Bauer und Josef Hubert, ohne deren
handwerkliches Geschick diverse Reparaturen und Installationen nicht möglich gewesen
wären, an Luise Schedl für die Sammlungen an rasterelektronenmikroskopischen Bildern
der Pulver, an Petra Neubarth und Waltraut Klenk für alle administrativen Tätigkeiten
und an Petra speziell für die Mithilfe beim Erstellen von Praktikumsplänen und der
Klausuren, an Christiane Blaha für die Bestellungen großer Mengen an
Tablettierhilfsstoffen und an Prof. Dr. Eberhardt Nürnberg für interessante Einblicke in
die Erlanger Pharmazie vor unserer Zeit.
Für die besondere Zeit möchte ich mich bei Dr. Alexander Maurer, Andreas Ziegler,
Jürgen Bögelein, Heiko Schiffter, Peter Lassner, Dr. Stefan Seyferth, Dr. Christian
Rochelle, Dr. Michael Maury und Dr. Christian Führling sehr bedanken. Ich möchte die
Zeit mit Euch nicht missen. Die Praktikumszeiten, die psychologischen Thesen und die
Diskussionen, genauso wie die Kinoabende und die gemeinsam organisierten Abende,
ebenso die zahlreichen Fußball- und Kickerspiele werden mir in Erinnerung bleiben.
Ich hoffe, wir werden uns oft wieder sehen und unsere Freundschaften werden fürs Leben
sein. Jeder von Euch ist bei uns immer herzlich willkommen.
Danke auch an meine weiteren Kolleginnen und Kollegen, Joanna Sawiec, Eva Meister,
Silja von Graberg, Eva Schmidt, Anke Czerwinski, Dr. Doris Köpper, Harald Pudritz und
Dr. Marc Fitzner für die gemeinsamen Stunden im Praktikum und manche nette
Unterhaltung.
Zu guter letzt gilt mein größter Dank aber meiner Familie. Für Ihre Unterstützung, ihre
Motivation und das in mich gesetzte Vertrauen bin ich sehr dankbar. Meiner Freundin
Anja danke ich dabei ganz besonders für ihr Verständnis, ihre Hilfe bei der Korrektur und
für die vielen Aufmunterungen trotz Ihrer Schwangerschaft bzw. trotz all der Arbeit mit
Paula, unserer Tochter. Ganz besonders möchte ich mich auch bei Paula Johanna
bedanken, die mich trotz Ihres jungen Alters (2Wochen) nicht am Schlafen hinderte.

INHALTSVERZEICHNIS I
INHALTSVERZEICHNIS
1. Einleitung............................................................................................................... 1
1.1. Vorwort............................................................................................................ 1
1.2. Problemstellung ............................................................................................... 2
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren ................................................... 4
2.1. Überkritische Fluide ........................................................................................ 4
2.1.1. Physikalische Eigenschaften überkritischer Fluide .............................. 4
2.1.2. Einsatz überkritischer Fluide ................................................................ 6
2.1.2.1.Extraktion.........................................................................................6
2.1.2.2.RESS-Verfahren bei löslichen Substanzen..................................... 8
2.1.2.3.GAS/PCA-Verfahren bei unlöslichen Verfahren.............................9
2.1.2.4.PGSS-Verfahren bei löslichen Substanzen................................... 11
2.2. Granulation .................................................................................................... 12
2.2.1. Sprühtrocknung................................................................................... 12
2.2.2. Feuchtgranulation ............................................................................... 13
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technology ............................................... 16
3.1. Allgemeines ................................................................................................... 16
3.2. Verfahrensprinzip .......................................................................................... 16
3.3. Vergleich Verfahren zur Herstellung von Partikeln ...................................... 13
4. Theoretische Grundlagen................................................................................... 25
4.1. Partikel........................................................................................................... 25
4.1.1. Partikelgröße und Partikelform........................................................... 25
4.1.2. Oberfläche und Porosität..................................................................... 26
4.1.3. Schüttdichte, Stampfdichte, wahre Dichte.......................................... 28
4.1.4. Fließfähigkeit ...................................................................................... 30
4.2. Flüssigkeiten .................................................................................................. 31
4.2.1. Eigenschaften von Flüssigkeiten......................................................... 31

II
INHALTSVERZEICHNIS
4.2.1.1.Viskosität ...................................................................................... 31
4.2.1.2.Oberflächenspannung ................................................................... 32
4.2.1.3.Benetzbarkeit ................................................................................ 33
4.3. Bindungsmechanismen .................................................................................. 34
4.3.1. Bindungsmechanismen im porösen Partikelkorn................................ 34
4.3.2. Bindungsmechanismen in Agglomeraten ........................................... 36
4.3.2.1.Partikelhaftung mit stofflicher Bindung ....................................... 37
4.3.2.1.1. Festkörperbrücken............................................................. 37
4.3.2.1.2. Nicht frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken....................... 37
4.3.2.1.3. Frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken................................ 38
4.3.2.2.Partikelhaftung ohne stoffliche Bindung ...................................... 40
4.3.2.2.1. Anziehungskräfte .............................................................. 40
4.3.2.2.2. Formschlüssige Bindung................................................... 41
4.3.3. Bindungsmechanismen bei der Komprimierung ................................ 41
4.3.3.1.Elastisches Verhalten .................................................................... 43
4.3.3.2.Plastisches Fließen ........................................................................ 44
4.3.3.3.Viskoelastisches Verhalten ........................................................... 45
5. Material und Methoden...................................................................................... 46
5.1. Beladungssubstanzen..................................................................................... 46
5.1.1. Rapsöl ................................................................................................. 46
5.1.2. Rosmarinextrakt.................................................................................. 46
5.2. Röntgendiffraktometer................................................................................... 47
5.3. Karl-Fischer-Titration.................................................................................... 48
5.4. Partikelgrößenverteilung................................................................................ 48
5.5. Texture Analyzer ........................................................................................... 49
5.6. Absorption ..................................................................................................... 50
5.7. Screening ....................................................................................................... 51
5.7.1. Wirkstoffgehalt ................................................................................... 51
5.7.2. Schüttdichte/Stampfdichte .................................................................. 51
5.7.3. Böschungswinkel ................................................................................ 52
5.7.4. Raster-Elektronen-Mikroskopie.......................................................... 52

INHALTSVERZEICHNIS III
5.7.5. Beurteilung der Tablettierbarkeit........................................................ 53
5.7.6. Bruchfestigkeit.................................................................................... 53
5.7.7. Zerfall.................................................................................................. 53
5.7.8. Qualitative Einstufung ........................................................................ 54
6. Ergebnisse und Diskussion................................................................................. 55
6.1. Röntgendiffraktometer.............................................................................. 55
6.2. Karl-Fischer-Titration ............................................................................... 58
6.3. Absorption................................................................................................. 59
6.4. Texture Analyzer ...................................................................................... 60
6.5. Partikelgrößenverteilung........................................................................... 64
6.6. Schüttdichte............................................................................................... 67
6.7. Hilfsstoffe ................................................................................................. 70
6.6.1 Lactosen .................................................................................................... 70
6.6.1.1 Pharmatose DCL11................................................................................ 70
6.6.1.2 Pharmatose DCL15................................................................................ 73
6.6.1.3 Pharmatose DCL21................................................................................ 76
6.6.2 Zuckeralkohole ......................................................................................... 79
6.6.2.1 Finlac...................................................................................................... 79
6.6.2.2 Pearlitol .................................................................................................. 82
6.6.2.3 Xylitab.................................................................................................... 85
6.6.3 Mikrokristalline Cellulose ........................................................................ 88
6.6.3.1 Avicel PH 101........................................................................................ 88
6.6.3.2 Avicel PH 102........................................................................................ 91
6.6.3.3 Vivapur 101 ........................................................................................... 94
6.6.3.4 Vivapur 105 ........................................................................................... 97
6.6.4 Compound-Hilfsstoffe .............................................................................. 99
6.6.4.1 Pharmatose DCL40................................................................................ 99
6.6.4.2 StarLac ................................................................................................. 102
6.6.4.3 Cellactose 80........................................................................................ 105
6.6.4.4 Microcelac 100..................................................................................... 108
6.6.4.5 Ludipress.............................................................................................. 111

IV
INHALTSVERZEICHNIS
6.6.5 Fällungskieselsäuren ............................................................................... 114
6.6.5.1 Sipernat 50S......................................................................................... 114
6.6.5.2 Sipernat 22 ........................................................................................... 117
6.6.5.3 Sipernat 2200 ....................................................................................... 120
6.6.6 Anorganische Verbindungen .................................................................. 123
6.6.6.1 Emcompress......................................................................................... 123
6.6.6.2 Dicafos ................................................................................................. 126
6.6.6.3 Tricafos ................................................................................................ 129
6.6.6.4 Hombitan Anatas ................................................................................. 132
6.6.7 Stärken .................................................................................................... 135
6.6.7.1 Starch 1500 .......................................................................................... 135
6.6.7.2 Aero-Myl 33......................................................................................... 138
6.6.7.3 Aero-Myl 115....................................................................................... 140
6.6.7.4 C*Stabitex............................................................................................ 143
6.6.8 Maltodextrine.......................................................................................... 145
6.6.8.1 N-Zorbit M........................................................................................... 145
6.6.8.2 C*Pur 7362 .......................................................................................... 148
6.6.8.3 C*Dry MD 01958 ................................................................................ 150
6.6.8.4 C*de Light MD 01970......................................................................... 152
6.6.9 Cellulosen ............................................................................................... 154
6.6.9.1 Methocel E15....................................................................................... 154
6.6.9.2 Vitacel WF 101.................................................................................... 157
6.6.9.3 Orangenfaser........................................................................................ 159
6.6.9.4 Tomatenfaser........................................................................................ 161
6.6.9.5 Fibregum.............................................................................................. 163
6.6.9.6 Chitosan ............................................................................................... 165
6.6.9.7 Vitaprot LP60....................................................................................... 168
7. Zusammenfassung............................................................................................. 170
8. Conclusion ......................................................................................................... 173
9. Literaturverzeichnis ......................................................................................... 176
10. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................... 192

1. Einleitung 1
1. Einleitung
1.1 Vorwort
Feste Darreichungsformen bestimmen den Arzneimittelmarkt sowie den Markt der
Nahrungsergänzungsmittel [Voigt 2000]. Da feste Formen große Vorteile im
Gegensatz zu flüssigen oder halbfesten Formen bieten, so z.B. eine höhere
Dosiergenauigkeit, eine bessere Compliance, eine einfachere Lagerung und günstigere
Herstellungskosten, wird versucht möglichst einfach und produktschonend
Flüssigkeiten in feste Formen einzubringen [Ritschel 2002]. Bisher werden dafür
vornehmlich Weich- oder Hartgelatinekapseln eingesetzt. Die Produktion dieser
Darreichungsform ist aber mit Nachteilen behaftet. Da Gelatinekapseln nur unter
klimatisierten Bedingungen hergestellt und weiterverarbeitet werden können, ist es
recht aufwendig, diese zu erzeugen [Bauer 2002]. Die Kosten zur Herstellung liegen
weit höher als bei der Produktion von Tabletten. Dabei ist auch die wesentlich höhere
Stundenleistung einer Tablettenpresse ein wichtiges Kostenargument für die Tablette.
Weitere technologische und betriebswirtschaftliche Aspekte lassen die Herstellung
von Flüssigkeiten in Tabletten wünschenswert erscheinen.
Da Gelatine aus tierischen Organismen hergestellt wird, gibt es seit einiger
Zeit eine Diskussion über die Sicherheit von tierischen Materialien im Hinblick auf
die Kontamination mit BSE-Erregern, was die Attraktivität der Kapseln weiter
mindert. Für derartige Sicherheitsbedenken gibt es zwar bisher keine objektiven
Belege, trotzdem verlangen gesundheitsbewusste Konsumenten einen positiven Effekt
auf die Gesundheit ohne Risiken für ihr Leben einzugehen.
Für die Tablettenherstellung sind an die entsprechenden Formulierungen
wichtige Anforderungen zu stellen. Dabei handelt es sich um definierte Korngrößen,
enge Korngrößenverteilungen, gute Fließfähigkeit, gute Dosierbarkeit und
Fluidisierbarkeit [Ritschel 2002]. Für die Applikation dieser pulverförmigen Produkte
im Pharma- und im Lebensmittelbereich sind außerdem eine hohe Reinheit, ein
standardisierter Wirkstoffgehalt, eine gezielte Wirkstofffreisetzung und eine
möglichst hohe Keimfreiheit gefordert [Pharmacopoea Europea 5.0 2005].
Um diese Anforderungen an Tabletten erreichen zu können, muss die
Flüssigkeit in eine feste, pulvrige Form überführt werden. Dazu eignen sich
verschiedene Verfahren. Flüssigkeiten werden häufig durch Sprühtrocknung oder
Wirbelschichtagglomeration pulverisiert, wobei aber mit einem thermischen

2
1. Einleitung
Qualitätsverlust zu rechnen ist [Gruener 1999]. Gängige Pulverisierungsmethoden wie
Mahlung oder Kristallisation sind nur für Feststoffe möglich. Allerdings wird damit
nicht immer die gewünschte Qualität erreicht. Deshalb wurden neue Verfahren
entwickelt. Vor allem Hochdruckverfahren wie RESS, GAS und PGSS werden häufig
zur Pulverisierung eingesetzt [Weidner 1996]. Dabei werden inerte Gase, wie z.B.
Kohlendioxid, verwendet.
Kohlendioxid wird auch zur Extraktion sowie zur Entwesung von Pflanzen
benutzt [Forg et al. 2002; Perva-Uzunalic et al. 2004 & 2006; Baumann et al. 2004].
Bei beiden Anwendungen wird das Gas unter Druck gesetzt bzw. in seinen
überkritischen Zustand überführt, mit der Droge in Kontakt gebracht und am Ende des
Verfahrens wieder abgetrennt. Dabei bleibt kein Rückstand des Gases in der Droge
oder im Extrakt zurück. Die so gewonnenen Extrakte sind meist hochviskose
Produkte, die mit herkömmlichen Verfahren nicht pulverisiert und nur schlecht
verarbeiten werden können. Mit starker Wärmeeinwirkung und großen Scherkräften
lassen sich diese Auszüge verarbeiten, was aber zu Qualitätseinbußen der Extrakte
führt [Lankes 2002]. Eine homogene Verteilung von Extrakten ist in der
Lebensmittelindustrie zur Herstellung von gleich bleibenden Mischungen aller Art
gewünscht.
Die positiven Eigenschaften des Kohlendioxids werden sich beim
Concentrated Powder Form-Verfahren (CPF-Verfahren) zu Nutze gemacht [Lankes et
al. 2003]. Dieses Hochdrucksprühverfahren zur Herstellung von pulverförmigen
Produkten aus flüssigen Substanzen wird zur Verarbeitung von hochviskosen
Extrakten verwendet. Das Verfahren nutzt dazu das gute Löslichkeitsvermögen
verdichteter Gase in flüssigen Substanzen unter Druck. Die Flüssigkeiten werden in
eine sehr fein verteilte Form überführt und auf pulverförmige Feststoffe aufgebracht.
Das Verfahren ermöglicht die Herstellung pulverförmiger Produkte mit hohen
Wirkstoffgehalten auf sehr produktschonende Art und Weise [Gruener 1999].
1.2 Problemstellung
Ziel der Arbeit ist es, Formulierungen auf Basis des CPF-Verfahrens für die
Tablettenproduktion zu entwickeln. Dabei sollen alle wichtigen Einflussfaktoren des
Verfahrens, der Hilfsstoffe sowie der Beladungsflüssigkeiten beleuchtet werden. Alle
gängigen Hilfsstoffe der Tablettierung wurden zur Beladung ausgewählt. Zusätzlich
wurden auch noch viel versprechende Feststoffe aus der Lebensmittelindustrie

1. Einleitung 3
getestet, um deren unterschiedliche Eignung zur Herstellung von Komprimaten zu
analysieren.
Für die Herstellung der Tabletten soll nur die Direktverpressung verwendet
werden. Normalerweise werden vor der Tablettierung noch Granulate hergestellt, die
eine bessere Fließfähigkeit, besseres plastisches Fließen, keine
Entmischungstendenzen und damit eine bessere Homogenität sowie Verarbeitbarkeit
gewährleisten [Armstrong, Morton 1977]. Allerdings lassen sich diese Vorteile auch
mit besonders geeigneten Hilfsstoffen für die Direktverpressung weitgehend erreichen
[Jivraj et al. 2000]. Die Granulation hat auch einige Nachteile. So entstehen durch den
zusätzlichen Verfahrensschritt zusätzliche Kosten. Außerdem wird zur Herstellung
der Aggregate ein Bindemittel zugeführt, welches meist in Wasser gelöst wird. Diese
Feuchtigkeit muss aus dem Pulvergut wieder entfernt werden, da es sonst zur
Hydrolyse von Wirkstoffen kommen kann. Noch höhere Anforderungen werden an
organische Systeme zur Granulation gestellt, da die gesetzlichen Anforderungen eine
vollkommene Rückgewinnung der organischen Lösungsmittel fordern.
Um den Einfluss der Beladungsflüssigkeiten untersuchen zu können, werden
die Trägerstoffe mit zwei lipophilen Flüssigkeiten in zwei unterschiedlichen
Konzentrationen beladen. Es handelt sich dabei um Rapsöl und Rosmarinextrakt, die
beide in der Lebensmittelindustrie eingesetzt werden. Diese Flüssigkeiten sollten nur
als exemplarische Beladungen fungieren. Es soll analysiert werden, inwieweit die
Flüssigkeiten die Kompressions- und Fließeigenschaften der Hilfsstoffe verändern.
Damit auch der Einfluss des überkritischen Kohlendoxids geprüft werden
kann, werden einige Hilfsstoffe dem Verfahren unterzogen ohne diese dabei zu
beladen. Hierbei soll geprüft werden, ob sich die Partikelmorphologie sowie die
Partikelgrößenverteilung ändert.
Die vorliegende Arbeit soll klären, ob es sinnvoll erscheint, CPF-Pulver zu
Tablettierung einzusetzen und welche Grenzen dieses Verfahren aufweist.

4
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
2.1 Überkritische Fluide
2.1.1 Physikalische Eigenschaften überkritischer Fluide
Eine Substanz liegt als überkritisches Gas vor, wenn die Temperatur und der Druck
über der kritischen Temperatur (T c ) und dem kritischen Druck (p c ) liegen. Der Stoff
besitzt in diesem Zustand physikalische Eigenschaften einer Flüssigkeit (z.B. Dichte)
und eines Gases (z.B. Viskosität). Überkritische Fluide zeigen ein gutes
Massetransportverhalten, da der Diffusionskoeffizienten D in der Nähe des kritischen
Punktes hundertfach höher liegt als bei Flüssigkeiten. Aufgrund dieser physikalischen
Eigenschaften sind hochkomprimierte Gase als Extraktionsmittel gut geeignet
[Kroeber, Teipel 2003]. In Tabelle 2.1 ist ein Vergleich der physikalischen
Eigenschaften von Gasen, Flüssigkeiten und überkritischen Fluiden zu sehen.
ρ [kg/m³] η [m Pa·s·] D [m²/s]
Gase bei 0,1 MPa, T = 297 K 0,6 – 0,2 0,01 – 0,03 1 – 4 ·10 -5
Überkritische Fluide bei T G , p G 200 – 500 0,01 – 0,03 7 · 10 -8
Flüssigkeiten bei T = 297 K 600 – 1600 0,2 – 3,0 0,2 – 2 · 10 -8
Tabelle 2.1: Physikalische Eigenschaften von Gasen, überkritischen Fluiden und
Flüssigkeiten
ρ = Dichte, η = dynamische Viskosität, D = Diffusionskoeffizient
In Abbildung 1 ist ein Zustandsdiagramm eines Reinstoffes dargestellt. Oberhalb der
kritischen Temperatur und des kritischen Druckes besteht der einphasige, homogene
Zustandsbereich, den überkritisch genannt wird, siehe Abbildung 2.1.
Der überkritische Zustand beginnt am kritischen Punkt CP, der die
Dampfdruckkurve beendet. Längs dieser Kurve stehen bei einer Reinsubstanz die
flüssige und gasförmige Phase miteinander im Gleichgewicht. Bei einer Temperatur T
< T c und einem Druck p < p c ist die Substanz unter der Dampfdruckkurve gasförmig
und über der Dampfdruckkurve flüssig. Am Tripelpunkt befinden sich die gasförmige,
die flüssige und die feste Phase miteinander im Gleichgewicht.
Im überkritischen Bereich ist keine Unterscheidung zwischen Flüssigkeit und
Gas mehr möglich, eine Phasengrenze besteht nicht mehr. Da die van-der-Waals
Kräfte aufgrund der zu großen kinetischen Energie der Teilchen nicht mehr
ausreichen die Flüssigkeitsmoleküle zusammenzuhalten, erreicht das Fluid den
überkritischen Zustand.

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 5
Die Diffusionsgeschwindigkeit unterliegt im überkritischen Bereich einem
großen Einfluss durch den Diffusionskoeffizienten (DT, DP), der quantitativ
unterschiedlich stark ausgebildet ist. Je nach Druck- und Temperaturbereich kann dies
zu großen Schwankungen bei der Diffusionsgeschwindigkeit (bzw.
Extraktionsgeschwindigkeit) führen [List, Schmidt 1984]. Für den
Diffusionskoeffizienten gilt im überkritischen Bereich folgende Gleichung (2.1) in
Abhängigkeit von der Temperatur bzw. vom Druck:
DT (p ~ p c , T > T c ) » D (p = p c , T = T c )» DP (p > p c , T ~ T c ) Gl. 2.1
In Abbildung 2.1 wird der überkritische Zustand einer reinen Komponente definiert.
Die Diffusionskoeffizienten DP und DT werden als vektorielle Größen dargestellt. Es
gilt: DT » DP.
Abbildung 2.1: Definition des überkritischen Zustandes einer reinen Komponente
CP = kritischer Punkt, TP = Tripelpunkt, T c = kritische Temperatur, p c = kritischer Druck,
DP, DT = Diffusionskoeffizienten in Abhängigkeit von Druck und Temperatur
[Gericke 2003]

6
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
2.1.2 Einsatz überkritischer Fluide
Fast die Hälfe der neu entwickelten Arzneistoffmoleküle der letzten Jahre mit viel
versprechender pharmakologischer Wirkung stellen sich als schwerlöslich in Wasser
dar. Dies führt infolge einer langsamen Freisetzung zu einer unzureichenden
Bioverfügbarkeit. Verfahren mit überkritischen Fluiden sind gut geeignete Prozesse
für die Herstellung kleinster Partikel bis in den Nanometerbereich mit einer engen
Korngrößenverteilung, hier sind das RESS-Verfahren (RESS – Rapid Expansion from
Supercritical Solution), das PCA-Verfahren (Precipitation of a Compressed Fluid
Antisolvent) und das PGSS-Verfahren (Particles from Gas saturated Solutions) zu
nennen. Der Einsatz hochkomprimierter Gase ermöglicht dabei eine schonende
Behandlung von Substanzen, die empfindlich gegen mechanische und thermische
Beanspruchung sind, wie sie bei Mahlvorgängen die Regel sind.
Außerdem werden überkritische Fluide auch als Extraktionsmittel verwendet.
Dabei ist es von Vorteil die Eigenschaften der überkritischen Fluide mittels Druck
und Temperatur zu steuern.
2.1.2.1 Extraktion
Bei der Extraktion chemischer Substanzen aus Pflanzen oder anderen Rohmaterialien
wird sich die Löslichkeit von Stoffen in verschiedenen Lösungsmitteln zu Nutze
gemacht. Dabei kommen normalerweise organische Lösungsmittel zum Einsatz, die
mit Wasser gemischt werden können. Nach dem Extraktionsschritt soll das
Lösungsmittel oft wieder entfernt werden, ohne Qualitätseinbußen hinnehmen zu
müssen. Außerdem sind trockene Pulver lagerstabiler als Lösungen. Um diese
Problematik zu umgehen, können überkritische Gase zur Extraktion eingesetzt
werden, die sich durch die Entspannung der Gase wieder entfernen lassen. Da Gase
nur ein geringes Lösevermögen zeigen, werden die Gase in ihren überkritischen
Zustand überführt. Damit steigen auch die Dichte und die Dielektrizitätskonstante,
welche das Lösevermögen von Flüssigkeiten und überkritischen Gasen kennzeichnet,
an [List, Schmidt 1984].
Im Gegensatz zur Destillation, mit der eine Trennung nach Dampfdrücken
erreicht wird, werden bei der CO 2 -Extraktion nach den Wechselwirkungen der
Lösungs- und Stoffmoleküle aufgetrennt. Durch die geeignete Wahl des Druckes und
der Temperatur lassen sich bestimmte Lösungs- und Abscheideeffekte erzielen. Dabei

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 7
nimmt im Allgemeinen mit zunehmendem Druck die Löslichkeit von
schwerflüchtigen Substanzen und die Effektivität der Extraktion zu [Perva-Uzunalic
et al. 2003]. Zusätzlich lassen sich auch Schleppgase oder Schleppflüssigkeiten über
einen Modifier, siehe Abbildung 2.2, zur gezielten Extraktion bestimmter Substanzen
beimischen, wie z.B. Ethanol [Baumann et al. 2004]. Durch geeignete
Verfahrenseinstellungen können Stoffgemische in verschiedenste Fraktionen
aufgetrennt werden. Auch thermolabile Stoffe können extrahiert werden, da die
kritische Temperatur von Kohlendioxid mit 31,04°C sehr moderat ist. Flüssiges
Kohlendioxid besitzt keine so große Extraktivkraft wie im überkritischen Zustand.
Zudem hat Kohlendioxid den Vorteil, dass es unbrennbar, nicht explosiv,
physiologisch unbedenklich, keimfrei, antibakteriell, rückstandsfrei und relativ billig
ist. Andere Gase wie N 2 O, NH 3 oder auch Edelgase und Kohlenwasserstoffe können
verarbeitet werden, wobei die Kosten aber weiter steigen.
Abbildung 2.2: Schematisch Darstellung einer Hochdruck-Extraktionsanlage
(A1 & A2: Abscheider, E: Extraktor, T: Arbeitstank) [Forg et al. 2001]
Im großtechnischen Maßstab ist die überkritische Extraktion bereits zur
Entkoffeinierung von Rohkaffe, zur Gewinnung von Hopfenextrakt und die
Extraktion von Ringelblumen mittels Kohlendioxid als Extraktionsmittel realisiert
[Baumann et al. 2004].

8
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
Ein Nachteil des Verfahrens liegt in den hohen Investitionskosten einer
druckgesicherten Extraktionsanlage und deren Wartungs- und Instandhaltungskosten.
Dies verhindert eine breite Anwendung des Verfahrens.
2.1.2.2 RESS-Verfahren bei löslichen Substanzen
Beim RESS-Verfahren handelt es sich (Rapid Expansion from Supercritical Solution)
um ein Verfahren, das die Eigenschaft überkritischer Fluide verwendet, Substanzen zu
lösen. Dabei wird das selektive Lösevermögen von überkritischen Fluiden für
Feststoffe ausgenutzt. Über eine Düse wird die überkritische Lösung, in der der
Feststoff enthalten ist, in eine Abscheidekolonne gesprüht, siehe Abbildung 2.3. Die
Partikelbildung erfolgt durch die schnelle Expansion des Gases. Der Druck und die
Temperatur sinken schnell, dadurch reduziert sich das Lösevermögen des Gases und
es kommt zu einer sehr hohen Übersättigung der Lösung im Sprühturm. Dies führt zur
schnellen Keimbildung und damit zu sehr feinen Partikeln. Durch den spontanen
Phasenübergang kommt es zur Bildung von Nano- oder Mikropartikeln. Die
entstandenen Partikel können einfach vom Gas abgetrennt werden, indem ein Filter
eingebaut wird. Falls die Löslichkeit des überkritischen Gases nicht ausreicht, kann
durch die Zugabe eines Schleppmittels das Verfahren beschleunigt werden. Durch den
Einsatz überkritischer Gase als Lösungsmittel werden Fehler im Kristallgitter durch
Solvate verhindert. Eine Nachbehandlung des Produktes ist nicht notwendig (z.B.
Trocknung) [Kroeber, Teipel 2003 & 2005]

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 9
Abbildung 2.3: Schematische Darstellung des RESS-Verfahrens
(W: Wärmeaustauscher, FL: Flüssigkeitsspeicher, P: Pumpe, FI: Massendurchflussmesser, D:
Druckregelung) [Gericke 2003]
Kroeber und Teipel [2005] konnten mittels RESS-Verfahren in Abhängigkeit vom
Druck Cholesterinpartikel mit einer Korngröße zwischen 300 – 800 nm herstellen.
Dabei spielt die Löslichkeit der Substanz im überkritischen Fluid eine große Rolle.
Durch die schnelle Entspannung des überkritischen Gases wird die Löslichkeit der
Substanz schlagartig erniedrigt. Deshalb kommt es beim RESS-Verfahren zu einer
starken Übersättigung, die für eine schnelle Keimbildung notwendig ist.
2.1.2.3 GAS/PCA-Verfahren bei unlöslichen Substanzen
Das GAS-Verfahren (Gas Antisolvent Crystallization) oder auch PCA-Verfahren
(Precipitation of a Compressed Fluid Antisolvent) genannt, arbeitet mit
hochkomprimierten Gasen als Fällungsmittel. Der Feststoff wird zuerst in einer
Flüssigkeit gelöst und über eine Düse in den Sprühbehälter eingebracht. Dabei
entsteht ein Spray aus feinen Tröpfchen. Gleichzeitig wird ein überkritisches Gas,
meist Kohlendioxid, über einen Wärmetauscher und mit einer Pumpe in seinen
überkritischen Zustand überführt. Danach wird das überkritische Gas über eine Düse
in den Sprühbehälter gedrückt, meist geschieht dies im Gegenstromverfahren. Dort
löst sich das Gas in die feinen Flüssigkeitstropfen ein und lässt dadurch die Größe der
Tröpfchen expandieren. Gleichzeitig kommt es zur Verdampfung von Lösungsmittel.

10
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
Da Feststoffe relativ schlecht in überkritischen Gasen löslich sind, wird das
Löslichkeitsprodukt des Feststoffes in der Lösung unterschritten und es kommt zur
Keimbildung innerhalb des Tropfens. Die gebildeten Partikel werden mit einem Filter
von dem lösungsmittelbeladenen Gas abgetrennt und entnommen. Das Lösungsmittel
und das Gas werden im Separator durch die Entspannung auf Atmosphärendruck
getrennt und können danach dem Prozess wieder zugeführt werden. Das Verfahren ist
schematisch in Abbildung 2.4 dargestellt.
Abbildung 2.4: Schematische Darstellung des PCA-Verfahrens
(W: Wärmeaustauscher, FL: Flüssigkeitsspeicher, P: Pumpe, FI:
Massendurchflussmesser, D: Druckregelung) [Gericke 2003]
Bei der Herstellung von Cholesterinpartikeln mittels PCA-Verfahrens ist es
Kroeber und Teipel [2005] gelungen, Partikel in der Größenordnung von 1 – 20 µm
zu produzieren. Dabei ist die Produktionskapazität um den Faktor 10 – 100 größer als
beim RESS-Verfahren, da sich Feststoffe in organischen Lösungsmitteln erheblich
besser lösen als in überkritischen Fluiden.
Auch Weinsäure wurde mit diesem Verfahren mikronisiert [Kroeber, Teipel
2003]. In Abhängigkeit des Druckes und der Düsengeometrie werden Korngrößen
zwischen 700 nm und 6 µm erhalten. Dabei wurden verschiedene Lösungsmittel
(Methanol, Aceton und Ethanol) sowie Kohlendioxid als Antisolvent verwendet.
Weitere Versuche mit Phenanthren und Pigmentpartikeln wurden realisiert.

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 11
2.1.2.4 PGSS-Verfahren bei löslichen Substanzen
Beim PGSS-Verfahren (Powder from Gas Saturated Solutions) werden gashaltige
Schmelzen homogenisiert und pulverisiert. Hierzu werden die Polymere
aufgeschmolzen und mit dem verdichteten Kohlendioxid in einem statischen Mischer
intensiv gemischt. Anschließend wird die gashaltige Schmelze durch eine
Hochdruckdüse in den Sprühturm eingebracht und entspannt. Dadurch entsteht ein
feiner Spray. Der Druck im Sprühturm sinkt auf den Umgebungsdruck der Luft ab.
Dabei wird die Schmelze durch das expandierende Kohlendioxid in feinste Tröpfchen
zerrissen und durch den Joule-Thomson-Effekt unter ihren Erstarrungspunkt
abgekühlt. Dadurch bildet sich feinstes Pulver aus. Mittels unterschiedlicher
Parametereinstellungen können Partikel im Nano- bis Mikrometerbereich hergestellt
werden [Weidner et al. 1996]. Durch Variation der Polymergröße können
verschiedene Partikelmorphologien erhalten werden [Kilzer, Petermann 2005]. Eine
weitere Anwendungsmöglichkeit des PGSS-Verfahrens liegt in der Herstellung von
Mikrokapseln.
Abbildung 2.5: Schematische Darstellung des PGSS-Verfahrens
Pol- Vorratsbehälter, ZP- Zahnradpumpe, KP- Hochdruckdreikolbenpumpe, MPK-
Dreikopfmembranpumpe, DÜ- Druckübersetzer, WÜ- Rohrschlangenwärmeüber-träger, MS-
Mischstrecke, ST- Sprühturm, G- Sauggebläse [Kilzer, Petermann 2005]

12
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
2.2. Granulation
2.2.1 Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wird zur Herstellung von festen Stoffen aus einer Lösung, einer
Emulsion oder einer Suspension verwendet. Dazu wird die Flüssigkeit über eine Düse
in einen Sprühturm vernebelt. Meist wird eine Zweistoffdüse oder eine rotierende
Zerstäubungsscheibe benutzt. Zur Trocknung wird heißes Gas verwendet, das meist
im Gleichstromverfahren von oben eingesetzt wird. Die fein zerteilten Tröpfchen
werden durch ihre sehr große Oberfläche fast augenblicklich getrocknet. Das trockene
Gut wird in einem Zyklon vom Trocknungsgas abgeschieden [Zimmermann 1998].
Das Gas muss nochmals mittels eines Filters von Feinpartikeln gereinigt werden. Die
erhaltenen Partikel besitzen eine Teilchengröße zwischen 1-250 µm. Die
Partikelgröße wird dabei durch die Tröpfchengröße bestimmt, die wiederum durch die
Viskosität der Lösung, durch den Sprühdruck und durch die Düsengeometrie
beeinflusst wird. Bei großen Tropfen wird zum Trocknen eine ausreichende
Trocknungszeit und Trocknungswegbenötigt, damit trockene Partikel entstehen
können. Große Partikel sind deshalb nur in großen Anlagen zu produzieren. Durch die
Sprühtrocknung werden meist kugelförmige Partikel erhalten, die aufgrund der
großen Oberfläche der Tröpfchen und der schnellen Trocknung poröse Partikel sind.
Durch die poröse Struktur lassen sich sprühgetrocknete Produkte schnell wieder
auflösen. Deshalb wird das Verfahren zur Herstellung von Instantpulvern,
Milchpulvern, Pulveraromen und Multivitaminpräparaten verwendet. Damit die
Aromen gebunden werden, werden weitere Hilfsstoffe in der Sprühflüssigkeit, wie
z.B. Maltodextrine, Stärken, Gelatine oder Cellulosen, gelöst oder suspendiert. Diese
Hilfsstoffe trocknen zuerst auf der Oberfläche ab und kapseln dabei die Aromen ein.
Als Lösungsmittel wird meistens Wasser verwendet, aber auch Ethanol oder
Isopropanol sind geeignet.
Die Sprühtrocknung wird auch zur Stabilisierung von Peptiden angewendet
[Maa et al. 1998]. Durch die schnelle und damit schonende Trocknung wird ein gutes
lagerstabiles Pulver erhalten [Masters 2002]. Meist werden dabei amorphe Systeme
erhalten [Maury 2005].

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 13
Abbildung 2.6: Schematische Darstellung der Sprühtrocknung [Masters 2002]
2.2.2 Feuchtgranulation
Bei der Granulation wird zwischen der Trocken- und der Feuchtgranulation
unterschieden. Nur bei der Feuchtgranulation ist es möglich, flüssige Aromen zu
verarbeiten. Deshalb werden nur diese Verfahren besprochen.
Es gibt verschiedenste Verfahrensmuster zur Herstellung von
Feuchtgranulaten, die nach ihrer Produktion wieder getrocknet werden müssen, einen
Überblick gibt Abbildung 2.7. Deshalb wird zunehmend darauf geachtet, dass die
Befeuchtung, das Agglomerieren und das Trocknen in einem Prozess bzw. in einem
Gerät vorgenommen werden können. Dabei ist zuerst die Wirbelschichtgranulation zu
nennen, aber auch andere Eintopfverfahren, wie z.B. Vertikalmischer, haben sich in
der Produktion etabliert. Bei beiden Verfahren wird das trockene, vorgegebene Pulver
mittels einer Düse mit der Granulationsflüssigkeit besprüht. Die Masse wird
durchmischt und wird im Gerät durch den Eintrag heißer Luft bei der Wirbelschicht,
durch Beheizen des Gerätemantels, durch ein Anlegen von Vakuum oder durch
Mikrowellen bei den Vertikalmischern getrocknet.
Als Flüssigkeiten werden entweder wässrige Lösungen von Bindemitteln,
reine Lösungsmittel (Wasser, Ethanol usw.) oder auch reine, flüssige Wirkstoffe
verwendet. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Suspension oder Emulsion in eine

14
2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren
Flüssigkeit eingebracht werden. Dabei darf die Viskosität der Flüssigkeit nicht zu
hoch sein, damit sie noch gefördert werden kann.
Die Vertikalmischer arbeiten meist mit einem Rührer, der das Gut fluidisiert,
und einem Zerhacker, der große Agglomerate zerteilt. Der Pulvereintrag wird über
eine Vakuumpumpe realisiert, damit staubfreies Arbeiten möglich ist. Die Flüssigkeit
kann durch eine Zweistoffdüse fein zerstäubt oder auch durch eine Einstoffdüse
zugegeben werden. Über einen Auslass wird das fertige Produkt entfernen.
Die entstandenen Granulate besitzen eine hohe Dichte, eine geringe Porosität
und eine hohe Schüttdichte.
Abbildung 2.7: Feuchtagglomerationsverfahren mit den Teilschritten Befeuchten,
Agglomerieren, Trocknen und evtl. Brechen: (a) Fließbett, (b) Mischer, (c) Teller
(Rollagglomeration, (d) Strahl, (e) mittels rotierender Scheibe oder (f) auf einem Band,
Trocknen und evtl. Brechen; Abkürzungen: A = Agglomerat, G = Gas, L = Flüssigkeit oder
Dampf, P = Pulver [Lankes 2002]
Wirbelschichtgeräte sind in der pharmazeutischen Industrie und in der
Lebensmittelindustrie weit verbreitet. Die gute Steuerung und die reproduzierbaren
Ergebnisse führten zum häufigen Einsatz dieser Methode.
Im Wirbelschichter werden die festen Bestandteile in den Behälter vorgelegt
und von einem Luftstrom von unten fluidisiert und dabei gemischt. Die

2. Partikelherstellung mittels Lösungsverfahren 15
Granulierflüssigkeit wird fein zerstäubt entweder von oben auf die Partikel gesprüht,
das so genannte Gegenstromverfahren (top-spray Verfahren), oder von unten in den
Heizluftstrom eingebracht, das so genannte Gleichstromverfahren (bottom-spray
Verfahren). Durch das Wirbelbett kommt es zu einer intensiven Mischung der Partikel
mit der eingesprühten Flüssigkeit.
Zuerst bildet sich eine dünne Schicht der Flüssigkeit auf den Partikeln aus,
dies könnte als Coating bezeichnet werden. In diesem Stadium kommt es noch nicht
zu einer Agglomeration der Teilchen. Erst wenn mehr Flüssigkeit eingesprüht wird,
füllen sich Hohlräume und Poren und es kommt durch die Flüssigkeitshaftkräfte zur
Agglomeration der Partikel. Die Flüssigkeit wird nun durch den Heißgasstrom
getrocknet und es können Feststoffbindungen durch Bindemittel entstehen. Dieser
Vorgang wird Granulation genannt.
Die vergrößerten Partikel können durch eine Sichtung kontinuierlich entfernt
werden. Dadurch entstehen enge Korngrößenverteilungen. Der Abgasstrom wird über
einen Filter und / oder einen Zyklon geleitet, damit die Feinanteile abgetrennt und
eventuell dem Prozess wieder zugeführt werden. Wenn organische Lösungsmittel
verwendet werden, müssen diese aus umweltrechtlichen und physiologischen
Gründen vollkommen aus der Abluft zurück gewonnen werden.
Die erhaltenen Partikel können einen Korndurchmesser zwischen 100 und
1000 µm erreichen und weisen meist eine niedrige Dichte, eine hohe Porosität und
eine geringe Schüttdichte auf. Dadurch sind die Granulate schnell löslich und werden
daher auch für die Erzeugung von Instantprodukten verwendet. In der
pharmazeutischen Industrie werden Granulate als Vorstufe zur Tablettierung
eingesetzt, da sie einige gute Eigenschaften besitzen so z.B. gutes Fließverhalten, gute
Kompaktierbarkeit und geringe Staubbildung.
Der Nachteil dieses Prozesses liegt in der enormen Menge von Luft, die für die
Fluidisierung der Partikel und die Trocknung benötigt wird. Bei einer
Produktionsanlage werden bis zu 4000 m 3 /h eingesetzt [Ritschel et al. 2002]. Diese
Luft muss zusätzlich konditioniert sein. Die Produktqualität kann durch den starken
Einsatz von Heißluft negativ beeinflusst sein. Es kann zu thermischen Reaktionen, zu
Oxidationsreaktionen oder auch einfach zur Verdampfung von leichtflüchtigen
Bestandteilen kommen.

16
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
3.1 Allgemeines
Das CPF-Verfahren ist ein Hochdrucksprühverfahren, mit dem, bisher nicht erreichte
Beladungskonzentrationen, erhalten werden. Es handelt sich dabei um eine neu
entwickelte Technologie, mit der flüssige Substanzen pulverisiert werden. Das
Verfahren baut auf der Grundlage des PGSS-Verfahrens auf. In Abbildung 3.1 ist das
Verfahren schematisch dargestellt, in Abbildung 3.2 ist der genaue Aufbau gezeichnet
und in Abbildung 3.3 wird die Pilotanlage präsentiert.
liquid
powdery
carrier
CO 2
suction
static
mixer
cyclone
spray tower
fine powder fraction
powder product fraction
Abbildung 3.1: Übersicht des CPF-Verfahrens
3.2 Verfahrensprinzip
Das CPF-Verfahren ist ein patentierter Prozess, der in der Lebensmittelindustrie zur
Verarbeitung von hochviskosen Extrakten genutzt wird [Weinreich et al. 1999]. Unter
Druck wird in der zu pulverisierenden Flüssigkeit ein hochkompressibles Medium,
meist CO 2 , in einem drucksicheren Gefäß gelöst. Dazu wird ein Autoklav verwendet.

3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie 17
Der Autoklav wird auf 40-45°C erhitzt, in Ausnahme fällen bis auf 70°C und
anschließend mit einem Druck bis zu 200 bar beaufschlagt. Zur schnelleren
Gleichgewichtseinstellung wird der Autoklav 30 min lang geschüttelt. Bei den sich
einstellenden Bedingungen liegt das CO 2 in überkritischer Form vor. Nach
Einstellung des Gleichgewichtes entsteht eine gesättigte Lösung. Der Sättigungsdruck
liegt durch das Einlösen des Kohlendioxids in die Flüssigkeit unter dem anfänglichen
Druck. Es stellt sich ein Druck zwischen 130 - 150 bar ein. Das Gas befindet sich
weiterhin im überkritischen Zustand, da die Parameter sich über der kritischen
Temperatur (T > 31,04°C) und dem kritischen Druck (p > 73,83 bar) befinden [List,
Schmidt 1984]. Es entsteht ein Zweiphasensystem im Gleichgewichtszustand. Im
oberen Teil des Autoklaven befindet sich eine Phase aus überkritischem Kohlendioxid
und einem geringen Anteil an gelöstem Extrakt oder Öl. Im unteren Bereich existiert
eine flüssige Phase aus Extrakt und Öl sowie gelöstem CO 2 .
Die Grenzflächenspannung und die Viskosität der Flüssigkeiten werden durch
die gesättigte Lösung herabgesetzt. Diese günstigen Eigenschaften ermöglichen eine
problemlose Verarbeitung hochviskoser Substanzen bei niedrigen Temperaturen.
Außerdem ist die Bildung feiner Tröpfchen durch die Verkleinerung der
Grenzflächenspannung begünstigt, weil dies die Entstehung neuer Oberflächen
erleichtert [Gruener et al. 2003].
Nachdem sich das Sättigungsgleichgewicht eingestellt hat, wird der Sprühturm
zuerst mit Kohlendioxid über eine zusätzliche Leitung geflutet. Dadurch entsteht eine
inerte Schutzgasatmosphäre. Die gasgesättigte Flüssigkeit wird dann über eine
geeignete Düse in den Sprühturm eingebracht und entspannt. Dabei entweicht das
gelöste Gas schlagartig aus den versprühten Tröpfchen, diese werden dadurch
zerrissen und es entsteht ein feiner Spray. Durch die Expansion des Gases kommt es
zu einer starken Absenkung der Temperatur (-10°C-0°C). Die Sprühdauer ist von der
zu versprühenden Masse abhängig und beträgt in der Regel 2 – 5 min für 500g. Die
Sprüheinrichtung befindet sich am oberen Ende des Sprühturmes und bringt die
Flüssigkeit senkrecht ein. Während der Entspannung des Gases wird in unmittelbarer
Nähe der fluidisierte Hilfsstoff eingebracht. Auch der Trägerstoff wird mit
Kohlendioxid gefördert. Die Verteilung des Trägerstoffes ist durch das Gas sehr fein
und homogen. Da beide Massetransporte gleich gerichtet sind, wird von einem
Gleichstromverfahren gesprochen.

18
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
Durch das frei werdende Gas und das Fördergas des Trägerstoffes kommt es
zu einer turbulenten Strömung und damit zu einer starken Verwirbelung, die eine
intensive Durchmischung von Flüssigkeitstropfen und Trägerstoffteilchen im
Sprühturm gewährleisten. Die Feststoffpartikel werden von den feinen Tröpfchen
benetzt. Dabei wird die Flüssigkeit in Form von Poren- und Kapillarflüssigkeit bzw.
als Oberflächen- und Zwickelflüssigkeit aufgenommen. Bei höheren
Beladungskonzentrationen kommt es durch die verstärkten Haftkräfte der Flüssigkeit
zur Agglomeration der Trägerstoffteilchen. Die Bindungsmechanismen zwischen
Flüssigkeiten und Feststoffen werden in Kapitel 4 genauer erklärt. Die CPF-Produkte
werden größtenteils dem Sprühturm entweder kontinuierlich oder chargenweise
entnommen. Dazu wird der Sprühturm vor jeder Beladung mit einem Polyethylensack
ausgekleidet. Besonders feine Partikel werden mit dem Gasfluss in den Zyklon
gebracht und dort durch Zentrifugalkräfte abgeschieden. Die restlichen Partikel
werden in einem nachgeschalteten Filter abgetrennt. Das Gas kann nach der
Reinigung wieder komprimiert und dem Verfahren zugeführt werden.
Das CPF-Verfahren wird für viele verschiedene Flüssigkeiten verwendet. Es
wurden bereits Naturstoffextrakte, ätherische Öle, Aromen, Speisefette, Speiseöle,
Emulgatoren, Wasser und Vitamine pulverisiert. Als Trägerstoffe können
unterschiedlichste Substanzen eingesetzt werden. Mehr als 250 Trägerstoffe wurden
bereits getestet. Meist handelt es sich um Kieselsäuren, Stärken, Cellulosen,
Maltodextrine u.a. Dabei erweisen sich Substanzen mit ausreichender Fließfähigkeit,
geringer Schüttdichte und kleinen sowie porösen Partikeln als ideal zur Beladung mit
dem CPF-Verfahren. In Abbildung 3.2 ist der Zusammenhang zwischen der
Beladungskonzentration und der Schüttdichte für das CPF-Verfahren dargestellt.

3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie 19
100
maximum liquid ratio [vol.%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
tapped density [kg/m³]
Abbildung 3.2: Zusammenhang zwischen der maximalen Beladungskapazität und der
Stampfdichte [Gruener et al. 2003]
Mit der CPF-Technologie werden feinkörnige bis grobkörnige Partikel
produziert. Die Partikelgröße liegt zwischen 20 – 500 µm. Durch die Herstellung
einer gesättigten Lösung können im Gegensatz zur Sprühtrocknung auch hochviskose
sowie niedrigviskose Stoffe problemlos verarbeitet werden. Dies ist ein erheblicher
Vorteil zu bisherigen Verfahren. Außerdem sind die geringe thermische Belastung
sowie die Herstellung der Pulver unter Inertgasbedingungen von Vorteil. Deshalb
können auch sauerstoffempfindliche und thermisch labile Substanzen ohne
wesentlichen Qualitätsverlust verarbeitet werden. Die Verluste von leichtflüchtigen
ätherischen Ölen sind im Gegensatz zur Sprühtrocknung stark reduziert. Es werden
nur verdichtete Gase und keine herkömmlichen Lösungsmittel eingesetzt. Diese Gase
entweichen vollständig aus dem Pulvergut und müssen nicht aufwendig entfernt
werden. Somit entstehen lösungsmittelfreie Produkte. Abschließend ist festzustellen,
dass die Produktbelastung beim CPF-Verfahren wesentlich geringer als bei
herkömmlichen Methoden ist. Dies wirkt sich günstig auf die Qualität der erzeugten
Produkte aus.
Der geringe Gasbedarf ist ein weiterer Vorteil des Verfahrens. Für den
Sprühvorgang wird mindestens soviel Gas, wie sich bei den eingestellten
Bedingungen in der Flüssigkeit lösen kann, eingesetzt. Meistens wird aber ein
geringer Überschuss des Gases verwendet. Für die Förderung des Trägerstoffes ist

20
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
ebenfalls eine gewisse Gasmenge erforderlich. Im Gegensatz zu anderen Verfahren ist
der Gesamtverbrauch des Gases gering. Dadurch wird die Umwelt nur mit geringen
Abgasmengen belastet. Hinzu kommt, dass das gereinigte Gas wieder in den Kreislauf
geschleust werden kann.
Das Verfahren ist in den technischen Maßstab umgesetzt. Es gibt Produktionsund
Pilotanlagen. Bei kontinuierlicher Fahrweise können Durchsätze von mehreren
100 kg/h erreicht werden. Für die vorgenommenen Versuche wurden jeweils Proben
von ungefähr 5 kg hergestellt.

3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie 21
Abbildung 3.3: Aufbau der CPF Sprühanlage
Die einzelnen Bauteile sind im Folgenden aufgelistet:

22
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
(1) Vorlagebehälter, Volumen ca. 3 Liter
(2) Heizmatte der Firma Winkler GmbH, Behälter elektrisch beheizbar bis 50°C
(3) AE-Ventil der Firma MAXIMATOR ©
(4) Elektrische Rohrbegleitheizung (beheizbar bis 50°C)
(5) Dreifach-Membrandosierpumpe Typ EKM3 der Firma LEWA
(6) Elektrische Rohrbegleitheizung (beheizbar bis 50°C)
(7) Absperrventil vor statischem Mischer von der Firma MAXIMATOR ©
(8) Statischer Mischer der Firma SULZER CHEMTECH
(9) Elektrische Begleitheizung des statischen Mischers (beheizbar bis 50°C, im
Mischerblock integriert)
(10) Düse (Einbau verschiedener Düsen möglich)
(11) AE-Ventil der Firma MAXIMATOR ©
(12) Betriebs-Druckmessgerät (0 bis 250 bar)
(13) Berstscheibe als Sicherheit gegen Überdruck ab 300 bar
(14) Elektrische Rohrbegleitheizung (beheizbar bis 50°C)
(15) AE-Ventil der Firma MAXIMATOR ©
(16) Membrandosierpumpe Typ ELM der Firma LEWA
(17) Kühlleitung für CO 2
(18) Druckanzeige bis 160 bar
(19) AE-Ventil zur CO 2 –Entspannung
(20) Flexibler Anschluss CO 2 (Druckschlauch 100 bar)
(21) Kühlwasserkreislauf der Firma Bosch
(22) Druckluftanschluss mit Reduzierstation (1 bar)
(23) Sprühturm
(24) Feststoffdosierung
(25) Zyklon für Abluftstrom
(26) Nass-/Trockensauger der Firma Kärcher
(27) Spülanschluss mit Ventil / Extraktleitung
(28) Temperaturfühler Sprühturm
(29) Druckanzeige Autoklav
(30) Autoklav
(31) Mit regelbarer Temperatur
(32) Absperrventil Extraktseite
(33) Anschlussstück für beide Extraktleitungen

3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie 23
Abbildung 3.4: CPF-Pilotanlage
3.3 Vergleich Verfahren zur Herstellung von Partikeln
Abschließend werden die Verfahren zur Pulverisierung von Feststoffen mittels
überkritischen Fluiden und die Verfahren zur Pulverisierung von Flüssigkeiten in
Tabelle 3.1 vergleichsweise dargestellt. Dabei wurden auch wichtige Parameter für
eine großtechnische Produktion berücksichtigt.

24
3. Concentrated Powder Form: CPF-Technologie
RESS GAS / PCA PGSS Sprühtrocknung Feuchtgranulierung CPF-Technologie
• Substanzen mit
Löslichkeit in
überkritischen Gasen
• Substanzen, die sich in
organischen Lösungsmitteln
gut lösen
• Substanzen, in denen sich
überkritische fluide lösen
• Flüssigkeiten, die sich mit
pumpen fördern lassen
• Flüssigkeiten, die sich mit
Pumpen fördern lassen
• Hochviskose bis
niedrigviskose
Flüssigkeiten
• Nanopartikel • Mikropartikel • Mikropartikel • Mikropartikel (5-250µm) • Partikel (100-1000µm) • Partikel (20-500µm)
• geringe Durchsätze • mittlere Durchsätze • Durchsätze von 200 kg/h • hohe Durchsätze • hohe Durchsätze • Durchsätze von 200 kg/h
• technische Umsetzung
noch nicht bekannt
• technische Umsetzung noch
nicht bekannt
• technische Umsetzung
realisiert
• technische Umsetzung weit
entwickelt
• technische Umsetzung weit
entwickelt
• technische Umsetzung
realisiert
• Steuerung der Korngröße
einfach (Druck,
Temperatur)
• Verfahren lösemittelfrei
und thermisch schonend
• Abtrennung von
Nanopartikeln aus
Gasstrom schwierig
• Inertgasatmosphäre
möglich
• lösemittelfreie Produkte
• hoher Gasüberschuss, da
geringe Löslichkeit von
Feststoffen in
überkritischen Fluiden
• Kontinuierlicher Betrieb
denkbar
• Steuerung der Korngröße
einfach (Druck,
Temperatur), genauer als bei
RESS, sehr enge
Korngrößenverteilung
• Einsatz von organischen
Lösemitteln
• aufwendige Trennung des
Feststoffes vom
Lösungsmittel
• Inertgasatmosphäre möglich
• Steuerung der Korngröße
einfach (Druck,
Temperatur)
• Verfahren lösemittelfrei
und thermisch schonend
• einfache Trennung von
Feststoff und Gas,
Kreislaufführung des
überkritischen Fluides
• Inertgasatmosphäre
möglich
• Korngröße abhängig von
den Düsen, Steuerung der
Korngröße kaum möglich,
relativ breite Streuung
• Lösemittel muss entfernt
werden, Verunreinigungen
durch Reste an Lösemittel
• große Mengen an Abgas
müssen von Lösemittel und
Staub befreit werden
• Feinverteiltes Produkt in
Sauerstoffatmosphäre,
Verluste durch Oxidation
• Inertgasatmosphäre
möglich
• eventuell Verunreinigung
durch Lösemittelreste
• Steuerung der Korngröße
abhängig von Granulator u.
Bindemittel gut möglich,
enges Kornspektrum
• Einsatz von Lösemitteln nicht
unbedingt nötig, wenn dann
muss Entfernung erfolgen
• große Mengen Abgas (WS)
müssen von Staub und
Lösemittel befreit werden
• Feinverteiltes Produkt in
Sauerstoffatmosphäre,
Verluste durch Oxidation
• Inertgasatmosphäre möglich
• Korngröße abhängig von
Verweilzeit im Sprühturm
und vom Trägerstoff
• Als Lösemittel werden nur
verdichtete Gase eingesetzt,
keine Entfernung nötig
• geringe Mengen Abgas
müssen von Staub befreit
werden
• Inertgasatmosphäre, keine
Verluste durch Oxidation
• eventuell Verunreinigung
durch Lösemittelreste
• lösemittelfreie Produkte
• eventuell Verunreinigung
durch Lösemittelreste
• lösemittelfreie Produkte
• geringer Gasbedarf • geringer Gasbedarf • sehr hoher Gasbedarf • hoher Gasbedarf (WS) • geringer Gasbedarf, 0,5-2
kg Gas/kg Feststoff
• Verfahren nur im
Batchbetrieb möglich
Tabelle 3.1: Verfahren zur Pulverisierung
• Kontinuierliches
Verfahren
• Verluste an flüchtigen
Substanzen, thermische
Belastung
• Kontinuierlicher Betrieb
möglich
• eventuell Verlust an
leichtflüchtigen Substanzen
• Kontinuierlicher Betrieb
möglich
• Temperaturen niedrig,
reduzierte Verluste an
leichtflüchtigen Substanzen,
geringe thermische
Belastung
• Kontinuierlicher Betrieb
möglich

4. Theoretische Grundlagen
4.1 Partikel
4. Theoretische Grundlagen 25
Pulver sind disperse Systeme, bestehend aus einer festen dispersen und einer
gasförmigen Phase. Die Einzelpartikel der festen Phase berühren sich dabei
gegenseitig. Darauf sind die rheologischen Eigenschaften der Haufwerke
zurückzuführen. Diese Eigenschaften sind maßgeblich für die Verarbeitung von
Pulvern zu Tabletten und Granulaten. Um eine gleichmäßige Qualität der Produkte
gewährleisten zu können, wird zwischen den Eigenschaften der Partikel, wie z.B. der
Partikelform und Partikelgröße, und den Eigenschaften der Haufwerke, wie z.B. der
Schütt- und Stampfdichte, der Partikelgrößenverteilung, der Fließfähigkeit, der
Benetzbarkeit und der Porosität unterschieden [Rumpf 1975]. Beide Einflüsse sind für
eine Verarbeitung von Haufwerken wichtig, da es bei Schwankungen zu gravierenden
Folgen kommen kann, wie z.B. das Verstopfen von Silos [Schwedes 1996].
4.1.1 Partikelgröße und Partikelform
Die Partikelgröße des monodispersen Einzelpartikels ist lediglich bei exakt
sphärischer Form durch den Durchmesser eindeutig beschrieben. Im Normalfall
handelt es sich aber um nicht nichtsphärische und nicht monodisperse Partikel. Die
Partikelgröße wird dann durch eine Durchmesserangabe d charakterisiert. Deshalb
gibt es zahlreiche Möglichkeiten, Partikelgrößen zu beschreiben. In jedem Fall spielt
die Art der verwendeten Untersuchungsmethoden eine entscheidende Rolle [Gruhn et
al. 1990]. Es können nur Angaben einer Methode miteinander verglichen werden. Die
Durchmesser der Partikel können auf die Oberfläche, das Volumen, die
Projektionsfläche oder den Siebdurchgang bezogen sein.
Um die Partikelgrößenverteilung eines Haufwerkes zu ermitteln, gibt es
unterschiedliche Messverfahren. So können Sedimentationsverfahren, optische
Verfahren und Siebanalysen verwendet werden [Löffler, Raasch 1992]. Eine
Möglichkeit, die Partikelgrößenverteilungen darzustellen, ist die Summenhäufigkeit,
siehe Abbildung 4.1, die folgendermaßen definiert wird:
Q
( x)
r
Menge aller Partikel xi
≤ x
= Gl. 4.1
Menge aller Partikel

26
4. Theoretische Grundlagen
Abbildung 4.1: Summenhäufigkeitskurve
Die Partikelform kann über den Habitus, eine sehr grobe Formenangabe, beschrieben
werden. Dabei wird in isometrische Formen (Würfel, Kugel oder Prisma) und in
anisometrische Formen (nadelförmig, plättchenförmig) unterteilt. Dieses System
eignet sich insbesondere für Kristalle. Ansonsten werden Formfaktoren, wie z.B. der
oberflächenbezogene, der volumenbezogene und der geometrische Formfaktor,
verwendet. Die Partikelform bestimmt die Fließeigenschaften und die
Adsorptionseigenschaften maßgeblich. In Abhängigkeit der Partikelform variiert auch
die Oberfläche der Partikel.
4.1.2 Oberfläche und Porosität
Ein weiteres wichtiges Merkmal von Partikeln und Pulverschüttungen ist die
Oberfläche und die Porosität der Einzelpartikel. Beide Größen sind eng miteinander
verknüpft und beeinflussen sich gegenseitig stark.
Abbildung 4.2: Porosität eines festen Körpers [Lankes 2002]
Die Porosität eines Pulvers ist definiert als der Gasanteil am Gesamtvolumen,
Gleichung 4.2. Die Porosität eines Partikels entspricht daher dem Anteil an Volumen,
den die Summe aller Sack-, Kanal- und Hohlporen am Gesamtvolumen des Körpers

4. Theoretische Grundlagen 27
besitzt, siehe Abbildung 4.2. In der Praxis ist es aber nicht möglich, den Anteil der
geschlossenen Poren mit zu erfassen.
D s VgP
+ VoP
ε = 1− =
Gl. 4.2
DW
Vges
Liegt ein Haufwerk aus monodispersen, kugelförmigen Teilchen vor, so gibt
es zwei Möglichkeiten der idealen Anordnung. Bei der hexagonal-dichten Packung
beträgt die Porosität 26% und bei der kubisch einfachen Packung 48%. Jedoch liegt in
realen Pulvermassen eine Verteilung der Partikelgrößen vor und besteht aus kleineren
und größeren Partikeln. So können kleinere Partikel Lücken zwischen den größeren
Partikeln ausfüllen. Damit werden Porositäten kleiner 26% erreicht. Die Porosität
pharmazeutischer Tabletten liegt in der Regel zwischen 5-15% [DeCrosta et al. 2000].
Durch Pulveraggregate, die Brücken in der Packung bilden, kann es auch zu
Porositäten über 48% kommen.
Wird die Korngrößenverteilung einer Pulvermasse bestimmt, ist die
Berechnung der spezifischen Oberfläche massen- oder volumenbezogen möglich.
Dabei wird nur die äußere Oberfläche des Partikels beachtet. Zur inneren Oberfläche
eines Partikels wird die Oberfläche der Poren gezählt. Die Gesamtoberfläche setzt
sich aus der inneren und äußeren Oberfläche zusammen. Je kleiner die Partikel sind,
desto schwieriger ist es, einen absoluten Wert für die Oberfläche zu definieren, da die
verschiedenen Meßmethoden sehr unterschiedliche Ergebnisse liefern.
Abbildung 4.3: REM-Bilder Partikel ohne Poren links, sehr poröses Partikel rechts
Eine erste Einschätzung der Oberfläche und der Porosität wird in der vorliegenden
Arbeit mittels rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen vorgenommen, wie in
Abbildung 4.3 zu sehen. Ein weiterer Hinweis auf die Porosität ist die

28
4. Theoretische Grundlagen
Beladungskonzentration der untersuchten CPF-Pulver. Da bei den untersuchten CPF-
Pulvern die Kapillaren mit Flüssigkeit gefüllt sind, besitzen die Partikel nur eine
geringe Porosität.
Die zwei bekanntesten Bestimmungsverfahren zur Messung der Porosität, sind
das Quecksilberintrusionsverfahren und die Adsorptionsmethode. Bei dem
Quecksilberintrusionsverfahren wird Quecksilber mit Druck in die Poren gepresst.
Anhand der Druckdifferenz Δp können über die Young-Laplace-Gleichung die
Radien der gefüllten Poren errechnet werden, Gleichung 4.3. Dabei bleibt die
Oberflächenspannung γ und der Kontaktwinkel δ konstant.
2 ⋅γ ⋅ cosδ
Δ p =
Gl. 4.3
r
Bei der Gasadsorptionsmethode wird ein inertes Gas in einen Raum mit der Probe
eingebracht. An der Oberfläche der Substanz bildet sich zunächst eine
monomolekulare Schicht des Gases in Abhängigkeit des Gasdruckes aus. Über den
mathematischen Zusammenhang der BET-Gleichung (Brunnauer, Emmet, Teller),
siehe Gleichung 4.4, wird die Oberfläche errechnet. Dabei ist b eine Konstante, p der
Druck, p 0 der Sättigungsdampfdruck des Gases, V das Volumen des adsorbierten
Gases und V m das Volumen des Gases bei monomolekularer Besetzung der
Oberfläche.
V
p
( p0
− p)
1
= +
Vmb
V
( b −1)
m
p
bp0
Gl. 4.4
4.1.3 Schüttdichte, Stampfdichte, wahre Dichte
Die Dichte ρ wird als Quotient aus der Masse m durch das Volumen V definiert.
m
ρ =
Gl. 4.5
V
Bei dispersen Systemen ist zwischen der wahren Dichte, der Schüttdichte und der
Stampfdichte zu unterscheiden. Dabei handelt es sich bei der Schüttdichte um eine
lockere Lagerung der Partikel, wobei bei der Stampfdichte schon eine Verdichtung
stattgefunden hat.

4. Theoretische Grundlagen 29
Schütt- und Stampfdichte werden zusammenfassend als Bulkdichten
bezeichnet und beschreiben die Dichte eines Haufwerks einschließlich aller
vorhandenen Lufträume. Sie haben eine große Bedeutung bei der Charakterisierung
technologisch genutzter Pulver und Granulate, so dass deren Bestimmung auch in der
Pharmacopoea Europea (Methode 2.9.15) beschrieben ist.
Abbildung 4.4: Schematische Darstellung der Schütt- und Stampfdichte
Einen weiteren Parameter zur Beurteilung von Pulvereigenschaften stellt der
Hausner-Faktor dar. Der Quotient aus Stampf - und Schüttdichte gibt Aufschluss über
die Verdichtung eines Haufwerks bei mechanischer Beanspruchung, z. B. beim
Befüllen der Matrizen bei der Tablettierung. Der Hausner-Faktor sollte zwischen 1,0
und 1,2 liegen, da bei zu hohen Werten eine Gleichförmigkeit der Masse und des
Gehaltes von einzeldosierten festen Arzneiformen bei einer volumetrischen Dosierung
nicht gewährleistet werden kann.
Die wahre Dichte lässt sich mit einem Gas- oder Flüssigkeitspyknometer
bestimmen. Dabei wirkt sich die verwendete Methode stark auf das Ergebnis aus.
Eine Rolle spielt das verwendete Medium: z.B. Helium oder Luft. Generell besetzen
Die Gas- oder Flüssigkeitsmoleküle besetzen die Oberfläche von Stoffen, die sich so
quantitativ bestimmen lässt. Heliumatome sind jedoch kleiner als Luftmoleküle. So
können diese auch in enge Poren dringen, in die Luftmoleküle unter Umständen nicht
mehr gelangen können. Eine größere erfasste Oberfläche zeigt einen höheren Wert für
die wahre Dichte. Bei der Dichtemessung wird mit erhöhtem Druck gearbeitet. Hoher
verwendeter Druck vermag das Gas in Poren zu drücken und nimmt dadurch Einfluss
auf das Ergebnis.

30
4.1.4 Fließfähigkeit
4. Theoretische Grundlagen
Schüttgüter lassen sich in kohäsive und nicht kohäsive Güter einteilen. Dabei zeigen
nicht kohäsive Schüttgüter eine relativ große Eigenbeweglichkeit ihrer Partikel.
Kohäsive Haufwerke bewegen sich nur an Gleitebenen entlang. Nach Aufhebung
eines Gleichgewichtszustandes bewegt sich ein Schüttgutteilchen primär durch
Einwirkung der Erdanziehung und zeigt gleichzeitig eine Relativbewegung zu
benachbarten Partikeln. Die Kohäsion ist von der Kornform, -oberfläche und –
größenverteilung sowie der Porosität der Schüttgüter abhängig [Schulze 1996]. Mit
steigender Korngröße wird der Einfluss der Kohäsionskraft geringer, da die
Massenkräfte ab einer Partikelgröße zwischen 100-250 µm größer sind. Die
wichtigsten Einflussgrößen für Kohäsionskräfte sind elektrostatische
Anziehungskräfte, Haftkräfte in Flüssigkeitsbrücken und Van-der-Waals-
Anziehungskräfte [Stieß 1997].
Eine einfache Möglichkeit, die Fließfähigkeit von Schüttgütern zu bestimmen,
ist die Messung des Böschungswinkels. Je flacher ein Schüttkegel ist, der sich beim
Auslaufen des Schüttgutes aus einem Trichter bildet, desto besser fließt das Pulver.
Eine weitere Methode ist die Messung der Scherfestigkeit nach Jenicke [Jenicke
1987]. Dazu wird eine Probe zuerst mit einer Verfestigungsspannung σ 1 vertikal
belastet. Dabei kommt es zu einer Verdichtung und Verfestigung des Schüttgutes.
Danach wird die Probe einer seitlichen Druckspannung ausgesetzt bis sie zum Fließen
kommt. Diese Druckspannung wird als Druckfestigkeit σ c bezeichnet. Zur
Charakterisierung der Fließfähigkeit eines Schüttgutes wird die Fließfähigkeit ff c , das
Verhältnis von Verfestigungsspannung σ 1 zu Schüttgutfestigkeit σ c , benutzt.
σ 1
ffc = Gl. 4.6
σc
Je größer ff c ist, desto besser fließt ein Schüttgut. Mit dieser Methode werden
Schüttgüter analysiert, die in Silos gelagert werden, um ein Ausfließen auch nach
einer Verfestigung zu gewährleisten [Schulze 1998]. Auch in der pharmazeutischen
Industrie ist dieses Verfahren im Einsatz, da Pulvermischungen in Containern gelagert
und dann weiterverarbeiten werden [Schorr et al 2005]. Dazu werden heute
vollautomatische Ringschergeräte verwendet [Markefka, Steckel 2005].

4.2 Flüssigkeiten
4. Theoretische Grundlagen 31
4.2.1 Eigenschaften von Flüssigkeiten
4.2.1.1 Viskosität
Flüssigkeiten besitzen eine kinetische Energie, die es Molekülen erlaubt, sich aus dem
Kraftfeld eines benachbarten Teilchens zu bewegen, jedoch nicht den
Molekülverband zu verlassen. Dadurch ist der Teilchentransport ohne Widerstand bei
unendlich langsamer Bewegung ermöglicht. Ansonsten treten zwischenmolekulare
Kräfte auf, die als quantitative Stoffgröße gemessen werden können, die so genannte
Viskosität.
Die Lehre von den Fließeigenschaften von Stoffen und Stoffsystemen wird als
Rheologie bezeichnet. Dabei spielt die Viskosität bei Flüssigkeiten eine entscheidende
Rolle. Nach Newton ist die Viskosität einer idealviskosen Flüssigkeit, z.B. eines Öls,
durch die in Gleichung 4.7 dargestellte Beziehung gegeben. Flüssigkeiten, die dieser
Gesetzmäßigkeit folgen, werden als Newtonsche Flüssigkeiten bezeichnet.
dv F
τ = η ⋅ D = η =
Gl. 4.7
dh A
Dabei wird τ als Schubspannung, D als Schergefälle und η als dynamische Viskosität
bezeichnet. Für die Newtonschen Flüssigkeiten gilt, dass das Schergefälle in
Abhängigkeit von der Schubspannung linear ansteigt.
Neben den idealviskosen Flüssigkeiten gibt es weitere Stoffsysteme, die
strukturviskoses Verhalten zeigen. Als Strukturviskosität wird ein nicht lineares
Fließverhalten, welches sich im Rheogramm zeigt, bezeichnet. So zeigen kolloide
Lösungen und Suspensionen, z.B. Extrakte, pseudoplastisches Verhalten.
Die dynamischen Viskosität η (innere Reibung, Zähigkeit) wird auch auf die
Dichte der Flüssigkeit bezogen. Dabei wird die kinematische Viskosität erhalten, die
den Quotienten aus der dynamischen Viskosität und der Dichte der Flüssigkeit
darstellt.
η
ν = Gl. 4.8
ρ

32
4. Theoretische Grundlagen
Für die Messung von Viskositäten können Kugelfallviskosimeter,
Kapillarviskosimeter, oder auch Rotationsviskosimeter verwendet werden. Dabei
müssen die Untersuchungen bei einer konstanten Temperatur vorgenommen werden,
da bei Flüssigkeiten die Viskosität η mit steigender Temperatur stark abnimmt.
4.2.1.2 Oberflächenspannung
Die Grenzflächenspannung γ bzw. Oberflächenspannung σ ist diejenige mechanische
Energie, die erforderlich ist, um eine Grenzfläche eines gegebenen Systems um eine
Flächeneinheit zu vergrößern. Deshalb ist die Einheit der Oberflächenspannung Kraft
pro Längeneinheit. Als Oberflächenspannung wird der Phasenübergang zwischen
einer gasförmigen und einer festen bzw. flüssigen Komponente bezeichnet. Sie
entsteht durch die intermolekularen Anziehungskräfte der Flüssigkeitsmoleküle
untereinander. Ein Flüssigkeitsteilchen an der Oberfläche (b), das nur zum Teil von
Teilchen aus dem Inneren der Flüssigkeit angezogen wird, verfügt über eine erhöhte
potentielle Energie gegenüber Teilchen im Inneren (a), auf die aus allen Richtungen
gleichstarke zwischenmolekulare Kräfte wirken, siehe Abbildung 4.5. Diese Kräfte
sind an der Oberfläche nicht ausgeglichen.
Abbildung 4.5: Zwischenmolekulare Kräfte [Falbe et al. 1992]
Eine Flüssigkeit ist bestrebt, ihre Oberfläche zu verkleinern und damit die
Oberflächenenergie zu minimieren. Deshalb versuchen Tröpfchen die energetisch
günstigste Form, die Kugelform, anzunehmen. Die Oberflächenenergie wird dabei in
Wärme umgewandelt.
Die Oberflächenspannungen kann mit verschiedensten Methoden gemessen
werden. Die gebräuchlichsten Verfahren sind Kraftmessverfahren (Drahtbügel-, Ring-
, Wilhelmy-Platte-Methode), Druckmessverfahren (Blasendruck-, Kapillarsteigmethoden),
geometrische Verfahren (hängender Tropfen, liegender Tropfen,

4. Theoretische Grundlagen 33
Stalagmometer, Kontaktwinkelmessung) und dynamische Verfahren
(Oberflächenwellen, schwingende Flüssigkeitsstrahlen).
4.1.2.3. Benetzbarkeit
Die Benetzung von Festkörpern ist Voraussetzung für alle Auflösungsprozesse. Sie ist
der erste Schritt beim Lösungsvorgang einer festen Substanz. Dabei spielt die
Oberflächenspannung der zu lösenden Substanz eine wichtige Rolle. Die Bestimmung
der Oberflächenspannung von Feststoffen ist jedoch nur indirekt über die Ermittlung
des Kontaktwinkels möglich. Unter dem Kontaktwinkel bzw. Benetzungswinkel ist
derjenige Winkel zu verstehen, den ein Flüssigkeitstropfen mit der Oberfläche eines
festen Stoffes bildet. Der Kontaktwinkel ist ein Maß für die Wechselwirkung
zwischen flüssiger und fester Phase. Mit seiner Hilfe ist eine Aussage über das
Benetzungsverhalten möglich. Je niedriger der Winkel, desto effektiver ist die
Benetzung und desto stärker ist die Wechselwirkung zwischen flüssiger und fester
Phase. Wie die Abbildung 16 zeigt, kann der Kontaktwinkel dabei von 0°
(vollständige Benetzung) bis 180° (keine Benetzung) reichen. In dem Fall der
vollständigen Benetzung wird von Spreitung der Flüssigkeit auf dem Festkörper
gesprochen, die Adhäsionskräfte zwischen den Flüssigkeits- und Feststoffmolekülen
sind dann größer als die Kohäsionskräfte zwischen den Flüssigkeitsmolekülen.
Abbildung 4.6: Kontaktwinkel verschiedener Benetzbarkeit
Der Kontaktwinkel θ repräsentiert ein Gleichgewicht zwischen drei
Grenzflächenkräften und wird durch die Young-Gleichung beschrieben:
γsg = γsl
− γ lg cosθ
Gl. 4.9

34
4. Theoretische Grundlagen
Aus der Young-Gleichung (Gl. 4.9) folgt, dass die schwer zugängliche
Oberflächenspannung des Feststoffes γsg und die Grenzflächenspannung γsl durch die
leicht messbaren Größen der Oberflächenspannung γlg und des Kontaktwinkels θ
ersetzt werden können. Daraus folgt die Definition für die Benetzungsspannung γB:
γB = γsg
− γsl
= γ lgcosθ
Gl. 4.10
Für θ < 90° (cos θ > 0) ist die Benetzungsspannung positiv. Der Festkörper lässt sich
durch die Flüssigkeit benetzen. Im Fall θ > 90° (cos θ < 0) ist die
Benetzungsspannung negativ. Der Festkörper wird nicht oder nur sehr schlecht
benetzt. Für θ = 180° (cos θ = -1) tritt der Fall absoluter Unbenetzbarkeit und für θ =
0° (cos θ = 1) der Fall der vollständigen Benetzung, die Spreitung, ein.
Abbildung 4.7: Dreiphasenkontakt eines Tropfens auf einer Festkörperoberfläche
4.3. Bindungsmechanismen
4.3.1. Bindungsmechanismen im porösen Partikelkorn
Eine Flüssigkeit kann in einem porösen Partikel in unterschiedlichen Formen an der
inneren und äußeren Oberfläche gebunden sein. Dabei wird in chemische Bindungen
(Chemisorption) und in physikalische Bindungen (Physisorption) unterteilt. In
Abbildung 4.8 sind die unterschiedlichen Formen dargestellt.
Bei der Chemisorption handelt es sich um kovalente Bindungen. Die
Flüssigkeit, z.B. Wasser oder Ethanol, wird chemisch gebunden und als Teil eines
kristallinen Gitters aufgenommen. Deshalb wird diese Bindung auch als
Kristallflüssigkeit bezeichnet. Es bilden sich Solvate bzw. Hydrate aus.

4. Theoretische Grundlagen 35
Abbildung 4.8:Bindungsarten des Wassers
Physikalische Bindungen werden in weitere Formen unterteilt. Die adsorbierte
Flüssigkeit wird über Adhäsionskräfte an den Oberflächen des Feststoffes gebunden.
Dabei sind die Moleküle, die der Oberfläche am nächsten sind, am stärksten
angelagert. Diese monomolekulare Schicht ist nur schwer von Partikeln zu entfernen.
Weitere Schichten können sich an die Feststoffoberfläche anlagern, jedoch nimmt
dabei die Bindungsenergie ab. Die Quellungsflüssigkeit weist nur relativ schwache
Bindungskräfte auf. Hydrophile organische Polymere, wie z.B. Cellulose, Gelatine
oder Stärke, zeigen diesen Effekt. Die Flüssigkeit wird durch Absorption zwischen
den Polymerketten gebunden und führt zur Aufweitung des Gefüges. Es kommt zur
Quellung, danach zur Gelbildung und letztendlich können kolloidale Lösungen
entstehen. Flüssigkeiten können auch in Kapillaren gebunden werden. Dabei wird in
Makro- und Mikrokapillaren unterschieden. Bei Mikrokapillaren mit einem Radius
0,1µm, frei beweglich. Der Dampfdruck der Flüssigkeit ist
näherungsweise dem Sättigungsdampfdruck gleichzusetzen. An der Oberfläche und in
größeren Hohlräumen der Partikel befindet sich die Haftflüssigkeit. Sie ist
ungebunden und somit frei beweglich. Die Partikel werden mit einem dünnen Film
der Flüssigkeit überzogen. Der Dampfdruck entspricht dem Sättigungsdampfdruck der
flüssigen Komponente.
Die Stärke der Bindung zwischen Feststoff und Flüssigkeit nimmt von der
Kristallflüssigkeit zur Haftflüssigkeit ab. Es gibt aber Überschneidungen der Effekte,

36
4. Theoretische Grundlagen
d.h. eine Flüssigkeit kann gleichzeitig adsorbiert und in Mikrokapillaren angelagert
werden, wenn die gleiche Bindungsenergie vorliegt.
4.3.2. Bindungsmechanismen in Agglomeraten
Agglomerate sowie Granulate verdanken ihre Festigkeit unterschiedlichen
Bindungsmechanismen. Dabei treten nicht nur Wechselwirkungen zwischen
Feststoffen und Flüssigkeiten auf sondern auch zwischen einzelnen Feststoffpartikeln
[Rumpf 1977]. Die Bindungsmechanismen lassen sich in zwei Gruppen einteilen, in
Haftungen ohne Materialbrücken zwischen den Partikeln wie z.B. van-der-Waals-
Kräfte, elektrostatische Kräfte und formschlüssige Bindungen, und in Haftungen mit
Materialbrücken zwischen den Partikeln, wie z.B. Festkörperbrücken, frei bewegliche
Flüssigkeitsbrücken und nicht frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken [Schubert 1977].
Einen Überblick gibt Abbildung 4.9.
Abbildung 4.9: Haftmechanismen zwischen Feststoffteilchen [Rumpf ]

4. Theoretische Grundlagen 37
4.3.2.1. Partikelhaftung mit stofflicher Bindung
4.3.2.1.1. Festkörperbrücken
Bei der Bindung durch Festkörperbrücken werden die Bindekräfte von festen,
brückenartig ausgebildeten Verbindungen übertragen. Diese entstehen durch die
verschiedenen Sintermechanismen, eine chemische Reaktion, das Erhärten eines
Bindemittels oder das Kristallisieren gelöster Stoffe.
Sinterbrücken entstehen durch Molekulardiffusion von Teilchen zu Teilchen.
Die Diffusion ist von der Temperatur und dem Druck abhängig. Hohe Temperatur, ab
60% der Schmelztemperatur, und ansteigender Druck begünstigen die Bildung von
Sinterbrücken. Diese Schweißstellen können durch Reibungsenergie oder auch durch
plastische Verformung (Kapitel 4.3.3.2) entstehen. Chemische Reaktionen, die zur
Ausbildung von Bindungen führen, sind in der pharmazeutischen Industrie nicht
erwünscht, da sie zu unkontrollierten Zuständen führen können. Allerdings wird die
Oxidation von Metallen in anderen Industriezweigen zur Ausbildung von Bindungen
verwendet.
Bei der Feuchtgranulierung kommt die Bindung durch erhärtende Bindemittel
und durch auskristallisierende Verbindungen zu Stande. Die Bindemittel sind den
Flüssigkeiten zugesetzt. Sie werden in das Gut eingebracht und anschließend
getrocknet. Dabei erstarren die Bindemittel und es bilden sich Bindungen mit einer
hohen Festigkeit aus. Die ursprüngliche Form der Partikel bleibt dabei erhalten. Bei
der Auflösung zerfallen die Agglomerate wieder in ihre ursprünglichen Partikel. In
Abbildung 19 sind die verschiedenen Bindungsmechanismen dargestellt.
Feststoffbrücken zeichnen sich durch eine hohe Festigkeit aus. Da die
geometrischen Ausmaße der Bindungen nicht feststellbar sind, ist eine Berechnung
der Haftkräfte nicht möglich. Die tatsächlichen Zustände sind jedoch durch
Messungen der Haftkräfte möglich.
4.3.2.1.2. Nicht frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken
Adsorptionsschichten oder zähflüssige Bindemittel lassen sich als Übergang von
festen zu flüssigen Brücken auffassen. Diese Bindungen entstehen durch
Adhäsionskräfte an der Grenzfläche fest/flüssig oder durch Kohäsionskräfte im
Bindemittel. Die hochviskosen Bindemittel/Flüssigkeiten sind nicht mehr frei
beweglich, da die notwendige Verformungsenergie größer als die gewonnene

38
4. Theoretische Grundlagen
Oberflächenenergie ist. Es wird weder ein konstanter Kapillardruck noch eine
konkave Oberfläche erzeugt.
Dünne Adsorptionschichten bilden sich durch Aufnahme von Feuchtigkeit aus
der Luft aus. Sie sind bis zu einer Schichtdicke von 30 Å nicht frei beweglich, da sie
von den wirkenden Adhäsionskräften gebunden werden (Kapitel 4.3.1.). Der
Flüssigkeitsgehalt liegt in diesem Zustand bei unter 0,001%. Diese Schichten können
als gemeinsame Sorptionsschichten der Partikel fungieren und damit eine verstärkte
Kohäsivität zeigen, siehe Abbildung 19.
4.3.2.1.3. Frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken
Frei bewegliche Flüssigkeitsbrücken bilden sich, wenn weitere Adsorptionschichten
gebildet werden. Dabei werden drei Phasen unterschieden. Zuerst kommt es zur
Bildung von Flüssigkeitsbrücken zwischen den Partikeln (Brückenbereich) danach
werden die Kapillaren gefüllt (Kapillarbereich). In der letzten Phase entsteht ein
feststoffgefüllter Tropfen, eine Suspension ist entstanden.
Im Brückenbereich wird die freie Flüssigkeit durch Oberflächen- und
Kapillarkräfte gebunden. Die Hohlräume im Haufwerk sind nur bis zu 30 % mit
Flüssigkeit gefüllt. In dieser Phase sind zwei Kräfte für die Anziehungskräfte der
Partikel maßgebend ein Haftkraftanteil (F p ) als Folge des Kapillardrucks (p k ) und ein
Haftkraftanteil (F R ) als Folge der Oberflächenspannung/Grenzflächenspannung (γ lg ).
Zur besseren Anschauung ist in Abbildung 20 der Zustand schematisch dargestellt.
Abbildung 4.10: Flüssigkeitsbrücke zwischen 2 Partikeln
Dieser Zusammenhang ist mathematisch wie folgt zu beschreiben. Der Kapillardruck
(p k ) ist abhängig von der Oberflächenspannung/ Grenzflächenspannung und den

4. Theoretische Grundlagen 39
Krümmungsradien (R 1 , R 2 ) der Oberfläche. Für den speziellen Fall der
Anziehungskräfte zwischen zwei Kugeln lässt er sich über die Laplace’sche Formel
errechnen.
⎛ 1 1 ⎞
pk = γ lg⎜
+ ⎟
Gl. 4.11
⎝ R1
R2
⎠
Somit ergibt sich für den Haftkraftanteil (F p ):
F
p
π 2
⎛
⎞ 2
d 2
⎜ 1 1 ⎟ πd
= p sin β γ lg
sin
2
k
= ⎜ + ⎟ β
Gl. 4.12
⎜
⎟
4
R R
4
⎝
1
2 ⎠
Dabei ist zu beachten, dass dieser Fall nur für konkave Krümmungen und damit für
einen kapillaren Unterdruck gilt.
Für den Haftkraftanteil der Oberflächenspannung (F R ) ergibt sich:
( β δ ) πd
sin β
F R
= γ sin +
Gl. 4.13
lg
Die Gesamthaftkraft ergibt sich aus Gleichung 4.12 und Gleichung 4.13 und ist vom
Abstand der Kugeln, vom Brückenwinkel und dem Randwinkel abhängig.
⎛ a ⎞
FH = Fp
+ FR
= γ lg df ⎜ β,
δ , ⎟
Gl. 4.14
⎝ d ⎠
Im Kapillarbereich sind die Hohlräume vollständig mit Flüssigkeit gefüllt. Die
äußeren Partikel sind aber noch nicht von Flüssigkeit umschlossen. Es bildet sich ein
kapillarer Unterdruck aus, wie an der konkaven Flüssigkeitsoberfläche zu sehen ist,
Abbildung 4.11. Der Kapillardruck ist für den Zusammenhalt des Haufwerkes
verantwortlich. Die Kraft ist mit der Laplace’schen Formel zu berechnen, siehe oben.
Abbildung 4.11: Bindungen in Granulaten

40
4. Theoretische Grundlagen
Die letzte Zustandsform ist der feststoffgefüllte Tropfen. In diesem Zustand sind auch
die äußeren Partikel mit Flüssigkeit benetzt. Der Sättigungsgrad im Pulver ist fast 1,
da alle Hohlräume mit Flüssigkeit gefüllt sind. Das Agglomerat wird nur noch durch
die Oberflächenspannung der Flüssigkeit zusammengehalten. Es entsteht eine
konvexe Oberfläche und damit ein geringer Überdruck im Tropfen. Die Haftkräfte im
Inneren des Agglomerates heben sich gegenseitig auf.
4.3.2.2. Partikelhaftung ohne stoffliche Bindung
4.3.2.2.1. Anziehungskräfte
Anziehungskräfte zwischen Feststoffpartikeln sind hauptsächlich Van-der-Waals- und
elektrostatische Kräfte. Diese Kräfte sind typische Nahkräfte und nur bei sehr starker
Annäherung der Haftpartikel wirksam.
Die Van-der-Waals-Kräfte wirken aufgrund von Dipolwechselwirkungen
zwischen den Atomen und Molekülen benachbarter Oberflächen. Sie haben eine
geringe Reichweite von bis zu 100 Å, sind aber zwischen trockenen Partikeln von
großer Bedeutung. In Gleichung 4.15 ist eine makroskopische Berechnung für zwei
ideal glatte und starre Modellkugeln mit reiner Oberfläche aufgestellt, für andere
Körper gilt diese Formel nicht. Da normalerweise dieser Zustand nicht gegeben ist, ist
die Formel nur als grobe Orientierung und Abschätzung der wirkenden Kräfte zu
sehen. Bei der makroskopischen Berechnung nach Lifschitz werden die Van-der-
Waals-Kräfte aus dem imaginären Teil der komplexen frequenzabhängigen
Dielektrizitätskonstante ermittelt.
F
V . d.
W
hϖ d
= ⋅
32π
a
2
Gl. 4.15
Elektrostatische Anziehung findet zwischen gegenpolig geladenen Oberflächen statt.
Elektrisch leitende Materialien laden sich durch Elektronenübertritt auf, es entsteht
ein Kontaktpotential, während isolierende Materialien durch Reibung und
Zerkleinerung Überschußladungen tragen können. Wegen des unterschiedlichen
Ladungsabflusses ist ihr Haftkraftverhalten jeweils anders, wie in Gleichung 4.16
(elektrischer Leiter) und 4.17 (elektrischer Isolator) zu sehen ist. Auch diese
Berechnungen sind nur theoretischer Natur für das Modellsystem Kugel/Kugel mit

4. Theoretische Grundlagen 41
glatten und reinen Oberflächen. Daher sind auch diese Ergebnisse nur zur
Abschätzung geeignet.
F
F
el.
L.
el.
I
π
= ⋅ε
0 ⋅ε
r
⋅U
4
2
ϕ1⋅ϕ
2 d
. = ⋅
ε 0 ⋅ε
⎜
⎛ r
1 +
⎝ 2
2
⋅
a
d
d
a
⎞
⎟
⎠
Gl. 4.16
Gl. 4.17
Das Kontaktpotential und damit die Anziehungskraft ist bei elektrischen Leitern
größer, da sich die Ladungen an der Kontaktfläche konzentrieren.
Die starke Abhängigkeit der Anziehungskräfte vom Abstand der Partikel wird
bei Stoffen zur Fließverbesserung genutzt. Es werden kleine Partikel, wie z.B.
Kieselsäuren mit Partikelgrößen im Nanometer bis Mikrometerbereich eingesetzt, um
die Partikel zu trennen und damit die Anziehungskräfte zu verringern.
4.3.2.2.2. Formschlüssige Bindung
Unter formschlüssigen Bindungen werden Verhakungen und Verfilzungen von
sperrigen, flockigen und faserartigen Teilchen verstanden, siehe Abbildung 4.9. Diese
Bindungen können durch Druck und Scherkräfte entstehen. Die Festigkeit der
Bindungen ist stark vom Material und der Verarbeitung abhängig.
4.3.3. Bindungsmechanismen bei der Komprimierung
Die Herstellung von Tabletten bedeutet definitionsgemäß immer eine
Pulververdichtung [Pharmacopoea Europea 5.0 2005). Das Ausgangspulver wird auf
die Tablettenpresse aufgebracht und durch die Stempel zusammengedrückt. Wird die
Stempelkraft wieder vom Tablettiergut genommen, entsteht im Idealfall ein
Komprimat, das einen ausreichenden Zusammenhalt hat. Andernfalls müssen die
Rezeptur und/oder der Prozess verändert werden.
Verformt sich ein Körper unter einer äußeren Kraft in seiner Gesamtheit und
bleibt seine neue Form bei Rücknahme der Kraft erhalten, so liegt eine plastische
Deformation des Körpers vor. Elastisches Verhalten zeigt er, wenn er seine
ursprüngliche Form wiedererlangt. Wird der Körper in seiner Gesamtheit zerstört,
findet eine Fragmentierung statt. Diese Deformationseigenschaften treten häufig

42
4. Theoretische Grundlagen
nebeneinander auf, haben aber in Abhängigkeit von der jeweiligen Substanz einen
unterschiedlichen Anteil an der Gesamtdeformation.
Zu Beginn der Kraftausübung kommt es zu einem elastischen Verhalten. Erst
wenn dieses elastische Limit überschritten wird, kann die plastische Deformation oder
die Fragmentierung einsetzen. Da Tablettenformulierungen nicht aus monodispersen
Partikeln eines Stoffes bestehen, kommt es zu einem zeitgleichen, komplexen
Wechselspiel von Umlagerung, elastischer Verformung, Bruch und plastischer
Verformung. Das Verhältnis der Mechanismen kann zusätzlich auch
geschwindigkeitsabhängig sein [Rubinstein 2000]. Dies hängt von den
Besonderheiten des zu verpressenden Stoffes ab. In jedem Fall wird die Porosität
beim Verpressen des Pulverbettes erniedrigt, und die Kontaktfläche zwischen den
Partikeln erhöht sich. Dieser Partikelkontakt ist wichtig, denn nur so können die
Partikel untereinander Bindungen eingehen, die das Pulver zusammenhalten. Der
Zusammenhalt innerhalb der Tablette wird im Wesentlichen durch zwei Mechanismen
bestimmt: Zum einen müssen sich Partikel berühren, um Bindungen eingehen zu
können. Je größer die Kontaktfläche ist, desto größer ist auch die Anzahl der
Bindungspunkte. Je mehr Bindungspunkte sich ergeben, desto größer ist auch die
Wahrscheinlichkeit, dass sich dort Bindungen ausbilden. Zum anderen bestimmen die
Art der Bindung und deren Bindungsstärke den Zusammenhalt der Tablette.
Als viskoelastisch werden Körper bezeichnet, die sowohl plastisch als auch
elastisch verformbar sind. Bei diesen Körpern erfolgt nach der Druckeinwirkung die
Deformation zeitlich verzögert. Eine solche zeitlich verzögerte Deformation zeigt sich
bei konstanter Verdichtung in einer Abnahme des Drucks. Diese Druckabnahme wird
auch als Relaxation bezeichnet. Besonders starke Relaxation zeigen polymere
Substanzen wie z.B. Stärke [Rees, Rue 1978].
Kristalline Stoffe weisen eine geordnete innere Struktur in Form eines
Kristallgitters auf. Doch diese Strukturen sind nicht ganz einheitlich. So können
Gitterfehlstellen oder Fremdatome auftreten, die eine Schwächung der Struktur
bedeuten und eine bevorzugte Gleitebene darstellen. Es sind unterschiedliche
Presskräfte nötig, um die ungleichen Bindungsenergien der Gleitebenen zu
überwinden. Amorphe Substanzen hingegen besitzen keinen starren inneren Aufbau.
Sie weisen keine bevorzugten Gleitebenen auf. Deshalb kann hier die Verformung
wesentlich homogener verlaufen.

4. Theoretische Grundlagen 43
Die Porosität der Tablette hat einen erheblichen Einfluss auf
Tabletteneigenschaften wie Festigkeit und Zerfall. Kommerzielle Tabletten besitzen
in der Regel eine Porosität von 5-15% [DeCrosta et al. 2000].
4.3.3.1 Elastisches Verhalten
Ein elastischer Körper zeigt eine reversible Verformung. Dieses Verhalten beschreibt
das Hookesche Gesetz bei homogenen und isotropen Festkörpern.
Δl 1
= ⋅σ
l E
Gl. 4.18
Dabei wird eine Substanz mit einer mechanischen Kraft belastet. Es treten
Materialspannungen auf, die zu einer Verformung führen. Wenn die Substanz wieder
entlastet wird, verändert der Körper seinen Zustand spontan in den Ausgangszustand
zurück, wie z.B. Stahl oder Gummi, Abbildung 4.12.
Abbildung 4.12: Elastisches und Plastisches Verhalten
Das Hookesche Gesetz besitzt je nach Art des Festkörpers einen größeren oder
kleineren Geltungsbereich. Wird die relative Längenänderung zu groß, so tritt eine
überelastische Verformung auf, bei der zunächst die Materialspannung σ
unproportional mit abnehmender Steilheit zunimmt. Bei stark elastischen Stoffen
kommt es oft zu einem Sprödbruch. Je elastischer und spröder die Partikel sind, umso
größer ist die Speicherung elastischer Energie und es kommt zu Entlastungsbrüchen.

44
4. Theoretische Grundlagen
Ein Bruchkeim bildet sich, wenn im Kristall Bereiche mit einer größeren Spannung
als die außen anliegende Spannung entstanden sind. Deshalb besitzen Sprödbrüche
keine Abhängigkeit von der Zeit bzw. von der Kompressionsgeschwindigkeit sondern
nur von der maximalen Presskraft, wie Rees & Rue [1978] bei Calciumphosphat-
Tabletten zeigen konnten.
4.3.3.2 Plastisches Verhalten
Beim plastischen Verhalten von Körpern tritt eine irreversible Verformung ein. Der
Ordnungszustand der meist kristallinen Feststoffe bleibt im Wesentlichen erhalten.
Die Fließbewegung kommt durch dass bevorzugte irreversible Verschieben an
Gleitebenen des Gitters zustande, siehe Abbildung 4.13. Dazu muss eine
Fließgrenze/Materialspannung überschritten werden. Bei Realkristallen sind
Fehlstellen im Kristallgitter vorhanden. An diesen Fehlstellen beginnen die
Verschiebungen im Kristall. Aus diesem Grunde sind Kristalle mit einer höheren
Fehlstellenkonzentration leichter verformbar als Idealkristalle. Noch einfacher ist es
amorphe Substanzen plastisch zu verformen, da sie keine Gitterstruktur besitzen, wie
z.B. amorphe Lactose.
Die Verformungsgeschwindigkeit besitzt einen Einfluss auf das
Verformungsverhalten. Deshalb ist es günstig Rundlaufpressen mit einer längeren
Druckhaltezeit für plastische Stoffe zu verwenden, da damit stabilere Komprimate
erhalten werden können. Bei jeder plastischen Verformung geht eine Umwandlung
von mechanischer in thermische Energie einher.

4. Theoretische Grundlagen 45
Abbildung 4.13: Plastisches Fließen [Bauer et al 2002]
4.3.3.3 Viskoelastisches Verhalten
Im Gegensatz zu idealelastischen Körpern formt sich ein viskoelastischer Körper nach
Entspannung nicht spontan in seinen Ausgangszustand zurück. Anstatt dessen tritt
eine zeitliche Verzögerung auf, die Viskoelastizität genannt wird. Dieses Verhalten
kann schematisch mit einer Feder und einem Stoßdämpfer erklärt werden z.B. das
Maxwell Modell. Dabei steht die Feder für das elastische Verhalten nach dem
Hookeschen Gesetz und der Stoßdämpfer für die zeitabhängige Komponente.
Viskoelastische Substanzen zeigen bei der Komprimierung eine Relaxation.
Dies bedeutet, dass die Presskraft im Verlauf der Kompressionsphase trotz weiterer
Volumenreduktion sinkt. Dieser Effekt ist mit der verzögerten Verformung von
viskoelastischen Stoffen zu erklären.
Bei der Tablettierung wird beim Ausstoßen der Tablette eine zeitlich
verzögerte Volumenänderung registriert, die auf den viskoelastischen Teil der
Verformung von Substanzen zurückzuführen ist. Vor allem makromolekulare Stoffe
zeigen viskoelastisches Verhalten. Durch die thermische Bewegung des Polymers
kann es seine Form dem jeweiligen Spannungszustand anpassen. Viskoelastisches
Verhalten zeigen z.B. Stärke [Rees, Rue 1978].

46
5. Material und Methoden
5. Material und Methoden
5.1 Beladungssubstanzen
5.1.1. Rapsöl
Rapsöl ist ein fettes, hellgelbes und halbtrocknendes Öl, das aus den Samen von
Brassica napus L. oder Brassica rapa L. gewonnen wird und praktisch unlöslich in
Wasser und Ethanol 96% ist. Heute werden für Lebensmittel und die Pharmazeutika
nur noch erucasäure- und glucosinolatarme Sorten verwendet. Der Anbau erfolgt
vorwiegend in Europa und Ostasien. Der Ölgehalt der Samen beträgt 35 - 45%. Das
Öl wird durch mechanisches Auspressen oder durch Extraktion und anschließender
Raffination gewonnen. Im Gegensatz zu den früher angebauten Sorten mit hohem
Gehalt an der schwer abbaubaren, sich im Herzmuskel anreichernden und
schädigenden Erucasäure (bis 50% im Fettsäureanteil) werden heute Sorten kultiviert,
deren Fettsäurefraktion vorwiegend aus Ölsäure (45 - 65%), Linolsäure (18 - 32%)
und aus α Linolensäure (6 - 14%) besteht und die unter 2% Erucasäure enthalten
[Teuscher 1997]. Das Arzneibuch beschränkt den Gehalt an Erucasäure auf 2%, damit
Schäden für den Konsumenten ausgeschlossen werden [Pharmacopea Europea 5.0,
2005]. Rapsöl wird meist mit einem Antioxidanz versetzt, z.B. Butylhydroxyanisol
(BHA).
Rapsöl ist mit 5% an der Weltfettproduktion beteiligt. Pro Jahr werden auf der
Welt ungefähr 16,4 Mio. t Raps (1984) und 3,7 Mio. t Rapsöl (1980) gewonnen
[Falbe, Regitz 1992; Hänsel et al. 1992]. Rapsöl wird meist nach der Fetthärtung zur
Magarineherstellung und als Speiseöl eingesetzt. Neuerdings beschäftigen sich auch
die Medien häufig mit Rapsöl zur Verwendung als Dieselölersatz. Früher wurden
Rapsöle auch als Repellentien benutzt, da die enthaltenen Glucosinolate einen
insektenabwehrenden Effekt hatten.
Rapsöl ist ein niedrig viskoses Öl (70 mm 2 /sec bei 20°C), welches sich nicht in
Wasser mischen lässt und praktisch kein ätherisches Öl enthält.
5.1.2. Rosmarinextrakt
Rosmarinextrakt und –öl wird aus den frischen oder getrockneten Blättern und
beblätterten Stengeln des Rosmarin, Rosmarinus officinalis L., gewonnen, die 1 – 3%
Rosmarinöl enthalten. Rosmarin ist ein im Mittelmeergebiet beheimateter, bis 2 m
hoher Strauch. Rosmarinöl wird hauptsächlich aus Marokko, Spanien und Tunesien

5. Material und Methoden 47
importiert. Hauptbestandteile sind 1,8-Cineol (20 - 25%), D-(+)-Campher (10 - 25%),
α-Pinen (15 – 25%), Camphen (5 – 10%), Borneol und Bornylacetat (ca. 25%)
[Teuscher 1997].
Rosmarin wird in der Pharmazie als Bestandteil hautreizender Einreibungen (6
– 10%ig, Kommision E) und als Badezusatz bei Erschöpfungszuständen verwendet.
Innerlich kann es für dyspeptische Beschwerden z.B. als Gewürz eingesetzt werden.
Ansonsten wird Rosmarin in Parfüms, Desinfektionsmitteln und Raumsprays
eingesetzt [Falbe, Regitz 1992]. In der Lebensmittelindustrie werden Auszüge aus
Rosmarin zum Oxidationsschutz für Fleischwaren verwendet. Aufgrund der
Inhaltsstoffe des Ferruginoltyps wie Carnosol, Carnosolsäure, Epirosmanol,
Isorosmanol, Rosmachinon, Rosmadial, und Rosmanol ist die antioxidative Wirkung
so gut wie bei Butyl-4-hydroxytoluol oder Butyl-4-hydrxyanisol. Im Rancimattest
lässt sich die verbesserte Oxidationsstabilität gut zeigen [Hänsel et al. 1994]. Auf dem
Markt befinden sich verschiedenste Qualitäten zur Einarbeitung in Fleischwaren. Das
Unternehmen Raps GmbH & Co. KG stellt mit seiner Stabiloton Produktpalette
innovative Möglichkeiten zur Einarbeitung bereit.
Im Vergleich zu Thymianauszügen ist die antiseptische Wirkung von
Rosmarinauszügen geringer [Hänsel et al. 1994]. Zekovic et al [2002] zeigten an
Hand verschiedener Thymianextrakte, dass sich diese tablettieren lassen.
Rosmarinextrakt ist hochviskos und lässt sich nicht gießen. Der Geruch ist
sehr intensiv und kennzeichnend für den hohen Anteil an ätherischen Ölen. Der
Extrakt ist nur zum Teil in Wasser löslich.
5.2. Röntgendiffraktometer
Der kristalline oder amorphe Zustand der Pulver wird mit einem
Röntgendiffraktometer Philips Model X’pert (MPD TW 1730, Kassel, Germany) mit
einer Kupferanode untersucht. Dabei wird eine mit einer Kα-Strahlung mit einer
Wellenlänge von 0,15418 nm bei einer Einstellung von 40 kV / 40 mA bei 25°C
gearbeitet. In die Aluminiumprobenhalter werden 60 -80 mg der Probe eingefüllt und
in die temperierte Messposition gebracht. Alle Messungen werden in dem Bereich 2
Theta = 0,5° - 40° durchgeführt. Dabei werden die Substanzen in Schritten von 0,02°
und mit einer Geschwindigkeit von 0,02°/s abgefahren. Die Kristallinitätsänderung
wird im Vergleich der Röngendiffraktogramme zu den Referenzprodukten ermittelt.

48
5. Material und Methoden
Die Kristallinität der Pulver wird als Kristallinitätsindex (CI) angegeben, basierend
auf Gleichung 5.1. Dabei ist A crys die Fläche des kristallinen Anteils (Peak Fläche)
und A am der Anteil des amorphen Teils (Halo Fläche) [Black, Lovering 1978]:
⎛ ⎞
⎜
Acrys
CI =
⎟ ⋅100%
Gleichung 5.1
( )
⎝ Acrys
+ Aam
⎠
5.3. Karl-Fischer-Titration
Für die Bestimmung wird eine Karl-Fischer-Titrationsanlage verwendet. Es werden
50 – 150 mg Substanz der Proben in einen Probengeber aus Glas eingewogen. Hierfür
wird eine Analysenwaage Mettler Toledo (AT261 DeltaRange) verwendet. Die
Proben werden in eine Karl-Fischer-Anlage überführt, die die zu untersuchenden
Substanzen auf 150°C erhitzt und dabei das Wasser verdampft (Abimed Mitsubishi
Water Vaporizer (Model VA-06)). Ein Stickstoffstrom (200 ml / min) wird dabei über
die Probe geleitet. Das verdampfte Wasser wird vom Stickstoff aufgenommen und in
das Titrationsgefäß überführt. Die Wassermenge wird vom Abimed Mitsubishi
Moisture Meter (Model CA-06 Coulometric) titriert und als Wasser in µg angegeben.
Es wird eine Titrationsgeschwindigkeit von ≤ 0,15 µm Wasser / min verwendet. Der
Probengeber wird nach Aufgabe der Substanz nochmals gewogen, so dass nur die
tatsächlich eingebrachte Masse in die Berechnung eingeht. Der Wassergehalt wird als
Prozentangabe berechnet. Die Bestimmungen werden dreimal wiederholt.
5.4. Partikelgrößenverteilung
Die Partikelgrößenverteilungen der dispersen Feststoffe werden mittels Laserbeugung
aufgenommen. Zum Einsatz kommt das Messgerät Helos der Firma Sympatec
(Clausthal-Zellerfeld, Germany) in Verbindung mit verschiedenen
Dispergiereinheiten. Bei der Dispergiereinheit Rhodos werden die zu vermessenden
Partikel über eine Vibrationsrinne in eine luftdurchströmte Düse gefördert, in der sie
vereinzelt und im Luftstrom durch einen Laserstrahl transportiert werden. Weiterhin
steht ein Fallschacht zur Verfügung, bei dem die Partikel ohne mechanische
Beanspruchung durch die Messzone rieseln. Auch eine flüssige Dispergierung zur

5. Material und Methoden 49
Messung von Teilchengrößen in Suspensionen ist möglich. Aus der gemessenen
Beugung des Laserstrahles lässt sich die jeweilige Partikelgröße berechnen. Als
Ergebnis wird die Summen- oder Dichteverteilung in Abhängigkeit vom
Äquivalentdurchmesser beugungsgleicher Kugeln dargestellt.
Das Messprinzip beruht auf einer unterschiedlich starken Beugung eines
Laserstrahls durch Partikel, die in den Strahlengang gebracht werden. Je kleiner die
Partikel sind, umso stärker wird der Strahl abgelenkt. Das resultierende
charakteristische Beugungsmuster wird von einer Sammellinse mit variabeler
Brennweite aufgefangen und zum ringförmig um die Strahlachse angeordneten
Detektor geleitet.
5.5. Texture Analyzer
Die Proben werden mittels eines TA XT2 Texture Analyzers (Stable Micro Systems)
analysiert, siehe Abbildung 5.1. Am Gerät ist eine Kraftmessdose mit einem
Oberstempel verbunden, der in eine Matrize eintaucht. Die Reinstoffmasse wird
genau auf 0,10 g eingewogen. Bei einer erhöhten Beladungskonzentration wird eine
erhöhte Mehreinwaage vorgenommen, damit immer die gleiche Masse an Reinstoff in
der untersuchten Probe vorhanden ist. Die Proben werden in die Aussparung der
Matrize eingefüllt. Danach wird die Messung gestartet. Dabei taucht der Oberstempel
mit einer konstanten Geschwindigkeit von 1 mm/s in die Probe ein, bis die maximale
Belastung von 490 N erreicht ist. Dabei werden die Datenpaare Kraft/Weg bzw.
Kraft/Zeit von einer Kraft-Messdose aufgenommen und mittels eines
Computerprogramms verarbeitet. Die Bestimmungen werden dreimal wiederholt.

50
5. Material und Methoden
Abbildung 5.1: Texture Analyzer TA XT2
Beim Relaxationstest ist die Vorgehensweise synonym zum Kompressionstest zu
sehen. Es wird lediglich eine bestimmte Zeit bei maximaler Kraft weiter komprimiert.
Die vorgewählte Zeit beträgt 60 Sekunden. Dabei wird durch ein Computerprogramm
gesteuert, dass trotz plastischen Fließens die maximale Kraft weiterhin anliegt. Dazu
wird der Oberstempel immer tiefer in die Probe eingebracht. Die Porositätsänderung
pro Zeit wird geringer, da die Probe sich der maximalen Kompression bei einer
bestimmten Kraft nähert. Die Bestimmungen werden dreimal wiederholt.
5.6. Absorption
Um festzustellen, ob Hilfsstoffe, wie z.B. Emulgatoren, Trockenbindemittel oder
Adsorptionsmittel, Wasser bei einer bestimmten Luftfeuchtigkeit aufnehmen, wird
eine Sartoriuswaage (LA 120 S, Göttingen, Deutschland) mit einem luftdichten Käfig
versehen und abgedichtet. In den Raum wird ein offenes Gefäß eingebracht, in dem
eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung enthalten ist. Diese Lösung entzieht der
umgebenen Luft Feuchtigkeit bis eine relative Luftfeuchtigkeit von 43% erreicht ist.
Falls der Luftraum eine geringere Feuchtigkeit als 43% aufweist, wird der Lösung
Wasser entzogen, was die Umgebung befeuchtet. Diese Pufferung funktioniert nur mit
einer gesättigten Lösung, deshalb muss darauf geachtet werden, dass immer ein

5. Material und Methoden 51
Bodensatz vorhanden ist. Danach wird eine Masse von 5 – 6 g Substanz auf
Aluminium schalen eingewogen und der eingestellten Luft bei einer Temperatur von
25°C solange ausgesetzt bis eine Sättigung eintritt oder nach maximal 24 h
abgebrochen wird. Die Masseveränderung wird mittels eines Computers und der
Software Sarto Connect V 3.1.7 registriert und gespeichert.
5.7 Screening
5.7.1. Wirkstoffgehalt
Die Zusammensetzung der erhaltenen Pulver wird gravimetrisch bestimmt. Die Masse
an zudosiertem Trägerstoff m T wird vor jedem Sprühversuch ausgewogen. Ebenso
wird das Leergewicht des Polyethylensack m s bestimmt. Nach einem Sprühversuch
wird der Plastiksack zunächst mit dem sedimentierten Pulver entnommen und der
Feinanteil aus dem Zyklon hinzugefügt. Das Gesamtgewicht m ges wird bestimmt. Die
Masse an gesprühtem Pulver m p errechnet sich dann folgendermaßen:
m
p
= m − m
Gl. 5.2
ges
s
Aus dem bekannten Gewicht des Trägerstoffes kann anschließend die Masse an
Extrakt m E bzw. der Anteil an Extrakt x E (=Wirkstoffgehalt) und Trägerstoff x T
bestimmt werden.
m
E
= m − m
Gl. 5.3
p
T
x
x
E
T
m
m + m
E
= ; Gl. 5.4
E
E
T
m
m + m
T
= Gl. 5.5
T
Alle gravimetrischen Messungen wurden mit elektronischen Wägesystemen
durchgeführt. Die Meßgenauigkeit des Gerätes liegt bei ± 1g [Gruener 1999].
5.7.2. Schüttdichte/Stampfdichte
Zur Ermittlung des Schütt- und Stampfvolumens wird genau 100,0 g Pulver in einen
Messzylinder abgewogen und das dazugehörige Volumen notiert. Danach wird das
Pulver unter Verwendung eines Erweka SVM 10 in einer genormten Art und Weise
10-mal, 500-mal und 1250-mal gestampft [Pharmacopea Europea 5.0 2005

52
5. Material und Methoden
(Methode2.9.15)]. Nachdem das Pulver verdichtet ist, wird wiederum das Volumen
aufgenommen. Daraus wird der so genannte Hausner Faktor (HF) gebildet
(Schüttvolumen/Stampfvolumen). HF ist weitgehend abhängig vom Fließverhalten
und ein Maß für die Kompressibilität eines Haufwerkes ohne Anwendung eines
Druckes, wie er sonst beim Eindringen eines Stempels in die Matrize auf die Partikel
ausgeübt wird.
5.7.3. Böschungswinkel
Die Probe wird in ein Rohr mit einem Innendurchmesser von 50 mm gefüllt, welches
auf einen Zylinder mit gleichem Durchmesser gesteckt wird. Nachdem das Rohr
ausreichend befüllt ist, wird das überschüssige Gut abgestrichen und dann das Rohr
gerade nach oben abgezogen. Die Probe fließt frei herab und hinterlässt einen Kegel,
der mit einem Höhenreißer bestimmt und dessen Winkel nach Gleichung 5.6
errechnet wird.
h
tan α =
Gl. 5.6
r
Es wird jeweils der Mittelwert aus drei Bestimmungen ermittelt.
5.7.4. Raster Elektronen Mikroskop (REM)
Die Elektronenmikroskopbilder werden aufgenommen, um die Partikelmorphologie
sowohl vor als auch nach der Beladung eindeutig zu charakterisieren. Jede
Pulverprobe wird auf einer Aluminiumplatte (G 301, Plano, W. Plannet GmbH,
Wetzlar, Germany) mit Hilfe eines doppelseitigen Klebebandes fixiert. Nachdem die
Proben unter Vakuum (ungefähr 17 Pa) mit Gold (Hummer JR Technics, München,
Deutschland) für 2 min bedampft werden, werden diese mit einem Resonanz
Elektronen Mikroskop AMRAY 1810 (Amray Inc., Bedford, MA, USA) untersucht.
Dazu wird eine Spannung zwischen 10 und 20 kV verwendet. Wechselwirkungen
zwischen Strahl und Leitschicht erzeugen Sekundärelektronen, die von einem
Detektor aufgefangen werden. Diese werden in ein Spannungssignal umgewandelt
und verstärkt, dessen Intensität sich in der Helligkeit der Lichtpunkte auf dem
Abbildungsschirm/Detektor widerspiegelt. Die Proben werden je nach Bedarf 50- bis
3000- Mal vergrößert.

5. Material und Methoden 53
5.7.5. Beurteilung der Tablettierbarkeit
Die beladenen und unbeladenen Testsubstanzen werden mit einem biplanen
Stempelsatz von 12 mm Durchmesser verpresst. Dazu wird eine Korsch EK I
Exzenterpresse (Berlin, Deutschland) verwendet. Um die Matrize zu befüllen, wird
ein Füllschuh aus dem die Substanzen herausfließen müssen, verwendet. Falls
mehrmals befüllt werden muss oder gar kein Fließen stattfindet, wird dies notiert und
befüllt mechanisch per Hand. Die Fülltiefe wird dabei konstant gehalten. Außerdem
wird die relative Presskraft zum Tablettieren gemessen.
Zur Tablettierung der Formulierungen wird eine Korsch EK II Exzenterpresse
(Berlin, Deutschland) mit Instrumentierung verwendet. Für die Auswertungen werden
die Softwareprogramme PMA3 und EDA verwendet. Als Verstärker kommt ein HBM
MC55 (Hottinger Baldwin Messtechnik, Darmstadt, Deutschland) Verstärker zum
Einsatz und als Kraftaufnehmer fungieren Dehnmessstreifen, die alle 6 Monate
kalibriert werden.
5.7.6. Bruchfestigkeit
Sechs gepresste Tabletten werden nacheinander zwischen zwei Metallbacken gelegt,
die sich selbsttätig aufeinander zu bewegen und die Tabletten bis zur
Festigkeitsgrenze belasten. Die Apparaturen brechen den Vorgang automatischen ab,
sobald die Festigkeitsgrenze der Tabletten erreicht ist. Für diesen Test wird ein Gerät
der Firma Erweka TBH 28 (Heusenstamm, Deutschland) verwendet. Die
Bruchfestigkeit wird in [kg] oder [N] angegeben [Pharmacopea Europea 5.0, 2005
(Methode 2.9.8)].
5.7.7. Zerfall
Die Zerfallszeit der Tabletten wird gemäß der Methode 2.9.1 der Ph.Eur. mit dem
Erweka ZT 3 Zerfallstester in demineralisiertem Wasser bei 37 °C durchgeführt,
wobei der Mittelwert von 6 Einzelmessungen in min angegeben wird. Für
nichtüberzogene Tabletten fordert das Arzneibuch eine Zerfallszeit von höchstens 15
Minuten. Die Temperatur des Wassers im Becherglas wird vor jeder Messung mit
einem Thermometer überprüft.

54
5. Material und Methoden
5.7.8. Qualitative Einstufung
Nach der Ermittlung aller Daten ergibt sich für jedes CPF-Pulversystem ein
Gesamturteil. Es ist hauptsächlich vom Fließverhalten, der Beladungskonzentration
und der Bruchfestigkeit bestimmt. Zusätzlich werden alle Besonderheiten der Pulver
notiert, um bei späteren Entwicklungen darauf eingehen zu können. Dabei geht es
meist um physikalische Eigenschaften, z.B. elektrische Aufladbarkeit, Quellung,
Rückdehnung, glasartige Verformung, Haften, Ölverlust auf Papier oder beim
Pressen, aber auch um ästhetische bzw. marketingorientierte Eigenheiten, wie z.B.
Farbe und Schattierungen.

6. Ergebnisse und Diskussion
6. Ergebnisse und Diskussion 55
Zuerst werden allgemeine Einflüsse des CPF-Verfahrens dargestellt und besprochen.
Dazu werden Hilfsstoffe mit dem CPF-Verfahren behandelt. Um ausschließlich die
Einflussfaktoren des Verfahrens zu analysieren, werden die Hilfsstoffe exemplarisch
nur mit überkritischem CO 2 in Kontakt gebracht, ohne sie mit Flüssigkeiten zu
beladen. Im weiteren Verlauf werden diverse Hilfsstoffe mit den Beispielflüssigkeiten
Rapsöl und Rosmarinextrakt in jeweils 2 Konzentrationen beladen, um diese für die
Tablettierung zu testen.
6.1. Röntgendiffraktometer
Hilfsstoffe wie z.B. Lactose können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen.
Da diese Modifikationen einen unterschiedlichen Aufbau der Materialen bedingen,
führen die polymorphen Formen zu einem abweichenden Verpressungsverhalten
[Busignies et al 2004]. Anhand von Lactose sollte analysiert werden, ob das CPF-
Verfahren Auswirkungen auf die unterschiedlichen Modifikationen besitzt. Danach
wurde untersucht, ob durch die verwendeten Flüssigkeiten Unterschiede im Aufbau
der Materialien resultieren.
DCL11 DCL15 DCL21
3000 counts/s
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2 Theta
Abbildung 6.1: Röntgendiffraktogramm unterschiedlicher Lactosen (Pharmatosen)

56
6. Ergebnisse und Diskussion
In Abbildung 6.1 sind die unterschiedlichen Beugungsmuster von α-Lactosemonohydrat
und β-Lactose-anhydrat zu erkennen. Es handelt sich hierbei um zwei
polymorphe Formen. Pharmatose DCL11 und Pharmatose DCL15 bestehen beide aus
α-Lactose-monohydrat [Vromans et al. 1986]. Pharmatose DCL21 besteht aus β-
Lactose-anhydrat. Pharmatose DCL11 besitzt durch die Herstellung einen amorphen
Anteil. Dieser nimmt bei Lagerung der Substanz ab [Thomsen et al 2005; Eilbracht,
2001].
Wie in Abbildung 6.2 exemplarisch zu sehen ist, ändert sich die Modifikation
des Hilfsstoffes, Pharmatose DCL21, durch die Behandlung mittels CPF-Verfahren
nicht. Das Beugungsmuster ist deckungsgleich und zeigt damit dieselbe polymorphe
Form an. Wie Gericke [2003] zeigte, ist die Kristallinität von Lactosen bei einer
Behandlung mit überkritischem CO 2 nicht verändert. Allerdings gibt es geringe
Intensitätsunterschiede der Peaks.
3500
DCL21
DCL21 CO behandelt
2
3000
2500
counts/s
2000
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.2: unbehandelte und behandelte (120bar, 60°C) Pharmatose DCL21

6. Ergebnisse und Diskussion 57
DCL21 rein DCL21 Rapsöl 9,7% DCL21 Rapsöl 19%
3500
3000
2500
counts/s
2000
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2 Theta
Abbildung 6.3: Röntgendiffraktogramm von mit Rapsöl beladener Pharmatose DCL21
Die Beladung von reiner Pharmatose DCL21 mit Rapsöl zeigt ebenfalls keine
Änderung der Kristallstruktur an, Abbildung 6.3. Rapsöl besitzt selbst keine innere
Ordnung, ist also amorph. Deshalb wird die Röntgenstrahlung lediglich durch die
Lactose beeinflusst und zeigt das typische Beugungsmuster für β-Lactose-anhydrat.
3500
DCL21 rein DCL21 Rosmarinextrakt 10% DCL21 Rosmarinextrakt 15%
3000
2500
counts/s
2000
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.4: Kristallinität von mit Rosmarinextrakt beladener Pharmatose DCL21

58
6. Ergebnisse und Diskussion
Da Rosmarinextrakt kristalline Anteile besitzt und deshalb nicht voll amorph ist,
zeigen sich zu dem typischen Beugungsmuster der Pharmatose DCL21 noch weitere
Peaks, Abbildung 6.4. Beide Röntgendiffraktogramme addieren sich [Rowe 1994].
Auch durch den Rosmarinextrakt entstehen keine Modifikationsänderungen bei
Lactosen.
Die Untersuchung der Kristallinität zeigt keine Änderung durch das CPF-
Verfahren. Die ursprünglichen polymorphen Formen bleiben bestehen. Deshalb stellt
die Kristallinität bei der Herstellung von beladenen CPF-Pulvern für die Tablettierung
keinen kritischen Parameter dar. Weder durch das verwendete überkritische
Kohlendioxid noch durch die Beladungssubstanzen oder unterschiedliche
Beladungskonzentrationen ändert sich die Modifikation der Substanzen.
6.2. Karl-Fischer-Titration
In Abbildung 6.5 ist der Wassergehalt von Pharmatose DCL21 dargestellt, die
unbehandelt mittels CPF-Verfahren oder in einem Autoklaven bearbeitet wurden. Alle
drei mittels CPF-Verfahren behandelter Proben besitzen einen Wassergehalt, der in
der Schwankungsbreite der Ursprungssubstanz liegt. Keine der Proben übersteigt den
spezifizierten Wassergehalt von 0,25 %. Dagegen ist der Wassergehalt der Probe, die
in einem Autoklaven erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur ausgesetzt wurde,
(Balken 5, DCL21, 180 bar, 60 °C), erhöht. Diese Untersuchung zeigt deutlich, dass
bei der Herstellung von CPF-Pulvern der Wassergehalt keinen kritischen Parameter
darstellt. Gerade bei der Herstellung von beispielsweise Brausetabletten ist es äußerst
wichtig, dass der Wassergehalt der Hilfsstoffe sehr begrenzt ist, damit keine
Instabilitäten auftreten [Jerzembek 1999]. Durch Wasseraufnahme kann es auch zur
Veränderung der kristallinen Struktur kommen [Steckel, Bolzen 2005; Shukla, Price
1991]. Außerdem verändert sich auch die Kompaktierbarkeit der Hilfsstoffe, was sich
in einer unterschiedlichen Qualität der resultierenden Tabletten zeigt [Sebhatu et al
1997].

6. Ergebnisse und Diskussion 59
0,7
Autoklav
0,6
Wassergehalt [%]
0,5
0,4
0,3
0,2
CPF-Verfahren
0,1
0
DCL21
rein
DCL21
Badeöl 19%
DCL21
Badeöl 19%
DCL21
120 bar, 60°C
DCL21
180 bar, 60°C
Abbildung 6.5: Wassergehalt von Pharmatose DCL21, verschieden behandelt
6.3. Absorption
Die Wasserdampfsorption fester Sorbentien hängt von der chemischen
Zusammensetzung und der physikalischen Struktur ab [Gal et al 1967]. Die Substanz
N-Zorbit M, ein Maltodextrin mit besonders geringer Dichte, absorbiert bei einer
relativen Feuchte von 43% ungefähr 5% Wasser, Abbildung 6.6. Da die Oberfläche
und die Porosität sehr groß sind, kann der Hilfsstoff große Mengen an Flüssigkeit
binden. Die beladene Substanz hingegen zeigt kein weiteres Bestreben Feuchtigkeit
aufzunehmen, da die Oberfläche schon mit Rapsöl belegt ist und damit keine
Bindungsstellen mehr vorhanden sind. In Abbildung 6.6 wird deutlich gezeigt, dass
schon bei einem Drittel der Maximalbeladung keine Aufnahme von Wasser mehr
stattfindet. Bei einer weiteren Erhöhung der Beladung des Hilfsstoffes tritt keine
Veränderung der Wassersorption ein, da die energiereichsten Schichten, die
monomolekularen Adsorptionsschichten, bereits gesättigt sind und nur noch die
Kapillaren mit Flüssigkeit gefüllt werden.

60
6. Ergebnisse und Diskussion
N-Zorbit M N-Zorbit M 21% Rapsöl N-Zorbit M 60% Rapsöl
5600
5550
5500
Masse [g]
5450
5400
5350
5300
5250
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Zeit [min]
Abbildung 6.6: Absorption von Wasser bei einer relativen Feuchte von 43%
Es ist denkbar, das CPF-Verfahren zur Imprägnierung feuchtigkeitsempfindlicher
Substanzen einzusetzen. Die Stoffe können dafür mit Ölen oder anderen Flüssigkeiten
beladen werden. Es ist nicht nötig, die Stoffe bis zur Maximalbeladung zu belasten,
vielmehr ist es ausreichend, nur die energiereichsten Oberflächen mit Flüssigkeit,
einem Öl, zu belegen.
6.4. Texture Analyzer
In Abbildung 6.7 sind die Kraft/Weg-Diagramme unbeladener und beladener
Pharmatose DCL21 dargestellt. Die reine Pharmatose DCL21, ß-Lactose-anhydrat,
zeigt einen schnellen Kraftanstieg. Zuerst wird das Pulver nur verdichtet, bis keine
weitere Porositätssenkung ohne Kompression möglich ist. Bei ansteigender Kraft
kommt es zu einer elastischen und plastischen Verformung der Partikel [Ritschel
2002]. Dabei wird die Porosität weiter gesenkt bis die maximale Kraft des Texture
Analyzers erreicht ist. Ein ähnliches Verhalten zeigen die beladenen Pulver.
Allerdings steigt mit der Ölbeladung auch die Verdichtung an und es kommt zu einem
langsameren Anstieg der Kraft, wie deutlich in Abbildung 6.7 auch zu sehen ist. Da in
jeder Probe die gleiche Masse Reinstoff enthalten ist, kann dieses Verhalten nur durch
die Verbesserung der plastischen Verformbarkeit erklärt werden [Lerk, Sucker 1988].

6. Ergebnisse und Diskussion 61
Die inner- und extrapartikuläre Reibung scheint durch die Schmiermittelwirkung des
Öles verringert zu sein. Dieser Effekt ist allgemeingültig. Abbildung 6.8 zeigt bei
höherer Beladung mit Rosmarinextrakt ebenfalls eine Verbesserung der plastischen
Verformbarkeit.
600
DCL21 rein DCL21 Rapsöl 10% DCL21 Rapsöl 19%
500
400
Kraft [N]
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Weg [mm]
Abbildung 6.7: Kompressionsverhalten von Pharmatose DCL21
Rosmarinextrakt
Rapsöl
10
9
8
7
Weg [mm]
6
5
4
3
2
1
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Beladungskonzentration [%]
Abbildung 6.8: Kompressionsverhalten von beladener Pharmatose DCL21

62
6. Ergebnisse und Diskussion
In Abbildung 6.8 ist der nötige Weg bis zur maximalen Kraft in Abhängigkeit der
Beladungskonzentration dargestellt. Dabei ist auffällig, dass sich mit steigender
Beladungskonzentration der Weg bis zur maximalen Kraft verlängert, wie in
Abbildung 6.7 zu sehen, d.h. die plastische Verformbarkeit der beladenen Substanz ist
positiv beeinflusst. Allerdings ist deutlich zu erkennen, dass dieser Effekt quantitativ
von der Beladungssubstanz abhängig ist. Auf Grund der wenigen Daten ist es nicht
möglich, einen mathematischen Zusammenhang zwischen der
Beladungskonzentration und dem Anstieg des benötigten Weges aufzustellen.
Natürlich sind das plastische Verhalten und die grundsätzliche Charakteristik
hauptsächlich vom Hilfsstoff abhängig [Alderborn, Glazer 1990]. Die Beladung führt
lediglich zu einer Veränderung dieser grundsätzlichen Charakteristik der Substanz.
Wie in den vorhergehenden Abschnitten erläutert wurde, ändert sich bei der
Verarbeitung der Hilfsstoffe die Kristallmodifikation nicht. Die unterschiedliche
Komprimierbarkeit kann also keine Folge von sich verändernden polymorphen
Modifikationen sein. Diese Eigenschaftsänderung kann nur durch unterschiedliche
Beladungen sowie Beladungskonzentrationen entstehen. Unterschiedliche
Kristallmodifikationen zeigen normalerweise unterschiedliche
Verpressungseigenschaften. Da es zu keiner Kristallgitteränderung kommt, ist die
unterschiedliche Komprimierbarkeit von Reinstoff und beladenem Stoff nur mit
kristallexternen Faktoren zu erklären, wie z.B. der Schmiermittelwirkung [Armstrong
et al 1972].
Abbildung 6.9 zeigt das resultierende Kraft/Weg-Diagramm der
Relaxationstests. Wie in Abbildung 6.7 führt auch bei Rosmarinextrakt eine höhere
Beladung zu einer geringeren Steigung des Kraftanstieges. Das dargestellte Plateau
stellt die zeitabhängige Kompression dar. Deshalb wird in Abbildung 6.10 der
zurückgelegte Weg nochmals separat dargestellt.

600
6. Ergebnisse und Diskussion 63
DCL21 rein DCL21 Rosmarinextrakt 10% DCL21 Rosmarinextrakt 15%
500
400
Kraft [N]
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Weg [mm]
Abbildung 6.9: Relaxationstest beladener Pharmatose DCL21
Die Viskoelastizität von Pharmatose DCL21, d.h. die zeitabhängige Verformbarkeit
des Stoffes, wird weder durch Rosmarinextrakt noch durch Rapsöl substantiell
verändert. Allerdings ist es nicht auszuschließen, dass andere Öle und Extrakte die
zeitabhängige Kompression verändern können.
Die Kompressionseigenschaften der CPF-Pulvern werden maßgeblich von der
Beladung und der Beladungskonzentration beeinflusst. Meist erzielt die Beladung
einen Schmiermitteleffekt. Dieses Verhalten kann bei der Tablettierung ausgenutzt
werden, indem weniger oder gar kein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat,
verwendet wird [Lerk, Sucker 1988]. Auch die Öle bilden auf den Stempeln und
Oberflächen der Presse einen dünnen Gleitfilm aus, der die Reibung herabsetzt und
damit die Ausstoßkraft und andere Reibungskräfte minimiert [Jarosz, Parrot 1984].
Allerdings kann es bei einer zu hohen Beladung der Hilfsstoffe und einer großen
Presskraft zur verstärkten Mobilisierung des Öles kommen, was im Ergebnis zu
öligen Tabletten führt.

64
6. Ergebnisse und Diskussion
Rosmarinextrakt
Rapsöl
0,4
0,4
0,3
Weg [mm/60sec]
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Beladungskonzentration [%]
Abbildung 6.10: Relaxationsweg beladener Pharmatose DCL21
6.5. Partikelgrößenverteilung
Pharmatosen wurden mittels CPF-Verfahren behandelt, ohne eine Beladungssubstanz
einzusetzen. Die Lactosen wurden nur mit überkritischem Kohlendioxid in Kontakt
gebracht, einem Autoklaven zugeführt und dort erhöhtem Druck und erhöhter
Temperatur ausgesetzt. Die so behandelten Substanzen wurden auf ihre
Partikelgrößenverteilungen hin untersucht. In Abbildung 6.11 sind die resultierenden
Summenverteilungskurven aufgezeichnet. Dabei sind Schwankungen der
Partikelgrößen feststellbar, welche aber nicht gravierend sind. Deshalb wurden zur
besseren Veranschaulichung in Abbildung 6.12 die mittleren Partikelgrößen x 50
dargestellt. Dabei ist auffallend, dass sich die Partikelgröße durch das CPF-Verfahren
verringert, je stärker der Druck ist, siehe Abbildung 6.12, Balken 2 und 3. Die mittels
Autoklaven behandelten Lactosen zeigen eine abnehmende Partikelgröße bei
steigendem Druck, jedoch sind die Partikelgrößen im Vergleich zum unbehandelten
Reinstoff gestiegen.

6. Ergebnisse und Diskussion 65
100
90
Summenverteilung Q 3 [%]
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 200 400 600 800 1000 1200
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.11: Summenverteilungskurven behandelter Pharmatose DCL21
rein 25°C, 80bar 60°C, 120bar 25°C, 60bar 40°C, 80bar 60°C, 180 bar
150
125
CPF-Verfahren
Autoklav
Mittelwert x 50 -Wert [µm]
100
75
50
25
0
Pharmatose DCL-11
Abbildung 6.12: Mittelwert x 50 der Partikelgrößen von behandelter Pharmatose DCL21
Pharmatosen wurden mittels CPF-Verfahren behandelt, ohne eine Beladungssubstanz
einzusetzen. Die Lactosen wurden nur mit überkritischem Kohlendioxid in Kontakt
gebracht, einem Autoklaven zugeführt und dort erhöhtem Druck und erhöhter
Temperatur ausgesetzt. Die so behandelten Substanzen wurden auf ihre
Partikelgrößenverteilungen hin untersucht. In Abbildung 6.11 sind die resultierenden

66
6. Ergebnisse und Diskussion
Summenverteilungskurven aufgezeichnet. Dabei sind nur geringe Schwankungen der
Partikelgrößen feststellbar. Deshalb wurden zur besseren Veranschaulichung in
Abbildung 6.12 die mittleren Partikelgrößen x 50 dargestellt. Dabei ist auffallend, dass
sich die Partikelgröße durch das CPF-Verfahren verringert, je stärker der Druck ist,
siehe Abbildung 6.12, Balken 2 und 3. Die mittels Autoklaven behandelten Lactosen
zeigen eine abnehmende Partikelgröße bei steigendem Druck, jedoch sind die
Partikelgrößen im Vergleich zum unbehandelten Reinstoff gestiegen.
Die verringerte Partikelgröße bei CPF behandelten Lactosen lässt sich durch
die auftretenden Scherkräfte an der Düse erklären. Durch diese Düse strömt das Gas,
überkritisches Kohlendioxid, und entspannt sich. Die Substanz wird hinzu dosiert und
kommt mit dem Sprühstrahl in Kontakt. Dabei kann es zur Desagglomerierung von
Partikeln kommen [Gericke et al 2003]. Eine Zerkleinerung tritt jedoch nicht auf,
denn in diesem Fall würde sich die Summenverteilung des Hilfsstoffes maßgeblich
verschieben.
Im Autoklaven spielen Scherkräfte keine Rolle. Viel eher ist es denkbar, dass
durch den Druck eine Verdichtung stattfindet und sich dabei kleine Partikel an
größere Partikel binden. Diese Agglomeration tritt bei höherem Druck verstärkt auf,
aber plastisches Fließen erfolgt nicht, da der Druck zu gering ist.
250
30%
Mittlere Partikelgröße x 50 [µm]
200
150
100
50
0%
11%
11%
27%
0
Substanz Rapsöl Rapsöl Rosmarin Rosmarin
Abbildung 6.13: Abhängigkeit der mittleren Partikelgröße von der
Beladungskonzentration bei Avicel PH101

6. Ergebnisse und Diskussion 67
Wie in Abbildung 6.13 zu sehen ist, wird der Effekt auf den Reinstoff durch die
Beladung überkompensiert. Es kommt zur verstärkten Agglomeration [Lankes 2002].
Je höher die Beladung ist, desto größere Agglomerate entstehen. Dieser Effekt ist
quantitativ wiederum abhängig von der Beladungssubstanz. Bei der Beladung mit
Rosmarinextrakt entstehen Agglomerate nur bis zu einer Größe von < 100 µm,
wohingegen bei Rapsöl die Agglomeration erheblich stärker ist und Partikel bis zu
210 µm resultieren. Dabei spielt anscheinend die Viskosität der Beladungssubstanz
eine Rolle.
Im Ergebnis ist festzustellen, dass das CPF-Verfahren eine Veränderung der
Partikelgröße der Hilfsstoffe bewirkt. Deshalb muss bei der Herstellung verschiedener
Chargen immer auf einen gleich bleibenden Druck bei der Beladung der Pulver
geachtet werden. Der Effekt der Partikelverkleinerung wird durch die Adhäsionskräfte
der Beladungssubstanzen, Öle oder Extrakte, aber stark überkompensiert, so dass es
eher zur verstärkten Agglomeration kommt als zu einer Verkleinerung der Partikel.
Allerdings kann die Reinigung der Partikeloberfläche von kleinen Partikeln zur
Veränderung der Fließfähigkeit und Adsorptionsfähigkeit führen. Dieser glättende
Effekt wird bei der Beladung von Lactose mit Wirkstoffen für die Inhalation genutzt
[Gericke et al. 2002].
6.6. Schüttdichte
Die mittels CPF-Verfahren behandelten aber unbeladenen Lactosen wurden auch auf
ihre veränderte Schüttdichte hin untersucht, siehe Abbildung 6.14. Dabei gibt es
schon bei den Ausgangssubstanzen starke Unterschiede. Diese Unterschiede
resultieren aus ungleichen Herstellungsmethoden und Kristallmodifikationen der
Hilfsstoffe. Abbildung 6.14 zeigt die lediglich geringfügig veränderten Schüttdichten
der agglomerierten, kristallinen Lactosen (Pharmatose DCL15 und DCL21). Im
Gegensatz dazu wird die sprühgetrocknete Lactose (Pharmatose DCL11), die aus
Kugeln besteht, durch die Scherkräfte verkleinert, wodurch eine dichtere Packung im
Gefäß möglich ist und damit eine stärkere Veränderung der Schüttdichte stattfindet.
Auffallend ist zusätzlich, dass die Zerkleinerung mit zunehmendem Druck nicht
steigt. Dies ist durch die mögliche zunehmende Elastizität der Lactose bei steigender
Temperatur zu erklären.

68
6. Ergebnisse und Diskussion
700
600
DCL11 DCL15 DCL21
25°C
60°C
Schüttdichte [kg/m 3 ]
500
400
300
200
100
0
0 80 120
Druck [bar]
Abbildung 6.14: Schüttdichte unbehandelter und mittels CPF-Verfahren behandelter
Pharmatosen (Lactosen)
Abbildung 6.15: Zusammenhang zwischen der Schütt- und Stampfdichte mit
zunehmender Beladung bei Sipernat 50S [Lankes 2003]
Für Sipernat 50S zeigt die Abbildung 6.15, dass die Bulkdichte bis zu einer Beladung
von 10 % konstant bleibt, obwohl in der Schüttung Flüssigkeit vorhanden ist [Lankes
2003]. Dies bedeutet, dass die Porosität mit zunehmendem Flüssigkeitsanteil zunächst
ansteigt. Danach vergrößern sich die Bulkdichten, was damit zu erklären ist, dass die
Porosität der Schüttungen konstant bleibt und die Poren zwischen den Partikeln mit
Flüssigkeit gefüllt werden. Dieses Ergebnis stimmt mit den Resultaten einer Studie

6. Ergebnisse und Diskussion 69
von Feng und Yu [1998] überein, welche die Packungsstruktur monodisperser Kugeln
vor allem in Bezug auf die Flüssigkeitszugabe untersuchten.
Das Packungsverhalten feuchter Partikel unterscheidet sich demnach von dem
trockener Partikel, was anhand von Glaskugeln experimentell nachgewiesen wurde.
Bei konstanten Ausgangsbedingungen durchläuft die ursprüngliche Porosität des
trockenen Pulvers bei Zugabe von Flüssigkeit zunächst ein Maximum und bleibt bei
weiterer Zugabe konstant. Feng und Yu [1998] unterscheiden zwei Abschnitte: Der
erste Abschnitt der Benetzung zeigt eine zunehmende Porosität mit steigendem
Flüssigkeitsgehalt, weil der Einfluss der durch Flüssigkeit hervorgerufenen Kräfte
zunimmt. In dem zweiten Abschnitt findet ein Befüllen der Partikelzwischenräume
statt, so dass die Bulkdichten zunehmen. Generell wurde von Gruener [1999]
festgestellt, dass die Schütt- und Stampfdichte beladener Hilfsstoffe mit der
Beladungskonzentration steigt.

70
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7. Hilfsstoffe
6.7.1. Lactosen
6.7.1.1. Pharmatose DCL11
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 49,1 6,5 [ + ]
Rapsöl 5 60,6 8,0 [ + ]
Rapsöl 16 58,1 1,0 [ o ]
Rosmarinextrakt 6 54,1 2,5 [ + ]
Rosmarinextrakt 18 56,4 0,5 [ o ]
Tabelle 6.1: Übersicht der Produkteigenschaften Pharmatose DCL11
Pharmatose DCL 11 ist eine sprühgetrocknete Lactose, welche aus Galaktose und
Glucose zusammengesetzt ist. Sie besteht zu 85 % aus α Lactose-Monohydrat, siehe
Abbildung 6.1, und zu 15 % aus amorpher Lactose [Vromans et al. 1986]. Der
amorphe Anteil rekristallisiert bei relativen Feuchten über 60 % in α Lactose-
Monohydrat um. Der kristalline Anteil verhält sich sprödbrüchig und der amorphe
Anteil wird plastisch verformt [Dressler 2002]. Bei Pharmatose DCL11 ist der
amorphe Anteil maßgeblich für die gute Verpressbarkeit verantwortlich und zeigt die
geringste Fragmentierungsneigung der reinen Pharmatosen [Vromans et al. 1987].
Aufgrund seiner guten Verpressungseigenschaften wird die Substanz als Füllmittel
oder als Trockenbindemittel verwendet [Jivraj et al. 2000]. Die
Lösungsgeschwindigkeit ist relativ gering, jedoch ist die Löslichkeit sehr gut. Die
Tabletten zerfallen schnell, da schnell Wasser aufgenommen wird und sich die
Bindungen auflösen [Van Kamp et al. 1986].
counts/s
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.16: Röntgendiffraktogramm Pharmatose DCL11

6. Ergebnisse und Diskussion 71
Durch den hohen Wassergehalt von 5,2 %, ist die Herstellung von Brausetabletten
nicht möglich.
Die Bruchfestigkeit der resultierenden Komprimate ist gut, siehe Tabelle 6.1.
Eine Besonderheit zeigt sich bei der mit 5 % Rapsöl beladenen Pharmatose DCL11,
hier steigt die Bruchfestigkeit an im Gegensatz zu den anderen untersuchten
Beladungen. Dies kann mit der Schmiermittelwirkung des Rapsöls begründet werden,
Rosmarinextrakt zeigt dieses Verhalten nicht. Ohne Schmiermittel kommt es beim
Ausstoßen der Komprimate zur Reibung zwischen Matrizenwand und Pressling, was
zur Beschädigung führen kann [Bolhuis et al. 1973]. Bei höherer Ölkonzentration ist
diese Schmiermittelwirkung nicht mehr zu verbessern [Jarosz et al. 1984]. Die
Bruchfestigkeit wird durch den sich bildenden Ölfilm verhindert und weichere
Tabletten entstehen. Außerdem tritt mit zunehmender Beladung bei Kompression
verstärkt Öl aus, was durch die Überwindung der Haftkräfte zu erklären ist.
Die Schüttdichte beträgt 639 ± 8 kg/m 3 , die Stampfdichte 746 ± 8 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 113,8 ± 0,7 µm bestimmt. Es liegt eine enge
Korngrößenverteilung vor, wie in Abbildung 6.17 zu sehen ist. Die
Beladungskonzentration ist geringer als in der Gruppe der Zucker und Zuckeralkohole
üblich.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.17: Partikelsummenverteilung Pharmatose DCL11
Die sprühgetrockneten Teilchen sind kugelförmig und auf der Oberfläche uneben. Mit
zunehmender Beladung verschwinden diese Unebenheiten. In den Abbildungen 6.18
ist die Auflagerung von Sprühflüssigkeit gut zu erkennen. Die Fließfähigkeit der

72
6. Ergebnisse und Diskussion
reinen Pharmatose DCL11 ist sehr gut. Allerdings ändert sich mit der
Partikelmorphologie bei Beladung der Pharmatose DCL11 auch das Fließverhalten.
Durch die aufgelagerte Flüssigkeit ist ein abgleiten der Partikel erschwert. Hieraus
resultiert eine schlechtere Fließfähigkeit. Deshalb ist es nötig die Matrize manuell zu
befüllen, um ein Komprimat herstellen zu können.
Abb. 6.18 a Reinstoff, Vergr.: 550x
Abb. 6.18 b Rapsöl 5%, Vergr.: 300x
Abb. 6.18 c Rapsöl 16% , Vergr.: 200x
Abb. 6.18 d Rosmarin 6%, Vergr.: 250x
Abb. 6.18 e Rosmarin 18%, Vergr.: 350x
Abbildung 6.18: REM-Bilder Pharmatose DCL11
Fazit:
Pharmatose DCL 11 eignet sich auf Grund der guten Verpressbarkeit als Zusatz in
einer beladenen Formulierung. Die Substanz sollte aber nur minimal beladen sein, da
sonst die guten Eigenschaften der Partikelstruktur verloren gehen und die Flüssigkeit
mobilisiert wird.

6. Ergebnisse und Diskussion 73
6.7.1.2. Pharmatose DCL15
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 48,9 6,5 [ + ]
Rapsöl 7 56,2 1,3 [ + ]
Rapsöl 19 54,5 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 8 55,7 3,0 [ + ]
Rosmarinextrakt 18 57,0 0,5 [ o ]
Tabelle 6.2: Übersicht der Produkteigenschaften Pharmatose DCL15
Pharmatose DCL 15 ist ebenfalls α Lactose-Monohydrat, eine Form des
Milchzuckers, die granuliert bzw. durch Wasserdampf agglomeriert wird. Dadurch
entsteht eine poröse Struktur, die fast ein plastisches Verpressungsverhalten aufweist.
Unter den Pharmatosen zeigt Pharmatose DCL15 die größte Fragmentierungsneigung,
was die Substanz als sprödbrüchig kennzeichnet [Dressler 2002]. Dazu passen die
Ergebnisse von Wong et al [1991], der zeigte, dass α Lactose-Monohydrat
mechanisch stabiler als α Lactose-Anhydrat ist. Mit zunehmender Bruchfestigkeit
verschiebt sich das viskoelastische Verhalten hin zu elastischem Verhalten [Cuntze
2003]. Auch Pharmatose DCL15 wird als Trockenbindemittel und Füllstoff benutzt
[Bolhius et al. 1973]. Die Bindungsstärke ist gering [Eriksson et al. 1995].
Der Wassergehalt beträgt 4,8 %. Damit ist die Substanz nicht zur Herstellung
von Brausetabletten geeignet. Die Substanz ist gut in Wasser löslich, ist nicht
hygroskopisch und härtet nicht nach. Die Tabletten zerfallen schnell, da schnell
Wasser aufgenommen wird und sich die Bindungen auflösen [Van Kamp et al. 1986].
4000
3500
3000
counts/s
2500
2000
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.19: Röntgendiffraktogramm Pharmatose DCL15

74
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Schüttdichte der Substanz ist 544 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 674 ± 7 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 132,1 ± 0,7 µm bestimmt, die Verteilung der
Partikel ist daher breiter als bei Pharmatose DCL11. Damit sind die Partikel
geringfügig größer als bei Pharmatose DCL11, was sich auch in der geringfügig
besseren Fließfähigkeit niederschlägt. Pharmatose DCL 15 verhält sich beim Fließen
ähnlich wie sprühgetrocknete Lactose. Bei geringer Beladung fließen die Muster noch
akzeptabel, aber bei höherer ist es nötig, die Substanz manuell in die Matrize
einzufüllen. Bei höherer Beladung tritt beim Pressen Öl aus und verhindert die
Bildung der Festkörperbindungen. Anstatt dessen kommt es zur Bildung von
Flüssigkeitsbrücken und dadurch zur Agglomeration der Partikel, wie in Abbildung
6.21 b und d zu sehen ist. Die Beladungskonzentration ist mit der Beladung anderer
Zucker vergleichbar hoch.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.20: Partikelsummenverteilung Pharmatose DCL15
Die Bruchfestigkeit der reinen Pharmatose DCL15 ist genauso gut wie bei Pharmatose
DCL11. Allerdings verhält sich Pharmatose DCL15 bei Beladung etwas schlechter, da
dann die Bruchfestigkeiten sinken. Nur bei geringer Beladungskonzentration sind
noch akzeptable Presslinge zu erhalten. Rapsöl verhindert die Bildung von
Kontaktstellen leichter als Rosmarinextrakt, was mit der geringeren Viskosität der
Flüssigkeit zu erklären ist.
Die Partikel sind nicht von so gleichmäßigem Aussehen wie die
sprühgetrockneter Lactose, siehe auch Abbildung 6.18 und 6.21. Es gibt runde
Partikel sowie eckige, gebrochene Teilchen. Teilweise gibt es kleine poröse Partikel

6. Ergebnisse und Diskussion 75
auf der Oberfläche der Teilchen. Die beladenen Proben gruppieren sich zu größeren
Partikeln zusammen. Auf den Oberflächen werden die Konturen der Partikel geglättet,
die Unebenheiten werden mit Flüssigkeit gefüllt. In Folge dessen verlieren die
Partikel ihre Eigenschaften.
Abb. 6.21 a Reinstoff, Vergr.: 700x
Abb. 6.21 b Rapsöl 7%, Vergr.: 200x
Abb. 6.21 c Rapsöl 19% , Vergr.: 400x
Abb. 6.21 d Rosmarin 8%, Vergr.: 400x
Abb. 6.21 e Rosmarin 18%, Vergr.: 100x
Abbildung 6.21: REM-Bilder Pharmatose DCL15
Fazit:
Pharmatose DCL 15 zeigt eine geringfügig schlechtere Verpressbarkeit als
Pharmatose DCL 11. Als beladenes Bindemittel eignet sich Pharmatose DCL 15 nur
bedingt, besser ist es als Füllmittelzusatz zu gebrauchen. Bei geringen
Beladungskonzentrationen sind akzeptable Komprimate zu erhalten.

76
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.1.3. Pharmatose DCL21
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 56,6 3,0 [ + ]
Rapsöl 10 57,2 1,4 [ + - o ]
Rapsöl 19 59,6 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 10 54,0 0,95 [ + - o ]
Rosmarinextrakt 15 52,4 0,5 [ + ]
Tabelle 6.3: Übersicht der Produkteigenschaften Pharmatose DCL21
Pharmatose DCL 21 ist Lactose mit einem hohen Anteil an kristallinem β-Lactose-
Anhydrat (ca. 80 %). Der restliche Teil der Substanz besteht aus α-Lactose-Anhydrat
[Van Kamp et al. 1986]. Pharmatose DCL21 wird durch eine Walzentrocknung
hergestellt. Die Substanz wird als Füllstoff und Bindemittel eingesetzt. Die
Fragmentierungsneigung liegt zwischen Pharmatose DCL11 und DCL15 [Dressler
2002]. Pharmatose DCL21 ist in die Gruppe der sprödbrüchigen Substanzen
einzuordnen. Die Festigkeit der Tabletten sinkt bei Schmiermittelzugabe wenig, da
neue Flächen beim Bruch der Partikel gebildet werden [Van Kamp et al. 1986].
Pharmatose DCL21 ist wenig hygroskopisch, der Wassergehalt beträgt 0,2 %.
Deshalb kann die Substanz auch zur Herstellung von Brausetabletten verwendet
werden. Wie Shukla et al. [1991] zeigte, nimmt der Stoff bei hoher relativer Feuchte
Wasser auf und wandelt sich in α-Lactose-Monohydrat um. Mit Zunahme des
Wassergehaltes nimmt die Bruchfestigkeit der Tabletten ab. Die Tabletten zerfallen
schnell, da schnell Wasser aufgenommen wird und sich die Bindungen auflösen [Van
Kamp et al. 1986].
3500
3000
2500
counts/s
2000
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.22: Röntgendiffraktogramm Pharmatose DCL21

6. Ergebnisse und Diskussion 77
Die Schüttdichte beträgt 652 ± 9 kg/m 3 , die Stampfdichte 852 ± 4 kg/m 3 . Die mittlere
Partikelgröße x 50 wurde mit 13 ± 0,8 µm bestimmt. Dieser Wert wird als unkorrekt
angenommen, da die REM-Bilder auf größere Partikel schließen lassen und auch die
Herstellerangabe eine mittlere Partikelgröße von 150 ± 25 µm angibt. Wahrscheinlich
werden die agglomerierten Partikel bei der Dispergierung des Systems zerkleinert
bzw. in die einzelnen Partikel zerlegt. Dies würde auch die breite Verteilung erklären,
die vom Hersteller nicht angegeben wird. Die Fließfähigkeit der Pharmatose DCL21
ist im Vergleich zu den anderen untersuchten Lactosen deutlich schlechter. Der
Hilfsstoff kann per Füllschuh in die Matrize überführt werden. Die Fließfähigkeit der
beladenen Proben zeigt kaum einen Unterschied zum unbeladenen Zustand. Die
Verarbeitbarkeit ist bei Beladung jedoch deutlich besser, so muss die Matrize nicht
manuell befüllt werden und der Ölverlust bei der Kompression der Tabletten ist nicht
so stark. Die Beladungskonzentration liegt im Rahmen der Zucker und
Zuckeralkohole.
100
Summenverteilung Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.23: Partikelsummenverteilung Pharmatose DCL21
In den Abbildungen sind verschieden große Brocken der Substanz zu erkennen. Die
Teilchen erscheinen als leicht gebogene Schichten sowie als gebrochene Partikel, an
die sich kleinere Teilchen agglomerieren können, was bei der Einbringung von Öl
oder Extrakt passiert. Im Gegensatz zur sprühgetrockneten Lactose zeigt sich deutlich
weniger Flüssigkeit auf der Oberfläche. Die ursprüngliche Partikelmorphologie bleibt

78
6. Ergebnisse und Diskussion
erhalten. Dadurch könnten die besseren Verpressungseigenschaften bei der beladenen
Substanz zu erklären sein.
Abb.6.24 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.24 b Rapsöl 10%, Vergr.: 300x
Abb. 6.24 c Rapsöl 19% , Vergr.: 300x
Abb. 6.24 d Rosmarin 10%, Vergr.: 250x
Abb. 6.24 e Rosmarin 15%, Vergr.: 600x
Abbildung 6.24: REM-Bilder Pharmatose DCL21
Fazit:
Pharmatose DCL 21 ist gut geeignet als Bindemittel in einer Formulierung. Dies gilt
auch in beladenem Zustand, aber wie auch bei den anderen Lactosen sollte nicht zu
hoch beladen werden, damit eine geeignete Bruchfestigkeit gewährleistet bleibt. Diese
ist bei Pharmatose DCL 21 lediglich befriedigend.

6. Ergebnisse und Diskussion 79
6.7.2. Zuckeralkohole
6.7.2.1. Finlac
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 52,4 12,7 [ + - o ]
Rapsöl 10 56,2 1,8 [ + ]
Rapsöl 19 55,7 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 11 54,3 2,0 [ +]
Rosmarinextrakt 20 55,2 0,5 [ o ]
Tabelle 6.4: Übersicht der Produkteigenschaften Finlac
Finlac ist chemisch betrachtet Lactitol (4-O-ß-D-Galactopyranosyl-D-glucitol), ein
disacharidischer Zuckeralkohol. Wie in Abbildung 6.25 zu sehen ist, handelt es sich
um einen kristallinen Stoff. Lactitol wird auch in Pharmatose DCL 40 im Gemisch
mit Lactose als Trockenbindemittel eingesetzt, da es festere Komprimate als
sprühgetrocknete Lactose bildet, siehe Bruchfestigkeit von Pharmatose DCL11. In der
Gruppe der Zucker und Zuckeralkohole zeigt es die beste Bruchfestigkeit. Armstrong
[1998] bescheinigt Lactitol eine gute Tablettierbarkeit. Im Patent von Khankari et al.
[1998] wird es zur Herstellung von im Mund schnell zerfallenden Tabletten wie
Mannitol eingesetzt, da der Zerfall durch die gute Löslichkeit der Substanz erleichtert
ist. Die Zerfallszeit beträgt 3,5 Minuten und entspricht damit den Vorgaben des
Ph.Eur.
counts/s
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.25: Röntgendiffraktogramm von Finlac

80
6. Ergebnisse und Diskussion
Der Wassergehalt ist mit 5,2 % ähnlich hoch wie bei Sorbitol, aber Lactitol ist nicht
hygroskopisch wie Sorbitol [Fiedler 1996].
Die Schüttdichte beträgt 570 ± 4 kg/m 3 , die Stampfdichte 729 ± 4 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 266,3 ± 11,2 µm bestimmt. Damit sind die
Partikel im Gegensatz zu den untersuchten Lactosen erheblich größer und zeigen
außerdem auch eine breitere Verteilung. Diese führt zur Füllung von Hohlräumen und
zu einer geringen Verschlechterung der Fließfähigkeit, aber auch zu einer
Verbesserung der Verpressbarkeit im Vergleich zu Lactosen [Ritschel et al. 2002].
Die Fließfähigkeit ist bei Finlac besser als bei Xylitab. Das Fließen ist auch bei
Beladung noch akzeptabel. Allerdings ist ein höherer Ölverlust als bei Ludipress zu
beobachten.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.26: Partikelsummenverteilung Finlac
Die Besprühungsrate ist genauso hoch wie bei anderen Zuckern und damit
durchschnittlich.
Die Teilchen erscheinen als eckige Partikel, die viele Bruchkanten aufweisen
und aus kleineren Partikeln zusammengefügt sind, was durch die Herstellung über die
wässrige Granulation zu erklären ist [Armstrong et al. 1998]. Abbildung 6.27 zeigt bei
höherer Beladung größere Agglomerate. Bei höheren Konzentrationen ist die
Fließfähigkeit durch die auf der Oberfläche befindliche Beladungsflüssigkeit
verschlechtert. Bei einer geringeren Konzentration der Flüssigkeit sind keine
Veränderungen der Partikelmorphologie zu erkennen, obwohl auch bei diesen
Konzentrationen eine Verschlechterung der Fließfähigkeit stattfindet.

6. Ergebnisse und Diskussion 81
Abb. 6.27 a Reinstoff, Vergr.: 250x
Abb. 6.27 b Rapsöl 10%, Vergr.: 200x
Abb. 6.27 c Rapsöl 19% , Vergr.: 150x
Abb. 6.27 d Rosmarin 11%, Vergr.: 750x
Abb. 6.27 e Rosmarin 20%, Vergr.: 750x
Abbildung 6.27: REM-Bilder Finlac
Fazit:
Finlac eignet sich besser als Xylitab zur Tablettierung in beladenem Zustand und kann
als Alternative zu Lactosen eingesetzt werden, da es bessere
Verpressungseigenschaften und akzeptable Fließeigenschaften aufweist. Als Hilfsstoff
in der Pharmazie ist es nicht häufig anzutreffen, da das Produkt erheblich teurer als
Lactose ist.

82
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.2.2. Pearlitol 200 SD
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 47,7 12,5 [ + ]
Rapsöl 10 54,2 0,55 [ o ]
Rapsöl 24 56,9 k. mech. Fest [ o ]
Rosmarinextrakt 10 54,2 0,55 [ + ]
Rosmarinextrakt 24 68,9 k. mech. Fest. [ o - - ]
Tabelle 6.5: Übersicht der Produkteigenschaften Pearlitol 200 SD
Pearlitol 200 SD ist ein sprühgetrocknetes Mannitol, also ein sechswertiger
Zuckeralkohol, der isomer zu Sorbitol ist. Mannit ist nicht hygroskopisch und nimmt
auch bei relativen Feuchten über 80 % nur 0,4 % Wasser auf [Picker 2004]. Der
Wassergehalt von Pearlitol 200 SD ist < 0,10 %. Damit eignet sich der Hilfsstoff auch
zur Brausetablettenherstellung, da er eine gute Wasserlöslichkeit aufweist. Dies zeigt
auch die kurze Zerfallszeit von 4 Minuten, die den Vorgaben des Arzneibuchs
entspricht. Pearlitol wird als Trockenbindemittel bei der Direkttablettierung für
Lutsch- und Bukkaltabletten verwendet [Khankari et al. 1998]. Die Tabletten aus
Mannit zeichnen sich durch ihre hohe Bruchfestigkeit aus. Die Komprimate sind
härter als Presslinge aus sprühgetrockneter Lactose, wie auch in den vorliegenden
Untersuchungen gezeigt werden konnte [Juppo et al. 1995]. Die Substanz wird durch
Sprödbruch verformt und verhält sich somit bei der Komprimierung ähnlich wie
Lactitol [Eilbracht et al 2000]. Trotzdem zeigt die Substanz eine starke Abhängigkeit
der Zerfallszeit von der angelegten Presskraft [Di Martino et al. 2005].
1200
1000
800
counts/s
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.28: Röntgendiffraktogramm Pearlitol 200 SD

6. Ergebnisse und Diskussion 83
Es können auch Schmelzgranulate mit Wirkstoff zur Tablettierung hergestellt werden
[Serpelloni et al 1986].
Wie in Abbildung 6.28 zu sehen ist, handelt es sich bei Mannit um ein
kristallines Produkt. Debord et al [1987] beschreibt vier polymorphe Formen, die alle
in Handelsprodukten vorkommen, aber bei der Verpressung keine Umwandlungen
zeigen, auch Burger at al. [2000] hat dazu Untersuchungen vorgenommen.
Die Schüttdichte beträgt 514 ± 1 kg/m 3 , die Stampfdichte 609 ± 10 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 140,8 ± 2,6 µm bestimmt. Dabei fällt in
Abbildung 6.29 auf, dass es einen relativ großen Anteil an kleinen Partikeln gibt, der
die Fließfähigkeit verschlechtern könnte, was aber nicht der Fall ist. Die
Bruchfestigkeit der Komprimate ist erhöht, da die Zwischenräume mit kleinen
Partikeln gefüllt werden und damit mehr Kontaktpunkte zur Bindung der Partikel
entstehen. Damit sind die Partikel nur geringfügig größer als die der untersuchten
Lactosen und erheblich kleiner als bei Finlac. Die Fließfähigkeit der Reinsubstanz ist
die beste aller Zucker und Zuckeralkohole. Allerdings ändert sich dieses Verhalten
durch die Beladung und ist dann schlechter als bei Finlac. Die Matrize muss zur
Untersuchung manuell befüllt werden. Außerdem tritt Öl beim Verpressen aus und die
erhaltenen Komprimate besitzen keine Bruchfestigkeit mehr. Dieses Verhalten ist mit
der Mobilisierung der Flüssigkeiten zu erklären. Es bildet sich ein Flüssigkeitsfilm
zwischen den Partikeln aus, der eine Bindung über Kontaktstellen verhindert. Die
Beladungsrate liegt im Rahmen der Gruppe der Zucker und Zuckeralkohole.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.29: Partikelsummenverteilung Pearlitol 200 SD

84
6. Ergebnisse und Diskussion
Die sprühgetrockneten Partikel sind nicht ideal rund sondern eher zerfranst und
löchrig. Durch eine Granulation werden mehrere kleine Partikel verbunden. In
Abbildung 6.30 sind die benetzten Oberflächen deutlich zu erkennen, die die Teilchen
rundlicher aussehen lassen. Die Beladung mit Rapsöl zeigt sich dabei als ungünstiger,
da die Morphologie des Partikels stärker verändert wird als bei der Beladung mit
Rosmarinextrakt.
Abb. 6.30 a Reinstoff, Vergr. 100x
Abb. 6.30 b Rapsöl 10%, Vergr.: 400x
Abb. 6.30 c Rapsöl 24% , Vergr.: 300x
Abb. 6.30 d Rosmarin 10%, Vergr.: 300x
Abb. 6.30 e Rosmarin 24%, Vergr.: 300x
Abbildung 6.30: REM-Bilder Pearlitol 200 SD
Fazit:
Pearlitol 200 SD eignet sich als Bindemittel in einer Tablettiermischung, aber in
beladenem Zustand gibt es geeignetere Substanzen, wie z.B. Finlac. Diese Substanzen
besitzen bei Beladung eine bessere Bruchfestigkeit. Außerdem wird die Flüssigkeit
bei der Komprimierung nicht so intensiv mobilisiert.

6. Ergebnisse und Diskussion 85
6.7.2.3. Xylitab 300
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 54,8 2,0 [ + - o ]
Rapsöl 12 61,3 0,3 [ o ]
Rapsöl 18 54,3 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 9 57,6 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 18 59,0 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.6: Übersicht der Produkteigenschaften Xylitab 300
Xylitab 300 besteht aus Xylitol, einem fünfwertigem Polyalkohol. Es handelt sich um
eine kristalline Handelsware wie in Abbildung 6.31 zu sehen ist. Der Wassergehalt ist
mit 0,04 % sehr gering. Allerdings nimmt Xylitol ab einer relativen Feuchtigkeit von
60 % stark Wasser auf, ist also hygroskopisch [Picker 2004]. Xylitab wird als
Trockenbindemittel in Kautabletten eingesetzt [Morris et al. 1996]. Die
Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist die geringste aller untersuchten Zucker und
Zuckeralkohole. Die beladenen Proben erzeugen nur Formlinge, die keine Festigkeit
mehr besitzen. Zur besseren Verpressbarkeit wird Xylitab 300 meist mit Avicel
PH102 oder mit Dextrinen verarbeitet [Laakso et al. 1982; Lizano et al 2005]. Xylitab
zählt zu den sprödbrüchigen Substanzen, wobei sich Zucker spröder als
Zuckeralkohole verhalten, und wird durch Fragmentierung der Partikel verformt
[Garr, Rubinstein 1990; Picker 2004].
3000
2500
2000
counts/s
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.31: Röntgendiffraktogramm Xylitab 300

86
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Löslichkeit und damit der Zerfall ist mit 3 Minuten genauso gut wie bei Finlac
und entspricht den Vorgaben des Ph.Eur. Die Schüttdichte beträgt 582 ± 17 kg/m 3 , die
Stampfdichte 760 ± 11 kg/m 3 . Die mittlere Partikelgröße x 50 wird mit 212,2 ± 6,1 µm
bestimmt. Damit sind die Partikel größer als bei den untersuchten Lactosen und
kleiner als bei Finlac. Die Fließfähigkeit ist jedoch nicht verbessert. Die
Besprühungsrate bewegt sich auf dem Niveau aller Zucker und Zuckeralkohole.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.32: Partikelsummenverteilung Xylitab 300
Xylitab zeigt eher wulstige als kugelartige Partikel, welche aus kleineren Partikeln
zusammengesetzt sind, was mit der Granulation bei der Herstellung von Xylitab 300
zu erklären ist. Mit zunehmender Beladung werden Zwischenräume aufgefüllt und es
findet Agglomeration statt, wie in Abbildung 6.33 zu sehen ist. Schon bei geringer
Beladung kommt es zur Agglomeration. Die Partikeloberflächen sind mit Flüssigkeit
benetzt. Kleine Teilchen haften sich an größere Partikel, wodurch die Morphologie
verändert wird.
Die Fließfähigkeit des Reinstoffes ist im Vergleich zu den Compound -
Hilfsstoffen und den anderen Zuckern schlechter. Die beladenen Muster müssen
manuell in die Matrize überführt werden und zeigen damit schlechte
Fließeigenschaften. Hinzu kommt, dass bei den Proben Ölverluste beim Verpressen
zu registrieren sind. Die Haftkräfte der Flüssigkeiten, vor allem Kapillarkräfte,
werden durch die Presskräfte schnell überwunden.

6. Ergebnisse und Diskussion 87
Abb. 6.33 a Reinstoff, Vergr.: 250x
Abb. 6.33 b Rapsöl 12%, Vergr.: 200x
Abb. 6.33 c Rapsöl 18% , Vergr.: 200x
Abb. 6.33 d Rosmarin 9%, Vergr.: 200x
Abb. 6.33 e Rosmarin 18%, Vergr.: 200x
Abbildung 6.33: REM-Bilder Xylitab 300
Fazit:
Xylitab zeigt nur hinsichtlich der besseren Verträglichkeit Vorteile gegenüber
Lactose. Weder die Bruchfestigkeit noch die Fließfähigkeit sind günstiger als bei
vergleichbaren Zuckern oder Zuckeralkoholen. Besser als Xylitab ist Lactitol für
spezielle Formulierungen geeignet, in denen auf Lactose verzichten wird.

88
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.3. Mikrokristalline Cellulose
6.7.3.1. Avicel PH 101
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 53,1 15 [ * ]
Rapsöl 11 57,7 13,5 [ + - o ]
Rapsöl 30 57,1 1,0 [ - ]
Rosmarinextrakt 11 59,5 4,5 [ + ]
Rosmarinextrakt 27 57,1 1,0 [ + - o ]
Tabelle 6.7: Übersicht der Produkteigenschaften Avicel PH 101
Avicel PH 101 ist ein Vertreter der mikrokristallinen Cellulosen. Cellulosen bestehen
chemisch aus β-glykosidisch 1,4-verknüpften Glucoseeinheiten. Durch eine
physikalische Aufarbeitung werden amorphe Anteile entfernt und es entsteht ein
teilkristallines Produkt (60-80 %) [Hüttenrauch et al. 1976]. Die Eigenschaften der
Produkte werden durch den Polymerisierungsgrad, die Kristallinität und die
Oberfläche bestimmt [Shlieout et al. 2002]. Avicel PH 101 wird als
Trockenbindemittel und als Granulierhilfsstoff eingesetzt [Beyer 2003; Johansson et
al. 1995]. Die Substanz zeigt plastisches Verformungsverhalten mit einem elastischen
Anteil [Picker 2004]. Wie Cuntze [2003] dokumentierte, nimmt der elastische Anteil
bei steigender Presskraft ab. Auch bei Verringerung des Wassergehaltes sinkt der
elastische Anteil [Hancock et al. 2000]. Mikrokristalline Cellulosen werden
zeitabhängig verformt, je länger die Kompressionsphase ist, desto größer ist die
Verformung [Schlack 2001]. Dies kann zu Problemen bei der Tablettierung auf einer
Rundläuferpresse führen. Nach der Kompression folgt eine Dekompressionsphase, die
innerhalb von 7 Tagen eine Abnahme der Festigkeit von 10 % zur Folge hat [Cuntze
2003].
Die Bruchfestigkeit von reinem Avicel PH 101 ist sehr gut. Bei einer
Beladung von 11 % zeigt die Substanz noch ein akzeptables Verhalten. Die
Beladungsflüssigkeit hat einen deutlichen Einfluss auf die Bruchfestigkeit. Rapsöl
zeigt trotz deutlicher Schmiermittelwirkung geringere Auswirkungen auf die
Bruchfestigkeit als Rosmarinextrakt. Dieses Ergebnis ist überraschend, da plastisch
verformbare Substanzen auf den Zusatz von Schmiermittel mit Abnahme der
Bruchfestigkeit reagieren [Jarosz et al. 1984]. Offenbar gibt es genügend
Kontaktstellen zwischen den Partikeln, die zur Bindung führen.

6. Ergebnisse und Diskussion 89
Avicel PH 101 besitzt einen Wassergehalt von 4,7 %. Die Substanz ist nicht
hygroskopisch, bildet aber eine Wassersorptionsschicht aus und kann bis zu 10 %
Wasser aufnehmen [Picker 2004]. Patel et al. [1988] zeigt, dass schon der normale
Wassergehalt von Avicel PH 101 zur Hydrolyse von ASS Tabletten führen kann. Das
weiße Pulver löst sich nicht in Wasser, besitzt aber einen Dochteffekt und erleichtert
damit den Zerfall der Tablette. Dieser Dochteffekt besteht erst bei Formulierungen
mit anderen Hilfsstoffen [Lerk et al. 1974]. Der komprimierte Reinstoff zeigt einen
langsamen Zerfall.
Die Schüttdichte beträgt 333 ± 2 kg/m 3 , die Stampfdichte 445 ± 10 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 55,6 ± 0,5µm ermittelt. Die Partikelgröße ist im
Vergleich zu den untersuchten Lactosen gering. Die Partikelgrößenverteilung spielt
beim Vergleich der verschiedenen Handelsprodukte eine wichtige Rolle, da sie für die
elastischen Eigenschaften verschiedener Produkte verantwortlich ist [York et al.
1990]. Die Beladungskonzentration liegt im Vergleich zu den Zuckern und
Zuckeralkoholen um 50 % höher, da die Schüttdichte geringer ist [Gruener 1999].
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.34: Partikelsummenverteilung Avicel PH 101
Die Fließfähigkeit von Avicel PH 101 ist als befriedigend zu charakterisieren. Die
faserige Struktur und die kleinen Partikel verhindern ein besseres Verhalten [Bolhuis
et al. 1979]. So müssen die beladenen Muster per Hand in die Matrize gefüllt werden.
Bei hoher Beladung tritt Ölverlust auf, da alle Hohlräume gesättigt sind und eine
Verringerung der Porosität stattfindet.

90
6. Ergebnisse und Diskussion
In Abbildung 6.35 ist die faserige Struktur deutlich zu sehen. Mit zunehmender
Beladung wird die Oberfläche undeutlicher. Bei Beladung agglomerieren die Fasern
zu kleinen Ansammlungen. Je höher die Beladung ist, desto größer werden die
Agglomerate.
Abb. 6.35 a Reinstoff, Vergr.: 500x
Abb. 6.35 b Rapsöl 11%, Vergr.: 1000x
Abb. 6.35 c Rapsöl 30% , Vergr.: 700x
Abb. 6.35 d Rosmarin 11%, Vergr.: 800x
Abb. 6.35 e Rosmarin 27%, Vergr.: 500x
Abbildung 6.35: REM-Bilder Avicel PH101
Fazit:
Avicel PH 101 ist gut geeignet, in einer Formulierung als Bindemittel zu agieren. Es
zeigt exzellentes Verpressungsverhalten. Die Beladungskonzentration sollte nicht zu
hoch gewählt werden, damit es nicht zu Ölverlusten kommt. Da die Fließfähigkeit zu
gering ist, müssen weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, wie z.B. Lactose, wobei der
mikrokristalline Teil die Festigkeit bestimmt [Armstrong et al 1984].

6. Ergebnisse und Diskussion 91
6.7.3.2. Avicel PH 102
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 54,4 15 [ + ]
Rapsöl 11 52,7 13,5 [ + ]
Rapsöl 30 63,1 3,5 [ o - - ]
Rosmarinextrakt 10 50,2 2,0 [ + ]
Rosmarinextrakt 39 55,8 0,5 [ o ]
Tabelle 6.8: Übersicht der Produkteigenschaften Avicel PH 102
Avicel PH 102 ist ebenfalls eine mikrokristalline Cellulose, die physikalisch
aufgearbeitet ist. Die Eigenschaften von Avicel PH 102 sind den Eigenschaften von
Avicel PH 101 sehr ähnlich, die dafür getroffenen Ausführungen gelten daher
gleichermaßen. Avicel PH 102 wird ebenfalls als Bindemittel in der
Direkttablettierung eingesetzt [Bolhuis et al. 1979]. Trotzdem gibt es zwischen allen
Produkten Unterschiede in ihrer Kristallinität und Partikelgrößenverteilung [Ahlgren
1995]. Podczeck et al. [1993] zeigt aber auch, dass die Unterschiede zwischen
mikrokristallinen Cellulosen geringer sind als zu mikrofeinen Cellulosen. Selbst die
Herkunft der Produkte hat Auswirkungen auf die Eigenschaften, obwohl alle Produkte
der gleichen Monographie angehören [Landin et al. 1993]. Natürlich spielt auch die
Herstellung für die Qualität der Produkte eine wichtige Rolle [Landin et al. 1993].
Der Wassergehalt von Avicel PH 102 beträgt 4,8%. Das weiße Pulver löst sich
nicht in Wasser, besitzt aber einen Dochteffekt und ermöglicht damit einen
schnelleren Zerfall bei Formulierungen. Bolhuis et al. [1979] bescheinigt Avicel PH
102 allein einen schlechten Zerfall. In Kombination mit Emcompress ist dieser
deutlich verbessert [Lerk et al. 1974].
Die Bruchfestigkeit ist bei Avicel PH 102 als Reinstoff sehr gut. Die
beladenen Proben zeigen ein ähnliches Verhalten wie Proben aus Avicel PH 101. Bei
einer Beladung mit 11 % Rapsöl wurde die gleiche Bruchfestigkeit ermittelt, bei einer
30 %-igen Beladung mit Rapsöl sogar eine höhere als bei Avicel PH 101. Im
Gegensatz dazu sind die Werte bei Beladung mit Rosmarinextrakt geringer. Es zeigt
sich wiederum, dass es nicht günstig ist, maximal bzw. sehr hoch zu beladen, da
Komprimate resultieren, die nur noch eine geringere Festigkeit aufweisen. Die
Eigenschaften zeigen eine deutliche Abhängigkeit von der Art der
Beladungsflüssigkeit.

92
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Schüttdichte beträgt 364 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 482 ± 6 kg/m 3 .
Damit sind die Werte etwas höher als bei Avicel PH 101. Die mittlere Partikelgröße
x 50 wurde mit 116,2 ± 2,5 µm bestimmt. Die Partikelverteilung ist deutlich breiter als
bei Avicel PH 101. Darin zeigt sich der wesentliche Unterschied dieser Produkte. Die
größeren Partikel sollen zu einer besseren Fließfähigkeit des Pulvers führen. Dies ist
anhand des Böschungswinkels nicht zu erkennen. Die Fließfähigkeit ist beim
Reinstoff und bei geringer Beladung akzeptabel, doch bei hoher Beladung muss die
Matrize wiederum per Hand gefüllt werden. Allerdings bescheinigt Bolhuis et al
[1979] Avicel PH 102 eine bessere Fließfähigkeit als Avicel PH 101. Die
Beladungskonzentration ist mit bis zu 39 % doppelt so hoch wie bei den untersuchten
Zuckern. Dies resultiert aus der erheblich geringeren Schüttdichte, wie Grüner [1999]
ermittelte.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.36: Partikelsummenverteilung Avicel PH 102
Bei der Verpressung zeigt sich ein etwas höherer Ölverlust im Vergleich zu anderen
untersuchten mikrokristallinen Cellulosen. Wodurch dieser Effekt entsteht, ist nicht
klar.
Die ebenfalls faserige Struktur ist in Abbildung 6.37 zu erkennen. Die Partikel
sind deutlich größer als bei Avicel PH 101. Die Morphologie bleibt auch bei hoher
Beladung bestehen, allerdings füllen sich die Hohlräume, wodurch die Partikel etwas
runder wirken. Auch bei Avicel PH 102 agglomerieren die Partikel.

6. Ergebnisse und Diskussion 93
Abb. 6.37 a Reinstoff, Vergr.: 400x
Abb. 6.37 b Rapsöl 11%, Vergr.: 500x
Abb. 6.37 c Rapsöl 30% , Vergr.: 200x
Abb. 6.37 d Rosmarin 10%, Vergr.: 300x
Abb. 6.37 e Rosmarin 39%, Vergr.: 200x
Abbildung 6.37: REM-Bilder Avicel PH 102
Fazit:
Avicel PH 102 ist ebenso gut zur Tablettierung geeignet wie Avicel PH 101. Bei der
Verpressbarkeit sind lediglich kleine Unterschiede zu erkennen. Avicel PH 102 besitzt
größere Fasern im Vergleich zu den anderen untersuchten mikrokristallinen
Cellulosen. Eine verbesserte Fließfähigkeit konnte aber nicht nachgewiesen werden.

94
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.3.3. Vivapur 101
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 55,8 15 [ * .]
Rapsöl 11 58,4 13 [ + - o ]
Rapsöl 40 55,8 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 12 52,7 4 [ + - o ]
Rosmarinextrakt 40 52,7 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.9: Übersicht der Produkteigenschaften Vivapur 101
Vivapur 101 ist eine mikrokristalline Cellulose eines anderen Herstellers, dessen
Herstellungsverfahren sich unterscheiden [Landin et al. 1993]. Auch bei Vivapur 101
werden durch eine physikalische Aufarbeitung amorphe Anteile entfernt und es
entsteht ein teilkristallines Produkt (60-80 %) [Hüttenrauch et al. 1976]. Wie in
Abbildung 6.38 deutlich zu sehen ist, besteht Vivapur 101 aus amorphen und
kristallinen Anteilen. Die Eigenschaften der Produkte werden durch den
Polymerisierungsgrad, die Kristallinität und die Oberfläche bestimmt [Shlieout et al.
2002]. Vivapur 101 wird ebenfalls als Trockenbindemittel in der Tablettierung sowie
zur Rollerkompaktierung eingesetzt [Dressler 2002; Korittky et al. 2004]. Im
Vergleich zu anderen mikrokristallinen Cellulosen zeigt es eine gute plastische
Verformbarkeit. Die Rest- und Ausstoßkraft ist höher als bei anderen Produkten, was
auf einen größeren Anteil der elastischen Verformung hindeutet [Dressler 2002].
800
700
600
counts/s
500
400
300
200
100
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.38: Röntgendiffraktogramm Vivapur 101

6. Ergebnisse und Diskussion 95
Der Zerfall ist wie bei allen mikrokristallinen Cellulosen in Kombination mit anderen
Hilfsstoffen gut, bei Vivapur 101 allein aber langsam [Bolhuis et al. 1979]. Der
Reinstoff löst sich nicht in Wasser, besitzt aber einen Dochteffekt und erleichtert
damit den Zerfall der Tabletten. Der Wassergehalt beträgt 5,4 %.
Die Schüttdichte wurde mit 337 ± 12 kg/m 3 bestimmt, die Stampfdichte mit
472 ± 8 kg/m 3 . Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 65,0 ± 0,2 µm. Die Partikelgröße
wird bei der Herstellung durch eine Siebung eingestellt. Damit ist Vivapur 101 etwas
größer als Avicel PH 101 und kleiner als Avicel PH 102. Ebenso ist die Schütt- sowie
die Stampfdichte größer als bei Avicel PH 101 und geringer als bei Avicel PH 102.
Die Beladungskonzentration ist ähnlich hoch wie bei den Avicelen, jedoch wurde
Vivapur 101 noch höher beladen, was immer noch nicht die Maximalbeladung
darstellt.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250 300
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.39: Partikelsummenverteilung Vivapur 101
Die Fließfähigkeit ist bei Vivapur 101, wie auch bei anderen mikrokristallinen
Cellulosen, aufgrund der Faserstruktur nicht optimal. Die Substanz zeigt ein
schlechteres Fließverhalten als Avicel PH 101 und 102. Bei den beladenen Mustern
muss die Matrize per Hand befüllt werden. Mit zunehmender Beladung steigt der
Ölverlust wie bei den anderen mikrokristallinen Cellulosen an. Die Bruchfestigkeit
ist vergleichbar mit der äußerst guten der anderen untersuchten mikrokristallinen
Cellulosen. Die gering beladenen Proben zeigen noch eine sehr gute Bruchfestigkeit.
Bei den hoch beladenen Proben werden nur noch Komprimate erhalten, die keine
mechanische Festigkeit mehr aufweisen.

96
6. Ergebnisse und Diskussion
Wie alle anderen untersuchten mikrokristallinen Cellulosen besitzt auch Vivapur 101
eine faserige Struktur, wie in Abbildung 6.40 deutlich zu erkennen ist. Mit
zunehmender Beladung wird die Struktur undeutlicher, bleibt aber weiterhin bestehen.
Bei hoher Besprühungsrate agglomerieren die Fasern zu kleinen Ansammlungen, wie
schon bei Avicel PH 101 festzustellen war.
Abb. 6.40 a Reinstoff, Vergr.: 550x
Abb. 6.40 b Rapsöl 11%, Vergr.: 700x
Abb. 6.40 c Rapsöl 40% , Vergr.: 700x
Abb. 6.40 d Rosmarin 12%, Vergr.: 150
Abb. 6.40 e Rosmarin 40%, Vergr.: 100x
Abbildung 6.40: REM-Bilder Vivapur 101
Fazit:
Vivapur 101 eignet sich wie Avicel PH 101 in einer Formulierung als
Trockenbindemittel, da trotz Beladung noch eine ausreichende Bruchfestigkeit
besteht. Dabei sollte jedoch nicht zu hoch beladen werden.

6. Ergebnisse und Diskussion 97
6.7.3.4. Vivapur 105
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 48,8 15 [ + ]
Rapsöl 15 58,9 8,5 [ o ]
Rapsöl 34 55,0 1,0 [ o - - ]
Rosmarinextrakt 14 56,4 1,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 40 49,2 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.10: Übersicht der Produkteigenschaften Vivapur 105
Vivapur 105 ist auch eine mikrokristalline Cellulose, die physikalisch aufgearbeitet
und zur Einstellung der Partikelgröße gesiebt wird. Auch Vivapur 105 wird plastisch
verformt. Aufgrund ihrer Partikelgröße wird die Substanz eher als Granulierhilfsstoff
zur Herstellung von Pellets eingesetzt als Trockenbindemittel. Die Bruchfestigkeit
ergibt wie bei den Avicelen vergleichbar sehr gute Werte für Vivapur 105.
Der Wassergehalt beträgt 4,8 %. Das weiße Pulver löst sich nicht in Wasser,
besitzt aber einen Dochteffekt und erleichtert damit den Zerfall einer Tablette.
Die Schüttdichte beträgt 332 ± 4 kg/m 3 , die Stampfdichte 463 ± 19 kg/m 3 und
die mittlere Partikelgröße x 50 23,3 ± 0,1 µm. Damit handelt es sich bei Vivapur 105
um die kleinste untersuchte mikrokristalline Cellulose. Die Schütt- und die
Stampfdichte sind vergleichbar mit den Ergebnissen bei Avicel PH 101. Die
Beladungskonzentration ist vergleichbar mit den Konzentrationen der untersuchten
mikrokristallinen Cellulosen.
100
Verteilungssumme Q 3 / %
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100 120 140
Klassenobergrenze x o / µm
Abbildung 6.41: Partikelsummenverteilung Vivapur 105

98
6. Ergebnisse und Diskussion
Überraschenderweise zeigt die Reinsubstanz eine gute Fließfähigkeit. Die beladenen
Proben von Vivapur 105 fließen durch die Faserstruktur nicht optimal. So muss die
Matrize bei beladenen Mustern per Hand befüllt werden. Mit zunehmender Beladung
steigt auch bei Vivapur 105 der Ölverlust an.
Die deutlich faserige Struktur die mit zunehmender Beladung geglättet wird,
ist in Abbildung 6.41 zu erkennen. Die Fasern agglomerieren bei hoher Beladung zu
kleinen Ansammlungen, wie dies auch bei den Avicelen der Fall ist.
Abb. 6.41 a Reinstoff, Vergr.: 500x
Abb. 6.41 b Rapsöl 15%, Vergr.: 800x
Abb. 6.41 c Rapsöl 34% , Vergr.: 500x
Abb. 6.41 d Rosmarin 14%, Vergr.: 500x
Abb. 6.41 e Rosmarin 40%, Vergr.: 600x
Abbildung 6.41: REM-Bilder Vivapur 105
Fazit:
Vivapur 105 ist geeignet, in einer Formulierung auch beladen als Bindemittel zu
fungieren. Die Partikelgröße hat keinen negativen Effekt auf die Fließfähigkeit der
Reinsubstanz. Die Fließfähigkeit der beladenen Proben ist bei Vivapur 101 besser.

6. Ergebnisse und Diskussion 99
6.7.4. Compound-Hilfsstoffe
6.7.4.1. Pharmatose DCL40
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 54,2 3,5 [ * ]
Rapsöl 8 57,2 5 [ * ]
Rapsöl 19 53,7 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 7 55,2 1,8 [ * ]
Rosmarinextrakt 20 50,3 0,5 [ o ]
Tabelle 6.11: Übersicht der Produkteigenschaften Pharmatose DCL40
Pharmatose DCL 40 ist ein Gemisch aus 95 % β-Lactose-Anhydrat und 5 % Lactitol.
Der Zusatz von Lactitol soll die Tablettenfestigkeit bei diesem Trockenbindemittel
erhöhen, siehe hierzu Ausführungen unter Finlac [Gohel et al. 2004]. Das Produkt
wird wie Pharmatose DCL21 durch eine Walzentrocknung hergestellt. Pharmatose
DCL40 zählt ebenfalls zu den sprödbrüchigen Substanzen. Allerdings zeigt es die
beste plastische Verformbarkeit und die höchste Kraftrelaxation aller Pharmatosen
sowie die geringste elastische Rückdehnung mit Pharmatose DCL21 [Dressler 2002].
Innerhalb der Gruppe der Compound-Hilfsstoffe weist Pharmatose DCL40 den
größten Widerstand gegen Verformung auf. Die Bruchfestigkeit der Reinsubstanz ist
geringer als bei Pharmatose DCL11. Im Gegensatz dazu stehen die Ergebnisse von
Dressler [2002], der eine etwas bessere Bruchfestigkeit für Pharmatose DCL40
ermittelte, jedoch untersuchte er Mischungen mit 0,5 % Magnesiumstearatanteil. Wie
auch bei Pharmatose DCL11 ist eine Zunahme der Bruchfestigkeit durch die Zugabe
von 8 % Rapsöl festzustellen. Die Schmiermittelwirkung des Öles lässt die Tablette
leichter aus der Matrize ausstoßen, wodurch eine Beschädigung der Struktur
vermieden wird. Die Beladungskonzentration bewegt sich im Vergleich zu den
untersuchten Zuckern auf einem Niveau.
Das weiße kristalline Pulver löst sich gut in Wasser, weist aber eine deutlich
höhere Zerfallszeit als Avicel PH101 auf. Der Wassergehalt von Pharmatose DCL 40
beträgt 0,5 %. Die Substanz nimmt auch bei hohen relativen Feuchten nur wenig
Wasser auf [Bolhius et al. 1996]. Für Acetylsalicylsäure zeigte Nikolic et al. [1995],
dass Tabletten aus Pharmatose DCL40 und Cellactose stabiler sind als Tabletten aus
Avicel PH101.

100
6. Ergebnisse und Diskussion
Wegen Lieferschwierigkeiten konnten die Bestimmung der Schütt- und Stampfdichte
nicht vorgenommen werden. Der Hersteller gibt den mittleren Partikeldurchmesser d 50
mit 169 µm ± 25 µm an. Damit sind die Partikel größer als bei allen anderen
untersuchten Pharmatosen. Die Substanz zeigt aus subjektiver Sicht sehr gute
Fließfähigkeit und gute Verarbeitungseigenschaften. Allerdings kann diese
Einschätzung durch den Böschungswinkel nicht bestätigt werden, da dieser höher als
bei anderen Zuckern ausfällt. Bei einer höheren Beladungskonzentration muss auch
bei Pharmatose DCL40 die Matrize per Hand befüllt werden. Positiv ist zu bewerten,
dass es nicht zu Ölverlusten kommt, jedoch weisen Tabletten aus hochbeladenen
Proben einige sichtbare Punkte auf, was ein Zeichen von Ölverlusten sein könnte.
Die REM-Aufnahmen zeigen eckige Gebilde mit Bruchkanten, die eine
unebene Oberfläche mit leicht gewölbten Flächen besitzen. Beim Reinstoff ist eine
kristalline Oberflächenstruktur erkennbar. Mit zunehmender Beladung sind diese
Strukturen nicht mehr feststellbar. Die Partikel wirken runder und es kommt zur
Füllung von Hohlräumen auf der Oberfläche. Mit zunehmender
Beladungskonzentration kommt es zur Agglomeration der Teilchen.

6. Ergebnisse und Diskussion 101
Abb. 6.42 a Reinstoff, Vergr.: 400x
Abb. 6.42 b Rapsöl 8%, Vergr.: 450x
Abb. 6.42 c Rapsöl 19% , Vergr.: 300x
Abb. 6.42 d Rosmarin 7%, Vergr.: 600x
Abb. 6.42 e Rosmarin 20%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.42: REM-Bilder Pharmatose DCL40
Fazit:
Pharmatose DCL 40 eignet sich besonders gut als Tablettierhilfsstoff, da es gut fließt
und trotzdem eine ausreichende Bruchfestigkeit besitzt. Da dieser Stoff im Moment
aber nicht produziert wird, fällt er aus den möglichen Substanzen für eine weitere
Entwicklung heraus.

102
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.4.2. StarLac
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 45,1 15 [ + ]
Rapsöl 10 53,5 1,5 [ o ]
Rapsöl 24 60,0 0,3 [ o ]
Rosmarinextrakt 10 54,2 0,55 [ o ]
Rosmarinextrakt 24 55,4 k. mech. Fest. [ o - - ]
Tabelle 6.12: Übersicht der Produkteigenschaften StarLac
StarLac ist ein Sprühagglomerat aus 85 Teilen Lactose - Monohydrat und 15 Teilen
nativer Maisstärke. Die Substanz wird als Bindemittel mit guter Sprengmittelwirkung
durch die vorhandene Maisstärke eingesetzt [Hauesler 2006]. Auch die
Rollerkompaktierung zeigt gute Ergebnisse mit StarLac [Korittky et al. 2004].
StarLac zeigt bei der Verformung plastisches Verhalten mit einem kleinen Anteil an
Elastizität [Hauschild et al. 2004]. Die Plastizität von StarLac ist den Kombinationen
mit Cellulosen überlegen. Der elastische Anteil ist größer als bei Pharmatose DCL40,
kleiner als bei den Compound-Hilfsstoffen mit Cellulosen und genauso hoch wie bei
Ludipress [Dressler 2002]. Wie in Abbildung 6.43 zu sehen, handelt es sich um α-
Lactose-Monohydrat. Der amorphe Anteil der Substanz stammt von der nativen
Maisstärke. Laut Hauesler [2006] soll das Produkt durch die Sprühtrocknung einen
kleinen Anteil amorpher Lactose besitzen.
2500
2000
counts/s
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.43: Röntgendiffraktogramm StarLac

6. Ergebnisse und Diskussion 103
Der Trocknungsverlust ist 0,8 % bei 80°C über 2h. Der Wassergehalt ist durch das
vorhandene Hydrat höher, jedoch liegt kein freies Wasser vor. Der Zerfall und die
Freisetzung von Wirkstoffen erfolgt rasch [Hauschild et al. 2004].
Die Analyse ergibt eine Schüttdichte von 594 ± 7 kg/m 3 , die Stampfdichte von
699 ± 6 kg/m 3 . Deshalb kann das Produkt nicht so hoch beladen werden wie die
mikrokristallinen Cellulosen. Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 142,5 ± 1,3 µm.
Die Partikelverteilung ist sehr breit, wie in Abbildung 6.44 zu sehen ist, was die
Fließfähigkeit verbessert. StarLac fließt als Reinstoff exzellent, da die Partikel durch
die Sprühtrocknung sphärisch sind und gut aneinander abgleiten können. Sobald der
Hilfsstoff besprüht wird, verschlechtert sich die Fließfähigkeit stark. Bei beladenen
Proben muss die Matrize wiederum manuell befüllt werden. Das Verpressen
hochbeladener Substanz führt zum Ölverlust. Bei einer Beladung mit 10 % Rapsöl
werden noch Komprimate mit befriedigender Bruchfestigkeit gewonnen. Eine höhere
Beladung bzw. eine andere Beladungsart, z.B. Rosmarinextrakt, ergibt nur noch
Komprimate mit ungenügender Festigkeit. Die Bruchfestigkeit der Reinsubstanz
hingegen ist ausgesprochen gut [Gohel et al. 2004].
100
90
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.44: Partikelsummenverteilung StarLac
Die Partikel sind nahezu rund, wie in Abbildung 6.45 zu sehen ist. Allerdings sind die
Oberflächen nicht eben, sondern weisen kleine Partikelablagerungen sowie Löcher in
der Oberfläche auf. Auf den Oberflächen der mit Rapsöl beladenen Proben ist
Flüssigkeit zu erkennen. Die Oberfläche wird dadurch geglättet, die einzelnen

104
6. Ergebnisse und Diskussion
Kristalle sind nicht mehr zu erkennen. Dagegen ändert sich die Oberfläche der mit
Rosmarinextrakt beladenen Proben wesentlich weniger. Auf der Oberfläche ist
Rosmarinextrakt zwar zu erkennen, jedoch bleiben die Unebenheiten bestehen. Auch
die Partikelagglomeration ist wesentlich geringer als bei den Rapsöl beladenen
Proben.
Abb. 6.45 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.45 b Rapsöl 10%, Vergr.: 200x
Abb. 6.45 c Rapsöl 24% , Vergr.: 250x
Abb. 6.45 d Rosmarin 10%, Vergr.: 500x
Abb. 6.45 e Rosmarin 24%, Vergr.: 350x
Abbildung 6.45: REM-Bilder StarLac
Fazit:
StarLac ist in beladenem Zustand nur bedingt als Tablettierhilfsstoff geeignet, da es
nicht gut fließt und Ölverluste zulässt. Positiv ist die ausreichende Bruchfestigkeit zu
bewerten. In unbeladenem Zustand ist StarLac ein sehr gut einzusetzender
Compound-Hilfsstoff.

6. Ergebnisse und Diskussion 105
6.7.4.3. Cellactose 80
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 47,9 14 [ + ]
Rapsöl 10 55,7 2,5 [ + ]
Rapsöl 34 55,0 0,5 [ - ]
Rosmarinextrakt 10 58,5 1,5 [ o - - ]
Rosmarinextrakt 33 59,7 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.13: Übersicht der Produkteigenschaften Cellactose 80
Cellactose 80 ist ein Sprühagglomerat aus 75 Teilen Lactose-Monohydrat und 25
Teilen Cellulosepulver. Beide Grundsubstanzen werden als Trockenbindemittel bei
der Direkttablettierung verwendet. Wie in Abbildung 6.46 zu sehen ist, handelt es sich
hauptsächlich um die α-Form. Durch die Sprühtrocknung entsteht auch ein amorpher
Anteil, der die plastische Verformung in Kombination mit Cellulose verbessert
[Ritschel et al. 2002]. Munoz-Ruiz et al. [1993] ermittelt für auf Lactose basierenden
Hilfsstoffe die beste Plastizität für Cellactose. Dressler [2002] widerspricht dem und
zeigt für Ludipress und StarLac ein besseres plastisches Verhalten sowie für
Microcelac und Pharmatose DCL40 ein geringeres als Cellactose 80. Cellactose zeigt
aber die geringste Ausstoßkraft und die höchste elastische Rückdehnung [Dressler
2002]. Die Substanz zeigt bessere Eigenschaften bei der Bruchfestigkeit und Stabilität
als eine physikalische Mischung aus Cellulose und sprühgetrockneter Lactose [Khidr
1999]. Belda et al. [1996] ermittelte eine bessere Stabilität von Tabletten mit
Cellactose aber kein besseres Kompressionsverhalten. Auch Nikolic et al. [1995]
analysierte die Stabilität von ASS-Tabletten und bestätigte die gute Stabilität.
2500
2000
counts/s
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.46: Röntgendiffraktogramm Cellactose 80

106
6. Ergebnisse und Diskussion
Durch eine gute Benetzbarkeit erleichtert die Substanz das Überziehen mit
Schutzschichten [Lehtola et al. 1995]. Dieses Verhalten erleichtert auch den Zerfall
der Tabletten. Der Zerfall ist deutlich schneller als bei Tablettose, aber deutlich
langsamer als bei Avicel PH101. Das weiße Pulver ist teilweise in Wasser löslich, der
Celluloseanteil löst sich nur kolloidal. Der Wassergehalt wurde mit 5,36 % bestimmt.
Die Schüttdichte beträgt 241 ± 14 kg/m 3 , die Stampfdichte 507 ± 18 kg/m 3 .
Die mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 157,0 ± 5,4 µm bestimmt, wie bei allen
Compound-Hilfsstoffen zeigt auch Cellactose 80 eine breite Verteilung. Die
Fließfähigkeit ist sehr gut, nur Ludipress zeigt ein noch besseres Verhalten. Die
Fließfähigkeit der beladenen Proben ist geringer als bei Microcelac 100. Deshalb
muss bei hoher Beladung die Matrize von Hand befüllt werden, was die REM
Aufnahmen schon vermuten lassen, siehe Abbildung 6.49. Die mögliche
Beladungskonzentration ist durch die geringe Schüttdichte hoch.
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist nur geringfügig niedriger als bei
StarLac oder Ludipress. Jedoch zeigt Cellactose 80 bei der Beladung mit 10 % einer
Flüssigkeit eine höhere Festigkeit als StarLac oder Pharmatose DCL40. Bei hoher
Beladung sind nur Komprimate mit sehr geringer Festigkeit zu erhalten. Außerdem
findet beim Verpressen der hohen Konzentrationen Ölverlust statt.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.47: Partikelsummenverteilung Cellactose 80
Die Partikel sind trotz der Sprühtrocknung als Herstellungsprozeß nicht vollkommen
kugelig, wie bei StarLac zu sehen ist, sondern eher deformiert. Die Oberflächen sind
teilweise glatt und mit Löchern durchbrochen. Teilweise kann zwischen

6. Ergebnisse und Diskussion 107
Cellulosefasern und Lactosepartikeln unterschieden werden. Mit zunehmender
Beladung kommt es zur Agglomeration und, wie in Abb. 6.48 zu sehen, zu einer
leichten Benetzung der Oberfläche. Dabei ist deutlich zu erfassen, dass Rapsöl die
Oberfläche stärker verändert als Rosmarinextrakt.
Abb. 6.48 a Reinstoff, Vergr.: 150x
Abb. 6.48 b Rapsöl 10%, Vergr.: 300x
Abb. 6.48 c Rapsöl 34%, Vergr.: 300x
Abb. 6.48 d Rosmarin 10%, Vergr.: 400x
Abb. 6.48 e Rosmarin 33%, Vergr.: 1490x
Abbildung 6.48: REM-Bilder Cellactose 80
Fazit:
Cellactose 80 ist als Hilfsstoff zur Tablettierung geeignet. In beladenem Zustand kann
es jedoch nur bedingt eingesetzt werden, da die Substanz Öl abgibt. Hinzu kommt,
dass Cellactose eine relativ geringe Dichte besitzt und sich dies beim Verarbeiten
nachteilig auswirkt.

108
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.4.4. Microcelac 100
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 49,9 15 [ + ]
Rapsöl 10 56,7 4,2 [ + ]
Rapsöl 24 56,8 0,8 [ o ]
Rosmarinextrakt 11 50,8 2,0 [ + ]
Rosmarinextrakt 24 52,4 0,5 [ o ]
Tabelle 6.14: Übersicht der Produkteigenschaften Microcelac 100
Microcelac 100 ist ein Spühagglomerat aus 75 Teilen α-Lactose-Monohydrat und 25
Teilen mikrokristalliner Cellulose. Beide Substanzen werden als Bindemittel bei der
Tablettierung eingesetzt. Zusammen versprüht weisen sie synergistische Effekte auf.
Microcelac zeigt ein besseres Bindungsvermögen und eine bessere Fließfähigkeit als
die physikalischen Mischungen der Inhaltsstoffe [Michoel et al. 2002]. Die Substanz
weist auch eine bessere Mischbarkeit sowie eine geringere Entmischungsneigung als
die Mischungen auf. Die Bruchfestigkeit von aus dem Reinstoff hergestellten
Tabletten, liegt durch den Anteil der mikrokristallinen Cellulose 20 % höher als bei
Cellactose 80 [Bauer 2002]. Das plastische Verformungsverhalten von Microcelac
100 ordnete Dressler [2002] zwischen Cellactose 80 und Pharmatose DCL40 ein.
Cellactose zeigt eine bessere Plastizität als Microcelac und Pharmatose DCL40 eine
geringere. Die Substanz verhält sich noch in weiteren Punkten wie Cellactose 80, so
ist die relative Kraftrelaxation gleich groß und die elastische Rückdehnung ist bei
beiden Hilfsstoffen sehr hoch [Dressler 2002].
1800
1600
1400
1200
counts/s
1000
800
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.49: Röntgendiffraktogramm Microcelac 100

6. Ergebnisse und Diskussion 109
Die Substanz weist nicht nur kristalline Anteile auf, sondern auch einen kleinen
amorphen Anteil, wie in Abbildung 6.49 deutlich zu erkennen ist. Der kristalline
Anteil setzt sich aus dem Lactose- und Celluloseanteil zusammen, siehe auch Vivapur
101.
Der Wassergehalt von Microcelac 100 beträgt 4,4 %. Der Zerfall der maximal
komprimierten Tabletten entspricht nicht den Vorgaben des Arzneibuchs. Durch
Verringerung der Bruchfestigkeit oder Zugabe eines Sprengmittels kann die
Zerfallszeit eingestellt werden [Goto et al. 1999]. Da sich mikrokristalline Cellulose
nicht in Wasser löst, entsteht eine Suspension.
Die Schüttdichte wurde mit 507 ± 1 kg/m 3 bestimmt, die Stampfdichte mit 610
± 7 kg/m 3 . Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 151,7 ± 5,2 µm. Damit ist
Partikelgröße geringfügig kleiner als bei Cellactose 80 und etwas größer als bei
StarLac. Microcelac zeigt als Reinstoff ein sehr gutes Fließverhalten, was im
Vergleich zu StarLac und Cellactose etwas geringer ist. In beladenem Zustand
hingegen verhält es sich entgegengesetzt. Der Füllschuh kann bei allen
Beladungskonzentrationen eingesetzt werden und es wird trotzdem eine homogene
Matrizenfüllung erreicht. Die Bruchfestigkeit der beladenen Proben ist besser als bei
Cellactose und StarLac, was auf den mikrokristallinen Celluloseanteil zurückzuführen
ist. Bei hoher Beladung sind Ölverluste zu beobachten. Die Besprühungsrate ist im
Vergleich zu den untersuchten Compound-Hilfsstoffen durchschnittlich.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.50: Partikelsummenverteilung Microcelac 100

110
6. Ergebnisse und Diskussion
Das Sprühprodukt zeigt ebenfalls kugelartige Partikel, die durch einen faserigen
Anteil durchbrochen werden und nicht ideal rund wie StarLac-Partikel sind. Die
Partikelmorphologie ähnelt stark Cellactose 80. Mit zunehmender Beladung ist eine
verstärkte Benetzung der Oberfläche zu identifizieren. Abbildung 6.51 zeigt den
deutlich unterschiedlichen Einfluss der Beladungsarten.
Abb. 6.51 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.51 b Rapsöl 10%, Vergr.: 400x
Abb. 6.51 c Rapsöl 24% , Vergr.: 300x
Abb. 6.51 d Rosmarin 11%, Vergr.: 250x
Abb. 6.51 e Rosmarin 24%, Vergr.: 1000x
Abbildung 6.51: REM-Bilder Microcelac 100
Fazit:
Microcelac 100 eignet sich als Tablettierhilfsstoff, auch in gering beladenem Zustand
zeigt es noch eine akzeptable Bruchfestigkeit. Deshalb ist Microcelac 100 zur
Beladung mit Flüssigkeiten besser geeignet als StarLac oder Cellactose 80.

6. Ergebnisse und Diskussion 111
6.7.4.5. Ludipress
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 40,3 15 [ + ]
Rapsöl 9 56,6 2,6 [ + ]
Rapsöl 24 59,5 0,5 [ + - o ]
Rosmarinextrakt 9 54,7 3,0 [ +]
Rosmarinextrakt 25 58,9 0,5 [ o ]
Tabelle 6.15: Übersicht der Produkteigenschaften Ludipress
Ludipress besteht aus 93 Teilen Lactose–Monohydrat, 3,5 Teilen Kollidon 30, einem
Polyvinylpyrrolidon, und 3,5 Teilen Kollidon CL, einem quervernetzten
Polyvinylpyrrolidon. Wie Schmidt et al. [1994] berichten, handelt es sich bei der
Lactose um amorphe und α-Lactose. Lactose sowie Kollidon 30 sind Bindemittel,
Kollidon CL ist ein Sprengmittel, das zum schnelleren Zerfall zugesetzt wird. Auch
Ludipress zeigt synergistische Vorteile im Vergleich zu den physikalischen
Mischungen der Komponenten [Baykara et al. 1991]. Kollidon 30 sowie der Anteil
der amorphen Lactose gewährleisten die sehr gute Plastizität des Produktes, die sogar
besser als bei StarLac oder Cellactose ist [Dressler 2002]. Im Gegensatz dazu findet
Munoz-Ruiz et al. [1993] die beste Plastizität für Cellactose. Für die Tablettierung ist
die Zugabe eines Schmiermittels nötig, dazu eignet sich besonders
Natriumstearylfumarat, da es die Zerfalls- und Freisetzungszeit nicht negativ
beeinflusst [Plaizier-Vercammen et al. 1993]. Dagegen zeigt Schmidt et al. [1994]
dass es nur einen kleinen Einfluss von Magnesiumstearat auf den Zerfall und die
Freisetzung bei Ludipress gibt. Die Freisetzung kann durch die Zugabe von
Maisstärke bzw. die Konzentrationsänderung von Ludipress eingestellt werden
[Szabo-Revesz et al. 1996]. Der Wassergehalt der Substanz beträgt 5,6 %.
Die Bruchfestigkeit von Ludipress ist sehr gut. Bei Beladung der Substanz
nimmt die Festigkeit der Tabletten schnell ab und die Ergebnisse sind schlechter als
bei Microcelac 100. Bei hoher Beladung werden nur noch Tabletten mit inakzeptabler
Bruchfestigkeit erhalten. Außerdem kommt es bei hoher Besprühungsrate zu
Ölverlusten, was anhand Abbildung 6.53 zu vermuten ist. Die gute Bruchfestigkeit ist
mit der Verteilung der Inhaltsstoffe bei Ludipress zu erklären. Wie Schmidt et al.
[1994] ermittelte, ist die Lactose von Kollidon, welches sich sehr gut plastisch
verformt, umgeben. Durch die Benetzung der Oberfläche ist die Bindung zwischen
den Partikeln erschwert. Da sich keine neuen Flächen zur Bindung bilden, wie bei

112
6. Ergebnisse und Diskussion
sprödbrüchigen Substanzen, nimmt die Bruchfestigkeit bei Beladung schnell ab
[Jarosz et al. 1984].
Die Schüttdichte beträgt 548 ± 2 kg/m 3 , die Stampfdichte 669 ± 14 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 175,4 ± 4,8 µm bestimmt. Damit sind die
Partikel die größten unter den Compound-Hilfsstoffen. Dies könnte auch eine
Begründung für die exzellente Fließfähigkeit des Reinstoffes sein, die die beste der
Lactose basierten Hilfsstoffe ist. Die Fließfähigkeit von beladenen Ludipressproben
ist ausreichend. Die Matrize kann mit dem Füllschuh gefüllt werden, jedoch muss auf
eine homogene Befüllung geachtet werden. Die Besprühungsrate ist durchschnittlich
hoch.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.52: Partikelsummenverteilung Ludipress
Die Partikel sind als rundliche, mit vielen Wülsten überzogene Teilchen zu erkennen.
Bei genauer Betrachtung sind poröse Strukturen auf den Lactosekristallen
festzustellen. Diese Strukturen werden schon bei geringer Beladung abgedeckt und
sind nicht mehr sichtbar. Die Partikel benetzen sich bei zunehmender Beladung leicht
mit Rapsöl, wodurch das wulstige Aussehen verloren geht. Βei der Beladung mit
Rosmarinextrakt werden zwar auch die porösen Strukturen abgedeckt, doch die
wulstige Struktur bleibt bestehen.

6. Ergebnisse und Diskussion 113
Abb. 6.53 a Reinstoff, Vergr.: 350x
Abb. 6.53 b Rapsöl 9%, Vergr.: 250x
Abb. 6.53 c Rapsöl 24% , Vergr.: 250x
Abb. 6.53 d Rosmarin 9%, Vergr.: 750x
Abb. 6.53 e Rosmarin 25%, Vergr.:750x
Abbildung 6.53: REM-Bilder Ludipress
Fazit:
Ludipress ist in gering beladenem Zustand ein geeigneter Hilfsstoff zur Tablettierung.
Ludipress ist eine Alternative zu reinen Lactosen (siehe Pharmatosen), bei denen der
Zerfall nicht immer den Vorgaben entspricht. Als Reinstoff ist es in einer
Formulierung gut einzusetzen.

114
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.5. Fällungskieselsäuren
6.7.5.1. Sipernat 50S
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 50,2 k. mech. Fest. [ * ]
Rapsöl 25 47,1 k. mech. Fest. [ * ]
Rapsöl 70 51,9 k. mech. Fest. [ * ]
Rosmarinextrakt 25 45,1 k. mech. Fest. [ * ]
Rosmarinextrakt 70 47,3 k. mech. Fest. [ * ]
Tabelle 6.16: Übersicht der Produkteigenschaften Sipernat 50S
Sipernat 50S ist ein Vertreter der chemischen Substanzklasse der hochdispersen
Fällungskieselsäuren. Im Gegensatz zu den häufig in der pharmazeutischen Industrie
verwendeten Aerosilen wird Sipernat 50S durch die Fällung einer Wasserglaslösung,
in die Schwefelsäure eingeleitet wird, hergestellt. Danach wird das entstehende
Produkt sprühgetrocknet und gemahlen [Ferch et al 1995]. Sipernat 50S wird wie
Aerosil 200 als Fließregulierungsmittel, als Sprengmittel und vor allem als Trägerstoff
verwendet [Lahdenpaa et al. 2001].
Die Substanz ist unlöslich in Wasser. Der Wassergehalt beträgt 4,6 % und ist
im Vergleich zu Aerosil 200 mit einem Wassergehalt von ca. 1,5 % deutlich höher.
Aufgrund des Herstellungsverfahrens kommt es zur Bindung von Wasser an den
Partikeloberflächen, die auch durch die Trocknung nicht mehr entfernt werden
können. Aerosil, das durch eine Pyrolyse hergestellt wird und deshalb keine
anhaftende Wassermoleküle an der Oberfläche besitzt, ist deshalb nicht nur wie
Sipernate zur Physisorption befähigt sondern auch zur Chemisorption [Bauer 2002].
Allerdings ist das Produkt deutlich teuerer, weshalb es nicht eingesetzt wird. Sipernat
kann in feuchter Umgebung Wasser aufnehmen und dieses in trockener Umgebung
auch wieder abgeben [Ferch et al. 1995]. Durch die hohe Porosität des Produktes
ermöglicht es den schnelleren Zerfall von Tabletten, da Wasser schneller in das innere
der Komprimate gelangen kann.
Sipernat 50S besitzt keine Bindungskräfte für die Tablettierung. Keine der
untersuchten Proben führte zu einem Pressling. Die Substanz ist äußerst elastisch und
lässt deshalb keine Komprimatbildung zu. Nur durch Flüssigkeitsbindungen bzw.
Van-der-Waals Kräfte kann es zu Bindungen kommen. Sipernate sind amorphe
Kieselsäuren, die trotzdem nur eine geringe Plastizität aufweisen.

6. Ergebnisse und Diskussion 115
Die Schüttdichte beträgt 103 ± 8 kg/m 3 , die Stampfdichte 123 ± 16 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 5,6 ± 0,3 µm ermittelt. Anhand der
logarithmischen Partikelverteilung zeigt sich der Vermahlungsprozess bei der
Herstellung. Die Partikel sind folglich ungefähr 1000mal größer als Aerosilpartikel,
die eine Größe von ungefähr 15 nm aufweisen. Trotzdem agiert Sipernat 50S auch als
Fließregulierungsmittel, indem sich die Partikel auf der Oberfläche von großen
Partikeln anhaften und durch eine Art Kugellagereffekt das Fließen von Pulvern
erleichtern [Ferch et al 1995]. Ein zu großer Anteil von Sipernat 50S in einer
Formulierung setzt die Festigkeit der resultierenden Komprimate herab. Die
Fließfähigkeit des Reinstoffes ist gut, erzielt aber nicht die kleinsten Böschungswinkel
da sowohl die Masse als auch die Dichte der Partikel sehr gering ist und damit die
Haftkräfte nur befriedigend überwunden werden können. Jedoch verbessert sich
dieses Verhalten bei Beladung deutlich, da die Dichte der Substanz stark zunimmt.
Bei einer hohen Beladungskonzentration sinkt diese wieder gering ab, da zusätzliche
Hafteffekte auftreten. Die Beladungskonzentration ist aufgrund der geringen
Schüttdichte die höchste unter allen getesteten Substanzen [Gruener 1999].
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.54: Partikelsummenverteilung Sipernat 50 S
Die Partikel von Sipernat 50S sind sehr klein, siehe Abbildung 6.55. Einige größere
Bruchstücke der Primärpartikel sind zu erkennen. Daneben gibt es viele kleine
Partikel, die sich aneinender lagern. Die beladenen Proben gruppieren sich zu kleinen

116
6. Ergebnisse und Diskussion
Agglomeraten zusammen, die zum Teil rundlich aussehen bzw. teilweise auch glatte
Flächen besitzt. Trotz der höchsten Beladung aller untersuchten Partikel ist keine
Benetzung der Oberflächen zu erkennen. Da die Partikel äußerst porös sind, wird die
Beladungsflüssigkeit im Inneren der Partikel abgelagert.
Abb. 6.55 a Reinstoff, Vergr.: 600x
Abb. 6.55 b Rapsöl 25%, Vergr.: 1000x
Abb. 6.55 c Rapsöl 70% , Vergr.: 1000x
Abb. 6.55 d Rosmarin 25%, Vergr.: 600
Abb. 6.55 e Rosmarin 70%, Vergr.: 1000x
Abbildung 6.55: REM-Bilder Sipernat 50S
Fazit:
Sipernat 50 S ist sehr gut als Trägerstoff geeignet, da es einen sehr hohen Anteil an
Flüssigkeit aufnimmt und trotzdem die Fließfähigkeit einer Mischung verbessern
kann. Allerdings ist es wichtig ein geeignetes Bindemittel zu verwenden, damit
Komprimate mit guten Gebrauchseigenschaften entstehen.

6. Ergebnisse und Diskussion 117
6.7.5.2. Sipernat 22
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 48,8 k. mech. Fest. [ * ]
Rapsöl 50 52,8 - (kein Pressling) [ * ]
Rapsöl 65 56,7 - (kein Pressling) [ * ]
Rosmarinextrakt 20 49,0 1,0 [ * ]
Rosmarinextrakt 50 44,0 - (kein Pressling) [ * ]
Tabelle 6.17: Übersicht der Produkteigenschaften Sipernat 22
Sipernat 22 ist, ebenso wie Sipernat 50 S, ein Vertreter der chemischen
Substanzklasse der hochdispersen Fällungskieselsäuren. Die Substanz wird im
Gegensatz zu Sipernat 50S nach der Sprühtrocknung nicht gemahlen. Sipernat 22
wird ebenso wie Sipernat 50S für die Adsorption von Flüssigkeiten sowie für die
Fließfähigkeitsverbesserung eingesetzt. Durch die poröse Struktur nimmt Sipernat 22
hohe Mengen an Flüssigkeit auf und besitzt auch den Effekt, Wasser in Komprimate
eindringen zulassen und damit den Zerfall zu beschleunigen [Ferch et al. 1995]. Die
Substanz ist auch unlöslich in Wasser. Der Wassergehalt der Substanz beträgt 5,5 %.
Sipernat 22 zeigt bei der Kompression ebenfalls ein sehr elastisches Verhalten,
obwohl es sich um einen amorphen Stoff handelt. Deshalb werden selten Komprimate
erhalten. Nur die mit 20 % Rosmarinextrakt beladene Probe weist eine geringe
Festigkeit auf, die mit Flüssigkeitsbrückenbindungen zu erklären ist. Bei höheren
Pressdrücken kann es zum Bruch der porösen Partikel kommen, jedoch treten auch
dann keine Ölverlust auf.
Die Schüttdichte beträgt 218 ± 1 kg/m 3 , die Stampfdichte 269 ± 0 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 ist 68,7 ± 6,7 µm. Die Korngrößenverteilung ist breit. Da
die Schüttdichte höher ist als bei Sipernat 50S, ist die maximale
Beladungskonzentration geringer als bei Sipernat 50S [Gruener 1999]. Jedoch ist
diese immer noch sehr hoch. Außerdem besitzt Sipernat 22 nur einen kleinen
Staubanteil im Pulver, so dass es sich erheblich leichter verarbeiten lässt, da die
Staubbelastung der Luft deutlich herabgesetzt ist.
Das Fließverhalten ist noch besser als bei Sipernat 50 S, da die Partikel größer
sind und damit auch eine größere Masse besitzen. Die Böschungswinkel zeigen beim
Reinstoff sowie bei den mit Rosmarinextrakten beladenen Proben Werte von kleiner
50°, was im Vergleich zu den anderen untersuchten Testsubstanzen beachtlich ist. Die
untersuchten Proben mit Rapsöl dagegen fließen etwas schlechter, doch auch diese

118
6. Ergebnisse und Diskussion
Proben müssen nicht per Hand in die Matrize eingefüllt werden. Die Verbesserung der
Fließfähigkeit erfolgt bei Sipernat 22 auch durch einen Abrolleffekt. Allerdings lagern
sich die Partikel aufgrund ihrer Größe nicht mehr komplett um größere Partikel,
sondern es entstehen auch kleine Hohlräume. Beim Fließen bewegen sich die Partikel
zwischen anderen Partikeln. Es kommt zu einer Art Abstandhaltung und zu einem
Kugellagereffekt.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250 300
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.56: Partikelsummenverteilung Sipernat 22
Die Teilchen sind erheblich größer als bei Sipernat 50 S, siehe Abbildung 6.57.
Sipernat 22 ist durch die Sprühtrocknung sphärisch rund und porös. Die Partikel
haben eine leicht wellige Oberfläche. Bei zunehmender Beladung mit Rapsöl wird die
Oberfläche mit Flüssigkeit bedeckt, wobei zunächst eine unebene Oberfläche
resultiert, bis später die Oberfläche vollkommen geglättet wird. Außerdem
agglomerieren kleine Partikel an großen. Bei Beladung mit Rosmarinextrakt ist keine
verstärkte Agglomeration zu erkennen. Auch die Oberflächenabdeckung mit
Beladungsflüssigkeit ist bei weitem nicht so deutlich wie bei der Beladung mit
Rapsöl.

6. Ergebnisse und Diskussion 119
Abb. 6.57 a Reinstoff, Vergr.: 350x
Abb. 6.57 b Rapsöl 50%, Vergr.: 500x
Abb. 6.57 c Rapsöl 65% , Vergr.: 350x
Abb. 6.57 d Rosmarin 20%, Vergr.: 220x
Abb. 6.57 e Rosmarin 50%, Vergr.: 400x
Abbildung 6.57: REM-Bilder Sipernat 22
Fazit:
Sipernat 22 eignet sich sehr gut als Trägerstoff für die Beladung, da es äußerst viel
Flüssigkeit aufnehmen kann und trotzdem die Fließfähigkeit verbessert. Es fließt noch
besser als Sipernat 50 S, kann aber nicht ganz so hoch beladen werden. Auch für
Sipernat 22 ist es wichtig die richtigen Kombinationspartner für eine Formulierung zu
finden. Sipernat 22 besitzt aufgrund seiner Partikelgröße im Gegensatz zu Sipernat
50S den Vorteil eines kleineren Staubanteils im Pulver.

120
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.5.3. Sipernat 2200
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 31,3 - (kein Pressling) [ * ]
Rapsöl 31 50,4 - (kein Pressling) [ * ]
Rapsöl 50 48,7 - (kein Pressling) [ * ]
Rosmarinextrakt 30 50,9 - (kein Pressling) [ * ]
Rosmarinextrakt 49 48,3 - (kein Pressling) [ * ]
Tabelle 6.18: Übersicht der Produkteigenschaften Sipernat 2200
Sipernat 2200 ist ein weiterer Vertreter der chemischen Substanzklasse der
hochdispersen Fällungskieselsäuren. Die Substanz wird durch ein spezielles
Herstellungsverfahren produziert, durch das ein mikrogranuläres und amorphes
Produkt entsteht [Grinschgl 2001]. Die Anwendungsgebiete von Sipernat 2200 sind
als Adsorptionsmittel und Fließfähigkeitsverbesserer synonym zu den anderen
untersuchten Sipernaten. Bei der Kompression von Sipernat 2200 oder seinen
beladenen Proben werden keine Komprimate erhalten, da auch diese Substanz keine
Bindungskräfte aufweist und durch das elastische Verformungsverhalten gebildete
Flüssigkeitsbrücken wieder zerstört. Trotzdem findet kein Ölverlust statt.
Der Wassergehalt von Sipernat 2200 beträgt 4,4 %. Es ist unlöslich in Wasser,
nimmt aber schnell Wasser auf und leitet es weiter. Dieser Dochteffekt erleichtert den
Zerfall von Tabletten. Die Substanz ist wie alle Sipernate nur zur Physisorption
befähigt, da durch die Herstellung Wasser gebunden wird, das durch die Trocknung
nicht vollkommen entfernt werden kann.
Die Schüttdichte wurde mit 228 ± 1 kg/m 3 , die Stampfdichte mit 253 ± 2
kg/m 3 . Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 265,4 ± 4,7 µm. Damit sind die Partikel
sehr groß im Vergleich zu den untersuchten Zuckern, mikrokristallinen Cellulosen
oder auch den anderen Sipernaten. Auffällig ist, dass das Produkt keine kleinen
Partikel enthält. Damit wird gewährleistet, dass es bei der Verarbeitung von Sipernat
2200 zu keiner Staubbildung kommt [Grinschgl 2001]. Trotz der erhöhten
Schüttdichte ist die Beladungskonzentration noch sehr hoch [Gruener 1999].
Die Fließfähigkeit ist gegenüber Sipernat 22 und Sipernat 50 S nochmals
verbessert worden. Sipernat 2200 zeigt als Reinstoff von allen getesteten Substanzen
den besten Böschungswinkel und damit die beste Fließfähigkeit. Die
Böschungswinkel der beladenen Muster sind knapp über oder unter 50°. Sipernat

6. Ergebnisse und Diskussion 121
2200 verbessert die Fließfähigkeit von Formulierungen durch Aufnahme von
Feuchtigkeit bzw. Flüssigkeit, einer Abstandshaltung von verschiedenen Partikeln,
durch die Partikelform und durch einen Kugellagereffekt. Allerdings kann es durch
die großen Partikel mit relativ geringer Dichte zur Entmischung von Pulvern
kommen. In diesem Fall ist es möglich Sipernat 22 zu verwenden.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.58: Partikelsummenverteilung Sipernat 2200
Die Partikel sind noch deutlich größer als bei Sipernat 22. Sie sind nicht mehr ideal
rund, aber die Partikelmorphologie ist sehr ähnlich. Die Oberflächen sind leicht
wellig. Der Reinstoff zeigt kleine Öffnungen als Zeichen der Porosität auf der
Oberfläche der Partikel. Bei Beladung belegt sich die Oberfläche mit Flüssigkeit,
doch die leichte Unebenheit bleibt bestehen. Relativ kleine Partikel binden sich an die
leicht benetzte Oberfläche. Im Gegensatz zu Sipernat 22 ist die Beladung mit Rapsöl
noch nicht so hoch, dass die Oberflächen geglättet werden.

122
6. Ergebnisse und Diskussion
Abb. 6.59 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.59 b Rapsöl 31%, Vergr.: 300x
Abb. 6.59 c Rapsöl 50% , Vergr.: 400x
Abb. 6.59 d Rosmarin 30%, Vergr.: 50x
Abb. 6.59 e Rosmarin 49%, Vergr.:100x
Abbildung 6.59: REM-Bilder Sipernat 2200
Fazit:
Sipernat 2200 ist sehr gut als Trägerstoff geeignet, da es einen hohen Anteil an
Flüssigkeit aufnimmt und trotzdem die Fließfähigkeit einer Mischung verbessert.
Allerdings muss wie bei Sipernat 22 ein Kompromiss zwischen der
Beladungskonzentration und der Fließfähigkeit gefunden werden.

6. Ergebnisse und Diskussion 123
6.7.6. Andere Anorganische Verbindungen
6.7.6.1. Emcompress
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 47,3 3,0 [ + ]
Rapsöl 4 47,3 6,0 [ + - o ]
Rapsöl 12 57,8 1,0 [ o - - ]
Rosmarinextrakt 3 47,3 9,0 [ + - o ]
Rosmarinextrakt 10 55,8 1,0 [ o - - ]
Tabelle 6.19: Übersicht der Produkteigenschaften Emcompress
Emcompress ist chemisch Calciumhydrogenphosphat-dihydrat, also ein anorganischer
Träger. Es liegt als monoklines Kristallsystem vor. Die Substanz wird als
Trockenbindemittel und Fließregulierungsmittel in der Tablettierung eingesetzt sowie
als Abrasivstoff in Zahnpasten. Meist wird es in Gemischen mit mikrokristalliner
Cellulose oder Stärke verpresst [Sangekar et al. 1972]. Emcompress wird durch
Sprödbruch verformt und zeigt nur einen geringen elastischen Anteil bei der
Kompression [Dressler 2002]. Bei höheren Pressdrücken nimmt die Elastizität zu, da
die Partikel durch die Bruchcharakteristik immer kleiner werden und weniger Defekte
im Kristallgitter vorhanden sind, an denen weitere Brüche stattfinden können [Picker
2004].
Der Wassergehalt ist mit 19,2 % sehr hoch. Allerdings liegt nur ein geringer
Wasseranteil frei vor, da das Hydratwasser in die Bestimmung mit einfließt.
Emcompress ist kaum in Wasser löslich und zerfällt deshalb schlecht. In Kombination
mit einem Sprengmittel ist der Zerfall im Vergleich zu quellenden Hilfsstoffen
deutlich besser, da das Sprengmittel den nötigen Druck aufbauen kann, damit die
Tablette in Bruchstücke zerfällt [Caramella et al. 1986]. Dabei nimmt der Zerfall mit
zunehmender Presskraft zu. Emcompress ist nicht hygroskopisch, lagert aber ab einer
relativen Feuchte von 80 % geringfügig Wasser an [Picker 2004].
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes weist einen geringeren Wert auf als die
niedrig beladenen Proben. Die Beladung der Substanz verbessert die Festigkeit der
Tabletten, da der entstehende Schmiermitteleffekt zu weniger Reibung an der Matrize
führt. Ohne Schmiermittel kommt es zu starker Reibung und dadurch bedingt zur
Beschädigung der Tablettenmatrix. Die Bruchfestigkeit der gering beladenen Proben
ist gut, selbst die höher beladenen Proben zeigen noch eine akzeptable Festigkeit.

124
6. Ergebnisse und Diskussion
Allerdings ist die Beladungsrate im Vergleich zu anderen Stoffen eher gering. Da
Emcompress starke Fragmentierung zeigt, ist es unempfindlich gegen
Schmiermittelzugabe wie Magnesiumstearat, da bei der Kompression neue
Oberflächen entstehen [Jarosz et al. 1984].
Die Schüttdichte wird mit 939 ± 2 kg/m 3 , die Stampfdichte mit 1159 ± 42
kg/m 3 bestimmt. Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 200,9 ± 3,7 µm. Die Partikel
weisen einen Feinanteil von ungefähr 20 % auf, wodurch die Verteilung recht breit ist,
siehe Abbildung 6.60. Kleine Teilchen füllen Hohlräume aus und führen dabei zu
einer dichteren Packung. Emcompress zeigt die größten Dichten aller getesteten
Substanzen. Die Beladungskapazität ist deshalb gering. Die Fließfähigkeit der
Substanz ist sehr gut, da die Partikel eine hohe Masse besitzen und aneinander
abrollen können. Die Fließfähigkeit bei geringer Beladung ist ebenfalls gut, durch die
runde Form können die Partikel noch gut abfließen bzw. in die Matrize fließen. Bei
höherer Beladung agglomerieren die Partikel, die Substanz weist dann schlechtes
Fließverhalten sowie Ölverluste beim Pressen auf.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.60: Partikelsummenverteilung Emcompress
In den Abbildungen 6.61 sind kristallartige Formen des Reinstoffes zu erkennen, die
an vielen Stellen Bruchkanten sowie einzelne Kristalle aufweisen und annähernd
sphärische Teilchen darstellen. Schon bei geringer Beladungskonzentration
agglomerieren die Partikel, da eine Benetzung der Oberfläche stattfindet. Die
einzelnen Kristalle sind dann nicht mehr sichtbar. Bei einer höheren Beladung sind

6. Ergebnisse und Diskussion 125
keinerlei Bruchkanten mehr festzustellen, da diese mit Flüssigkeit umhüllt sind.
Kleine Partikel lagern sich auf den glatten Oberflächen an.
Abb. 6.61 a Reinstoff, Vergr.: 300x
Abb. 6.61 b Rapsöl 4%, Vergr.: 250x
Abb. 6.61 c Rapsöl 12% , Vergr.: 150x
Abb. 6.61 d Rosmarin 3%, Vergr.: 150x
Abb. 6.61 e Rosmarin 10%, Vergr.: 100x
Abbildung 6.61: REM-Bilder Emcompress
Fazit:
Emcompress ist als Trägerstoff ungeeignet, da es nur wenig Flüssigkeit aufnehmen
kann. Es ist günstiger, Emcompress aufgrund seiner Verformungscharakteristik und
seiner sehr guten Fließfähigkeit in Formulierungen einzubringen, die mit anderen
beladenen Hilfsstoffen kombiniert werden, damit ein höherer Öl- oder Extraktanteil in
Tabletten eingefügt werden kann.

126
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.6.2. Dicafos
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 38,6 14,5 [ + ]
Rapsöl 10 68,9 1,2 [ o ]
Rapsöl 14 59,8 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 9 52,9 0,55 [ - ]
Rosmarinextrakt 15 64,1 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.20: Übersicht der Produkteigenschaften Dicafos
Dicafos besteht chemisch aus Calciumhydrogenphosphat-dihydrat d.h. aus derselben
anorganischen Substanz wie Emcompress. Beide Produkte sind kristallin und zeigen
ein monoklines Kristallsystem. Dicafos wird als Bindemittel verwendet und weist ein
sprödbrüchiges Deformationsverhalten auf, was die Substanz ebenso wie Emcompress
gegenüber der Pressgeschwindigkeit relativ unabhängig macht [Rees et al. 1978]. Die
Primärpartikel sind wenig elastisch und von hoher Härte. Mit zunehmender
Kompression nimmt der elastische Anteil zu, wie unter 6.7.6.1. erläutert [Picker
2004]. Die Substanz wird in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose und Stärke
verarbeitet [Sangekar et al. 1972].
Der Zerfall entspricht nicht den Anforderungen, da Dicafos in Wasser nicht
löslich ist und keinerlei Sprengdruck besitzt. Deshalb ist die Verwendung eines
Sprengmittels nötig [Caramella et al. 1986]. Jedoch penetriert Wasser die
Komprimate aufgrund der hydrophilen Natur der Substanz schnell [Van Kamp et al.
1986]. Dadurch werden die Sprengmittel schnell benetzt, diese können quellen und
ein schneller Zerfall ist die Folge. Der Wassergehalt der Substanz beträgt 20,4 %,
dabei sind die Hydrate miterfasst. Die Trocknung über 3h bei 60°C zeigt nur einen
Wasserverlust von 0,05 %. Der Zerfall nimmt mit zunehmender Presskraft zu. Dicafos
ist wie Emcompress nicht hygroskopisch, lagert aber ab einer relativen Feuchte von
80 % geringfügig Wasser an.
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist sehr gut und im Vergleich zu
Emcompress erheblich besser, da die Ausstoßkraft geringer ist und dadurch die
Tablettenmatrix weniger beschädigt wird. Die Bruchfestigkeit der beladenen Proben
ist mit den Ergebnissen von Emcompress vergleichbar. Die Komprimate aus den
höheren Beladungen zeigen nur eine sehr geringe Festigkeit. Die
Beladungskonzentration ist bei Dicafos etwas höher als bei Emcompress, aber im
Vergleich zu den Zuckern immer noch niedriger.

6. Ergebnisse und Diskussion 127
Da Emcompress starke Fragmentierung zeigt, ist es unempfindlich gegen
Schmiermittelzugabe wie Magnesiumstearat, da bei der Kompression neue
Oberflächen entstehen [Jarosz et al. 1984].
Die Schüttdichte beträgt 773 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 949 ± 26 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 165,8 ± 3,3 µm bestimmt, ist also etwas geringer
als bei Emcompress. Die Partikelverteilung ist schmaler als bei Emcompress, siehe
Abbildung 6.62 und 6.60. Der Feinanteil ist bei Dicafos geringer, was sich auch in der
Fließfähigkeit des Reinstoffes niederschlägt, da feine Partikel das Abrollverhalten von
größeren Partikeln behindern können. Dicafos fließt als Reinstoff exzellent. Die
besprühten Proben zeigen jedoch ein komplett anderes Verhalten, sie fließen sehr
schlecht und müssen per Hand in die Matrize gefüllt werden. Ferner verlieren die
Substanzen beim Pressen Öl.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.62: Partikelsummenverteilung Dicafos
Die Partikel haben eine andere Morphologie als Emcompress. Sie zeigen eine deutlich
kristalline Oberfläche. Die Oberfläche erscheint dadurch rau. Die Partikel sind nicht
rundlich, sondern eher länglicher Natur. Es gibt keine definierten Bruchkanten. Mit
zunehmender Besprühungsrate wird die Oberfläche benetzt. Die mit Rapsöl beladenen
Proben bedecken die Oberflächen der Partikel vollkommen. Kristalline Bereiche sind
dazu dann nicht mehr zu erkennen. Es kommt zu Partikelhaftungen über
Flüssigkeitsbrückenbindungen. Die mit Rosmarinextrakt beladenen Proben zeigen
ebenfalls Ablagerungen auf der Oberfläche der Partikel, jedoch sind weiterhin die
kristallinen Strukturen zu erkennen.

128
6. Ergebnisse und Diskussion
Abb. 6.63 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.63 b Rapsöl 10%, Vergr.: 500x
Abb. 6.63 c Rapsöl 14% , Vergr.: 200x
Abb. 6.63 d Rosmarin 9%, Vergr.: 300x
Abb. 6.63 e Rosmarin 15%, Vergr.: 2000x
Abbildung 6.63: REM-Bilder Dicafos
Fazit:
Dicafos ist ebenso ungeeignet als Trägerstoff wie Emcompress, da es nur eine geringe
Beladungskonzentration zulässt und dabei nur geringe Bruchfestigkeiten erhalten
werden. Ebenso wie bei Emcompress ist es günstiger, Dicafos aufgrund seiner
Verformungscharakteristik und seiner sehr guten Fließfähigkeit in Formulierungen
einzubringen, die mit anderen beladenen Hilfsstoffen kombiniert werden, damit ein
höherer Öl- oder Extraktanteil in Tabletten eingefügt werden kann. Welches der
beiden Handelsprodukte besser geeignet ist, muss für die jeweilige Formulierung
ermittelt werden.

6. Ergebnisse und Diskussion 129
6.7.6.3. Tricafos
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 58,0 0,5 [ - ]
Rapsöl 15 56,9 2,7 [ o ]
Rapsöl 35 59,5 0,5 [ - ]
Rosmarinextrakt 15 57,8 1,2 [ - ]
Rosmarinextrakt 35 58,5 0,6 [ - ]
Tabelle 6.21: Übersicht der Produkteigenschaften Tricafos
Tricafos besteht chemisch aus Hydoxylapatit. Tricafos wird in dieser Produktqualität,
als voluminöses Pulver, als Trennmittel zur Fließregulierung, zur Bindung von
Feuchtigkeit oder als Pigment verwendet. Ebenso kommt es als Mineralstoffquelle
zum Einsatz. Qualitäten zur Direkttablettierung besitzen erheblich größere Partikel
und verhalten sich bei der Verpressung ähnlich sprödbrüchig wie Emcompress mit
hohen Rückdehnungswerten [Dressler 2002]. Im Gegensatz dazu verhält sich Tricafos
in der vorliegenden Qualität eher plastisch. Bei der Verpressung entstehen glasartige
Komprimate. Die Substanz neigt zum Deckeln.
Der Wassergehalt beträgt 1,2 %. Der Zerfall entspricht nicht den Vorgaben, da
sich die Substanz nicht in Wasser löst. Bei relativen Feuchten über 80 % nimmt die
Substanz mehr als 5 % Wasser auf, ist aber trotzdem eher als nicht hygroskopisch zu
bezeichnen.
Die Schüttdichte wurde mit 241 ± 14 kg/m 3 , die Stampfdichte mit 383 ± 24
kg/m 3 bestimmt. Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 3,1 ± 0,2 µm. Die Partikel sind
Mahlprodukte, wie anhand der Partikelverteilung deutlich zu sehen ist, siehe
Abbildung 6.64. Die Partikelverteilung ist relativ schmal. Unter den getesteten
Substanzen besitzen damit Tricafos und Hombitan Anatas die kleinsten Partikel. Die
Beladungskonzentration ist im Vergleich zu den Calciumhydrogenphosphat-dihydrat
Produkten deutlich höher und liegt auf dem Niveau von mikrokristalliner Cellulose.
Dies ist mit der niedrigen Schüttdichte zu erklären [Gruener 1999].
Tricafos zeigt aufgrund der kleinen und leichten Partikel eine schlechte
Fließfähigkeit. In Formulierung hingegen verbessert es durch die Abstandshaltung
und damit der Verringerung der Rollreibung die Fließfähigkeit von Produkten. Die
Substanz muss bei hoher Beladung manuell in die Matrize gefüllt werden, ansonsten
ist die Benutzung des Füllschuhs möglich. Die Substanz zeigt starkes Haften an

130
6. Ergebnisse und Diskussion
Metallflächen. Die Flüssigkeit der beladenen Muster wird durch die Reibung an
Maschinenteilen freigesetzt, was zu Klebeeffekten führt.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100 120 140
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.64: Partikelsummenverteilung Tricafos
Wie in Abbildung 6.65 zu sehen ist, sind die Partikel sehr klein und lagern sich schon
als Reinstoff zu größeren Agglomeraten zusammen. Auf den REM-Abbildungen sind
keine Oberflächenbenetzungen zu identifizieren. Allerdings ist ersichtlich, dass sich
bei höherer Beladung Agglomerate bilden.

6. Ergebnisse und Diskussion 131
Abb. 6.65 a Reinstoff, Vergr.: 1500x
Abb. 6.65 b Rapsöl 15%, Vergr.: 1500x
Abb. 6.65 c Rapsöl 35 % , Vergr.: 3000x
Abb. 6.65 d Rosmarin 15%, Vergr.: 2000x
Abb. 6.65 e Rosmarin 35%, Vergr.: 600x
Abbildung 6.65: REM-Bilder Tricafos
Fazit:
Tricafos ist für normale Tabletten zur Tablettierung nicht geeignet, da es sich nur
schlecht verarbeiten lässt. Als Pigment lässt es sich auch in beladener Form
verarbeiten, so z.B. für kosmetische Produkte. Allerdings muss bei der Verarbeitung
darauf geachtet werden, dass keine großen Scherkräfte aufgewandt werden, da
ansonsten die Beladungsflüssigkeit aktiviert wird.

132
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.6.4. Hombitan Anatas
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 57,7 0 [ - ]
Rapsöl 3 55,4 1,0 [ o ]
Rapsöl 10 57,1 1,0 [ o ]
Rosmarinextrakt 5 53,5 1,0 [ o ]
Rosmarinextrakt 9 54,8 1,0 [ o ]
Tabelle 6.22: Übersicht der Produkteigenschaften Hombitan Anatas
Hombitan Anatas wird chemisch als Titandioxid bezeichnet. Es wird als Farbpigment
in Weißfarben und in Hautschutzcremes eingesetzt [Griebler 1987, Rowe et al. 1983].
Auch in der Kosmetik findet es Verwendung. Hombitan Anatas ist ein weißes Pulver,
das einen fettigen Eindruck erweckt und an fast allen Oberflächen anhaftet. Die
Substanz wurde aus Anatas, eine tetragonale Kristallstruktur mit hoher Härte,
mikronisiert, damit ein amorpheres Produkt entsteht. Die Substanz wird plastisch
verformt, jedoch reicht es nicht aus, um feste Komprimate zu erhalten. Die erhaltenen
Presslinge zeigen eine glasartige Textur. Der Reinstoff allein besitzt kaum
Bindungsvermögen, weshalb das Komprimat keine Festigkeit erhält. Die beladenen
Proben zeigen wiederum geringe Bindungseigenschaften, da sie über
Flüssigkeitsbrückenbindungen eine geringe Festigkeit aufbauen.
Der Wassergehalt liegt bei 0,2 %. Die Substanz ist in Wasser nicht löslich,
obwohl sie hydrophil ist und mit Ölen imprägniert wird [Rupprecht 1976]. Der Zerfall
entspricht durch die glasartigen Komprimate nicht den Vorgaben des Arzneibuches.
Die Schüttdichte beträgt 499 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 686 ± 11 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wird mit 3,2 ± 0,2 µm bestimmt. Dabei wurde ein Teil der
Partikel nicht direkt bestimmt, da sie kleiner als 1 µm sind. Der Hersteller gibt den
durchschnittlichen Partikeldurchmesser mit 0,4 µm an. Die einzelnen Partikel sind
sehr klein und unter den untersuchten Substanzen die kleinsten. Die Partikelverteilung
zeigt wiederum an, dass das Produkt einem Mahlprozess unterworfen wurde. Die
Beladungskapazität ist relativ gering, da die Schüttdichte trotz der kleinen Partikel
recht groß ist [Gruener 1999].

6. Ergebnisse und Diskussion 133
Starkes Haften beeinflusst die Fließfähigkeit der Substanz negativ. Deshalb
muss der Reinstoff per Hand in die Matrize gefüllt werden. Die beladenen Proben
zeigen ein besseres Fließverhalten, deshalb kann der Füllschuh wieder verwendet
werden.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.66: Partikelsummenverteilung Hombitan Anatas
Die Sekundärpartikel sind klein und von runder Gestalt, zeigen aber eine sehr raue
Oberfläche, die kristallähnlich aussieht. Die Primärpartikel sind sehr klein und lagern
sich zu den Sekundärpartikeln zusammen. Mit zunehmender Beladung verkleben die
Sekundärpartikel zunehmend, die Rauhigkeit der Oberfläche nimmt ab. Dadurch
werden die Sekundärpartikel in ihrer Festigkeit stabilisiert und die Fließfähigkeit
nimmt zu. Die Primärpartikel sind nicht mehr deutlich zu erkennen. Allerdings sind
die entstehenden Oberflächen wulstig. Bei Partikeln, die mit Rosmarinextrakt beladen
sind, sind die einzelnen Partikel weiterhin zu erkennen.

134
6. Ergebnisse und Diskussion
Abb. 6.67 a Reinstoff, Vergr.: 900x
Abb. 6.67 b Rapsöl 3%, Vergr.: 1000x
Abb. 6.67 c Rapsöl 10% , Vergr.: 800x
Abb. 6.67 d Rosmarin 5%, Vergr.: 500x
Abb. 6.67 e Rosmarin 9%, Vergr.: 1000x
Abbildung 6.67: REM-Bilder Hombitan Anatas
Fazit:
Hombitan Anatas kann für kosmetische Applikationen verwendet werden. Für die
übliche Tablettierung eignet sich die Substanz aufgrund der sehr kleinen Partikel
nicht. Allerdings kann Hombitan Anatas für kosmetische Komprimate, wie z.B.
Lidschatten, eingesetzt werden, bei denen leicht abtragbare Pigmente erwünscht sind.
An die jeweilige Maschine werden hohe Förderleistungsanforderungen gestellt.

6. Ergebnisse und Diskussion 135
6.7.7. Stärken
6.7.7.1. Starch 1500
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 55,5 14,7 [ + ]
Rapsöl 10 59,3 k. mech. Fest. [ o ]
Rapsöl 19 61,8 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 10 58,7 k. mech. Fest. [ o ]
Rosmarinextrakt 18 60,7 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.23: Übersicht der Produkteigenschaften Starch 1500
Starch 1500 ist eine pregelatinierte Maisstärke, die durch hohe Kräfte modifiziert
wird. Durch Einwirkung der Kräfte kommt es zur Zerstörung der nativen
Stärkestruktur. Das Produkt besteht aus 5 % freier Amylose, die für den guten Zerfall
verantwortlich ist, 15 % Amylopektin, das für die Bindungen wichtig ist und 80 %
unmodifizierte Stärke [Bolhuis et al 1996]. Die Substanz wird als Bindemittel und als
Sprengmittel angewandt. Starch 1500 besitzt auch einen Gleitmitteleffekt, jedoch
keine Schmierwirkung. Die Substanz ist wie alle Stärken amorph, wie in Abbildung
6.68 zu sehen ist. Das Produkt wird ebenso plastisch verformt wie mikrokristalline
Cellulose, jedoch zeigt es eine deutlich größere Rückdehnung bzw. Elastizität als
Cellulose [Picker 2004]. Durch die Verformungscharakteristik begründet ist Starch
1500 sensitiv gegenüber Schmiermittelzusätzen, die die Bindungsfähigkeit und damit
die Friabilität verschlechtern [Lerk et al. 1977].
300
250
200
counts/s
150
100
50
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
°2Theta
Abbildung 6.68: Röntgendiffraktogramm Starch 1500

136
6. Ergebnisse und Diskussion
Der Zerfall entspricht nicht den Vorgaben des Arzneibuches, da die Substanz
gelartige Bereiche bildet und den weiteren Zerfall damit behindert. Die freie Amylose
und ein Teil der unmodifizierten Stärke quellen. Der Wassergehalt von Starch 1500
beträgt 9,0 %. Deshalb ist die Substanz nicht zur Verwendung mit
hydrolyseempfindlichen Wirkstoffen geeignet.
Die Schüttdichte wurde mit 617 ± 10 kg/m 3 , die Stampfdichte mit 815 ± 11
kg/m 3 bestimmt. Die mittlere Partikelgröße x 50 beträgt 54,6 ± 1,3 µm. Die Partikel
sind im Vergleich zu Avicel PH 101 ähnlich groß. Starch 1500 zeigt schon als
Reinstoff ein schlechteres Fließverhalten als Avicel PH101. Das Fließverhalten
verschlechtert sich durch die Besprühung weiter und ist auch weiterhin schlechter als
bei Avicel PH101. Die Beladungskonzentration ist etwas geringer als bei den
Avicelen, da die Schüttdichte deutlich höher liegt.
Die Bruchfestigkeit der Reinsubstanz ist sehr gut und im Vergleich zu den
mikrokristallinen Cellulosen nur geringfügig kleiner. Jedoch weisen die Komprimate
aus beladenen Mustern keine Festigkeit auf. Dies hängt mit der starken Abhängigkeit
von Schmiermitteln durch die Verformungscharakteristik zusammen. Außerdem
können die mobilisierten Beladungsflüssigkeiten nicht wie bei mikrokristalliner
Cellulose ins Innere der Partikel ausweichen. Bei der Verpressung kommt es auch bei
Starch 1500 zu Ölverlusten.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.69: Partikelsummenverteilung Starch 1500
Die Teilchen von Starch 1500 unterscheiden sich erheblich in der Größe. Es gibt
große Partikel mit Bruchkanten und kleinere Partikel mit quaderartigem Aussehen.
Die Flächen erscheinen glatt und nicht porös, jedoch sind vereinzelte Löcher auf der

6. Ergebnisse und Diskussion 137
Oberfläche zu erkennen. Die beladenen Proben zeigen eine veränderte Morphologie.
Kleine Partikel haften größeren an. Dadurch erscheinen die entstehenden
Agglomerate wulstig und ungleichmäßig, da außerdem viele Bruchkanten zu
identifizieren sind. In Abbildung 6.70 e ist die Flüssigkeit zwischen den Partikeln auf
der Oberfläche deutlich zu erkennen. Es bilden sich Flüssigkeitsbrücken aus.
Abb. 6.70 a Reinstoff, Vergr.: 800x
Abb. 6.70 b Rapsöl 10%, Vergr.: 350x
Abb. 6.70 c Rapsöl 19% , Vergr.: 350x
Abb. 6.70 d Rosmarin 10%, Vergr.: 750x
Abb. 6.70 e Rosmarin 18%, Vergr.: 750x
Abbildung 6.70: REM-Bilder Starch 1500
Fazit:
Starch 1500 ist nur in geringem Maße geeignet, in beladenem Zustand Bestandteil
einer Formulierung zu sein, da es nicht hoch beladen werden kann und keine
akzeptable Bruchfestigkeit aufweist. Auch die Fließfähigkeit zeigt nur ein
ungenügendes Verhalten.

138
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.7.2. Aero-Myl 33
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 55,8 5,5 [ o ]
Rapsöl 17 58,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 50 56,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 18 55,7 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 47 58,4 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.24: Übersicht der Produkteigenschaften Aero-Myl 33
Aero-Myl 33 ist eine physikalisch modifizierte Kartoffelstärke. Die Substanz wird als
Adsorptions- und Trockenbindemittel bei der Tablettierung eingesetzt. Sie wird
außerdem auch zur Verbesserung der Rieselfähigkeit von Produkten benutzt. Aero-
Myl 33 ist ein amorphes Produkt. Die Substanz verformt sich plastisch mit einem
hohen elastischen Anteil.
Aero-Myl 33 ist in kaltem Wasser löslich und ergibt niedrig viskose Lösungen.
Die Substanz quillt und eignet sich als Sprengmittel, da Kartoffelstärke die größte
Zerfallswirkung besitzt. Der Zerfall entspricht nicht den Vorgaben des Arzneibuches.
Die Schüttdichte beträgt 123 ± 2 kg/m 3 , die Stampfdichte 177 ± 8 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 188 ± 25 µm ermittelt. Die Beladung ist aufgrund
der sehr geringen Dichte der Substanz relativ hoch. Die Matrize muss manuell befüllt
werden, da die Fließfähigkeit der Muster nur unzureichend ist. Die Bruchfestigkeit ist
nur beim Reinstoff akzeptabel, die beladenen Proben erreichen keine Festigkeit.
Hinzu kommt, dass die Presslinge ölig sind, d.h. es entstehen Ölverluste.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.71: Partikelsummenverteilung Aero-Myl 33

6. Ergebnisse und Diskussion 139
Die Partikel sind faserig und in dünnen Schichten aufgebaut. Wie in Abbildung 6.72
zu erkennen ist, sind sie verdrillt. Die Oberflächen sind glatt, die Bruchkanten der
Partikel unregelmäßig. Bei hoher Beladung ist eine Überlagerung der Struktur zu
erahnen, da die glatten Oberflächen mit dünnen Schichten an Flüssigkeit belegt
werden. Die Bruchkanten zeigen nicht mehr so deutliche Bruchkanten.
Abb. 6.72 a Reinstoff, Vergr.: 100x
Abb. 6.72 b Rapsöl 17%, Vergr.: 200x
Abb. 6.72 c Rapsöl 50% , Vergr.: 100x
Abb. 6.72 d Rosmarin 18%, Vergr.: 250
Abb. 6.72 e Rosmarin 47%, Vergr.: 400x
Abbildung 6.72: REM-Bilder Aero-Myl 33
Fazit:
Aero-Myl 33 ist nicht besonders gut zur Tablettierung geeignet, da die Fließfähigkeit
nur gering ist und auch die Bruchfestigkeit nicht so hoch wie gewünscht ist. Andere
untersuchte Substanzen zeigen deutlich bessere Eigenschaften.

140
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.7.3. Aero-Myl 115
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 48,4 15 [ + ]
Rapsöl 11 57,2 0,5 [ o ]
Rapsöl 29 53,7 k. mech. Fest. [ o ]
Rosmarinextrakt 10 53,8 0,35 [ o ]
Rosmarinextrakt 25 55,6 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.25: Übersicht der Produkteigenschaften Aero-Myl 115
Aero-Myl 115 ist eine physikalisch modifizierte, kaltwasserlösliche Kartoffelstärke.
Das Pulver zeigt eine andere Erscheinung als Aero-Myl 33. Die Substanz wird
ebenfalls als Adsorptions- und Trockenbindemitteln verwendet.
Der Zerfall des Reinstoffs sowie der beladenen Muster entspricht nicht den
Vorgaben des Arzneibuches, da Aero-Myl 115 quillt. Die Substanz löst sich nach
längerer Zeit klar und bildet eine niedrigviskose Lösung. Der Wassergehalt liegt bei
11,3 % und eignet sich deshalb auch nicht zur Verarbeitung von
hydrolyseempfindlichen Substanzen.
Die Schüttdichte beträgt 426 ± 11 kg/m 3 und die Stampfdichte 554 ± 12 kg/m 3 .
Die mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 166,9 ± 18,5 μm bestimmt. Die
Partikelverteilung ist sehr breit. Damit sind die Partikel kleiner als bei Aero-Myl 33.
Allerdings ist die Fließfähigkeit deutlich besser, was sich mit der unterschiedlichen
Partikelmorphologie erklären lässt. Die Partikel von Aero-Myl 115 sind kompakter
und sphärischer als bei Aero-Myl 33, welches dünne Partikel besitzt, wie in
Abbildung 6.74 zu sehen ist. Die Fließfähigkeit ist bei 10 %-iger Beladung noch
akzeptabel, doch bei höherer Beladung kann der Füllschuh nicht mehr benutzt
werden. Die Haftkräfte werden so groß, dass sie eine Dosierung mittels Füllschuh
nicht mehr zulassen. Die Beladung ist durch die höhere Schüttdichte geringer als bei
Aero-Myl 33 [Gruener 1999].
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist sehr gut und sogar besser als bei Starch
1500, was extra für die Direkttablettierung entwickelt wurde. Auch Aero-Myl 115
zeigt ein plastisches Verformungsverhalten mit elastischen Anteilen. Die niedrig
beladenen Komprimate zeigen noch eine geringe Festigkeit, die aber nicht akzeptabel
ist. Die höheren Beladungskonzentrationen hingegen ergeben keine festen
Komprimate mehr.

6. Ergebnisse und Diskussion 141
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.73: Partikelsummenverteilung Aero-Myl 115
Die Oberflächen sind glatt bis zerfurcht. Die Partikel bestehen teilweise aus
Schichten, die dicht gepackt vorliegen und dadurch kompakte Partikel bilden. Die
Bruchkanten der Partikel zeigen keine glatten Kanten, sondern strukturierte Flächen.
Manche Partikel weisen eine gewölbte durchbrochene Innenseite auf. Es sieht so aus,
als ob erheblich größere Partikel hergestellt werden, die dann aufgebrochen und
zerkleinert werden. Damit ist auch die sehr breite Partikelverteilung zu erklären. Die
scharfen Kanten und die markanten Oberflächen werden durch die Beladung von
Aero-Myl 115 abgedeckt. In Abbildung 6.74 e ist die Füllung von Unebenheiten gut
zu erkennen, die Partikelmorphologie jedoch bleibt erhalten. Kleinere Partikel werden
an größeren gebunden, wodurch es zur Agglomeration kommt.

142
6. Ergebnisse und Diskussion
Abb. 6.74 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.74 b Rapsöl 11%, Vergr.: 100x
Abb. 6.74 c Rapsöl 29% , Vergr.: 100x
Abb. 6.74 d Rosmarin 10%, Vergr.: 250
Abb. 6.74 e Rosmarin 25%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.74: REM-Bilder Aero-Myl 115
Fazit:
Aero-Myl 115 kann in Tablettenrezepturen nicht nur als Bindemittel, sondern auch als
Trägerstoff eingesetzt werden. Bis zu einer Beladungskonzentration von 10 % zeigt es
noch ausreichende Eigenschaften als Trägerstoff. Da die Substanz quillt, kann die
Substanz gleichzeitig auch als Sprengmittel verwendet werden. In beladenem Zustand
kann Aero-Myl 115 als Zerfallsmittel nicht fungieren, da die Flüssigkeiten den
Kontakt zwischen Partikel und Wasser behindern. Die Substanz eignet sich deutlich
besser zur Tablettierung als Aero-Myl 33.

6. Ergebnisse und Diskussion 143
6.7.7.4. C*Stabitex
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 55,0 9,2 [ + - o ]
Rapsöl 9 58,1 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 20 51,8 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 10 58,3 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 21 55,9 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.26: Übersicht der Produkteigenschaften C*Stabitex
C*Stabitex ist eine pregelatinierte Phosphatstärke, die aus Wachsmaisstärke
hergestellt und mit Phosphoroxychlorid synthetisch vernetzt wird. Die Substanz ist
amorph. Sie wird als Verdickungsmittel in der Lebensmittelindustrie angewandt, es
kann aber auch als Bindemitteln fungieren.
C*Stabitex ist in Wasser bei 20°C weitestgehend unlöslich, trotzdem
entspricht der Zerfall den Vorgaben des Arzneibuches. Der Wassergehalt ist 12,8 %.
Die Schüttdichte beträgt 557 ± 0 kg/m 3 , die Stampfdichte 818,5 ± 18 kg/m 3 .
Die mittlere Partikelgröße wird mit 12,0 ± 0,1 µm bestimmt, was sehr niedrig ist und
die schlechte Fließfähigkeit erklärt. Die Partikelverteilung ist sehr eng. auch durch die
eckige Partikelform fließt der Reinstoff schlechter. Die Fließfähigkeit zeigt bei
C*Stabitex eine Anomalie. Die höhere Beladung weist ein besseres Fließverhalten auf
als die geringere, sogar der Füllschuh kann verwendet werden. Die
Beladungskapazität ist im Vergleich mit den mikrokristallinen Cellulosen
durchschnittlich.
100
80
Verteilungssumme Q 3 [%]
60
40
20
0
0 5 10 15 20 25 30
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.75: Partikelsummenverteilung C*Stabitex

144
6. Ergebnisse und Diskussion
Nur bei Komprimaten des Reinstoffes ist eine akzeptable Bruchfestigkeit
festzustellen, die geringer als bei Starch 1500 ist. Die Komprimate der beladenen
Proben zeigen hingegen keinerlei Härte.
Wie in den Abbildungen 6.76 zu erkennen ist, sind die Partikel bei C*Stabitex
sehr kleine rhombische Körper, die sich zu Ansammlungen gruppieren. Die
Benetzung der Partikel ist nur im Bild 6.76 e zwischen den einzelnen Partikeln zu
sehen.
Abb. 6.76 a Reinstoff, Vergr.: 2000x
Abb. 6.76 b Rapsöl 9%, Vergr.: 800x
Abb. 6.76 c Rapsöl 20% , Vergr.: 800x
Abb. 6.76 d Rosmarin 10%, Vergr.: 1500x
Abb. 6.76 e Rosmarin 21%, Vergr.: 2000x
Abbildung 6.76: REM-Bilder C*Stabitex
Fazit:
C*Stabitex eignet sich im beladenen Zustand nicht zur Tablettierung, da es keine
festen Komprimate bildet und auch als Reinstoff von geeigneteren Substanzen ersetzt
werden kann.

6. Ergebnisse und Diskussion 145
6.7.8. Maltodextrine
6.7.8.1. N-Zorbit M
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 62,6 1,4 [ - ]
Rapsöl 21 56,4 1,0 [ o ]
Rapsöl 60 52,7 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 20 55,8 k. mech. Fest. [ o - - ]
Rosmarinextrakt 50 51,0 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.27: Übersicht der Produkteigenschaften N-Zorbit M
N-Zorbit M ist ein Maltodextrin, das aus Tapiokastärke gewonnen und
sprühgetrocknet wird. Die Substanz wird als Adsorptionsmittel und als
Volumenvergrößerer in Formulierungen eingesetzt [Jerzembek 1999]. Auch als
Bindemittel in der Direkttablettierung werden Maltodextrine eingesetzt [Bolhuis et al
1996]. Dabei zeigen Maltodextrine ein kombiniertes Verformungsverhalten aus
plastischer Verformung und Sprödbruch, weshalb sie bessere Tabletten als native
Stärken bilden. Außerdem besitzen Maltodextrine eine schnelle elastische
Rückdehnung wie z.B. Starch 1500 [Picker 2004].
Das weiße Pulver ist gut in kaltem Wasser löslich. Der Zerfall entspricht den
Vorgaben des Arzneibuches. Der Wassergehalt ist mit 4,3 % gering. Allerdings
nimmt die Substanz wegen ihrer großen Oberfläche schnell Wasser auf.
Die Schüttdichte beträgt 90 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 116 ± 3 kg/m 3 und die
mittlere Partikelgröße x 50 797,6 ± 90 µm. Damit ist N-Zorbit M unter den
untersuchten Produkten, das Produkt mit der kleinsten Schüttdichte und den größten
Partikeln. Die Partikelverteilung ist sehr breit. Die Beladungskapazität ist aufgrund
der Schüttdichte sehr hoch, ähnlich wie bei den untersuchten Sipernaten [Gruener
1999].
Die Fließfähigkeit des Reinstoffes ist durch die geringe Masse der Partikel
ungenügend, was anhand des Böschungswinkels in Tabelle 6.27 zu erkennen ist. Sie
bessert sich zwar bei zunehmender Beladung, jedoch leidet die Verarbeitbarkeit unter
der größeren Beladung sehr stark, da es zu Ölverlusten kommt. Aufgrund der
Partikelmorphologie, siehe Abbildung 6.78, ist es gut vorstellbar, dass sich Partikel
verhaken und dadurch die Fließfähigkeit behindern.

146
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Bruchfestigkeit der Substanz ist sehr gering, da die Matrize bei
maximalem Volumen nur eine geringe Masse aufnehmen kann und deshalb sehr
leichte und dünne Tabletten resultieren. Mit zunehmender Beladung nimmt die
Festigkeit der Komprimate weiter ab, da die hohen Ölkonzentrationen dazu führen,
dass die Partikel nur an wenigen Stellen Kontaktstellen aufbauen können.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 500 1000 1500 2000 2500
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.77: Partikelsummenverteilung N-Zorbit M
Die Partikel des Reinstoffes erscheinen als Hohlkugeln, die zum Teil zerbrochen sind.
Vermutlich durch die große Druckbelastung entstehen bei der Beladung weitere
Bruchstücke der Hohlkugeln, wie in Bild 6.78 b zu sehen ist. Auch bei hoch beladener
Substanz ist kein Öl oder Extrakt auf der Oberfläche zu erkennen, jedoch zeigen die
Bilder 6.78 c und 6.78 e eine starke Agglomeration. Die kleinen Partikel werden an
den großen Oberflächen gebunden.

6. Ergebnisse und Diskussion 147
Abb. 6.78 a Reinstoff Vergr.: 400x
Abb. 6.78 b Rapsöl 21%, Vergr.: 300x
Abb. 6.78 c Rapsöl 60% , Vergr.: 700x
Abb. 6.78 d Rosmarin 20%, Vergr.: 350
Abb. 6.78 e Rosmarin 50%, Vergr.: 600x
Abbildung 6.78: REM-Bilder N-Zorbit M
Fazit:
N-Zorbit M besitzt eine sehr hohe Beladungskapazität aber ansonsten nur eine
schlechte Verarbeitbarkeit und eine schlechte Bruchfestigkeit. Deshalb ist es als
Tablettierhilfsstoff in beladenem Zustand ungeeignet. Allerdings eignet sich die
Substanz als Adsorptionsmittel in einer Formulierung mit Ölen, um die freiwerdenden
Ölanteile schnell aufzunehmen.

148
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.8.2. C*Pur 7362
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 50,9 15 [ + ]
Rapsöl 10 62,9 0,3 [ o ]
Rapsöl 25 58,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 11 56,8 k. mech. Fest. [ o - - ]
Rosmarinextrakt 25 62,1 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.28: Übersicht der Produkteigenschaften C*Pur 7362
C*Pur ist ein Maltodextrin, das durch eine Hydrolyse aus Stärke hergestellt wird. Die
Substanz kann auch als Trockenbindemitteln sowie als Verdicker in der
Lebensmittelindustrie eingesetzt werden [Papadimitriou et al. 1992].
Der Zerfall entspricht den Vorgaben des Arzneibuches, ist aber mit 13,5 min
bei maximaler Bruchfestigkeit sehr hoch. Die entstehende Lösung ist niedrig viskos.
Der Wassergehalt beträgt 3,1 %.
Die Schüttdichte beträgt 435 ± 5 kg/m 3 , die Stampfdichte 598 ± 15 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 118 ± 3,6 µm bestimmt. Damit sind die Partikel
deutlich größer als bei den mikrokristallinen Cellulosen. Der Reinstoff weist
befriedigendes Fließverhalten auf. Die Fließfähigkeit bei beladenen Proben ist
ungenügend, da die Matrize per Hand befüllt werden muss. Die Muster haften an
Oberflächen und verlieren beim Pressen Öl. Auch bei geringer Beladung „schwitzen“
die Tabletten. Die Beladungskapazität ist vergleichbar mit der
Beladungskonzentration der mikrokristallinen Cellulosen.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.79: Partikelsummenverteilung C*Pur 7362

6. Ergebnisse und Diskussion 149
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist sehr gut, jedoch werden bei beladenen Proben
keine zufriedenstellenden Festigkeiten erhalten.
C*Pur zeigt Partikel, die faserige Strukturen aufweisen sowie größere Partikel
mit Wölbungen und Brüchen. Eine Benetzung der Oberfläche ist nicht zu erkennen,
jedoch sind die höher beladenen Muster etwas runder in der Struktur.
Abb. 6.80 a Reinstoff, Vergr.: 1000x
Abb. 6.80 b Rapsöl 10%, Vergr.: 250x
Abb. 6.80 c Rapsöl 25% , Vergr.: 200x
Abb. 6.80 d Rosmarin 10%, Vergr.: 300x
Abb. 6.80 e Rosmarin 25%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.80: REM-Bilder C*Pur 7362
Fazit:
C*Pur 7362 ist nur als Zusatz für die Tablettierung geeignet, da es in beladenem
Zustand keine Bruchfestigkeit besitzt und Öl verliert. Außerdem ist die Fließfähigkeit
nur befriedigend.

150
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.8.2 C*Dry MD 01958
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 52,4 15 [ o ]
Rapsöl 11 58,8 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 30 53,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 11 59,0 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 30 57,0 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.29: Übersicht der Produkteigenschaften C*Dry MD 01958
C*Dry MD 01958 ist ein sprühgetrocknetes Maltodextrin, welches durch
enzymatischen Aufschluss hergestellt wird. C*Dry kann als Trockenbindemitteln bei
der Direkttablettierung eingesetzt werden. In der Lebensmittelindustrie wird es als
Zusatz in Getränken verwendet.
Der Zerfall der Muster entspricht nicht den Vorgaben des Arzneibuchs,
obwohl sich der Stoff gut in Wasser löst. Der Wassergehalt beträgt 3,6 %.
Die Schüttdichte beträgt 399 ± 2, kg/m 3 , die Stampfdichte 530 ± 8 kg/m 3 und
die mittlere Partikelgröße x 50 100,9 ± 12 µm. Damit sind die Partikel kleiner als
C*Pur Partikel. Die Fließfähigkeit der beladenen Substanz ist unbefriedigend. Die
Substanz zeigt schon bei der Verarbeitung starke Ölverluste, sie haftet an Oberflächen
und hinterlässt einen Ölfilm. Die Beladungskapazität liegt im Bereich der
mikrokristallinen Cellulosen.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.81: Partikelsummenverteilung C*Dry MD 01958

6. Ergebnisse und Diskussion 151
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist sehr gut, jedoch zeigen die Komprimate der
beladenen Muster keinerlei Festigkeit. Das vorhandene Öl verhindert die Bildung von
Bindungstellen zwischen den Partikeln
Die Partikel haben ein leicht tropfenartiges Aussehen. Auf der Oberfläche sind
kleinere Partikel zu lokalisieren, wie auf Abbildung 6.82 zu sehen ist. Teilweise sind
faserige Strukturen zu erkennen. Bei der Beladung mit 30 % Rapsöl ist deutlich eine
oberflächliche Benetzung der Partikel zu erkennen.
Abb. 6.82 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.82 b Rapsöl 11%, Vergr.: 300x
Abb. 6.82 c Rapsöl 30% , Vergr.: 300x
Abb. 6.82 d Rosmarin 11%, Vergr.: 200x
Abb. 6.82 e Rosmarin 30%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.82: REM-Bilder C*Dry MD 01958
Fazit:
C*Dry MD 01958 ist in beladenem Zustand ungeeignet zur Tablettierung, da es
schlechtes Fließverhalten und starke Ölverlust aufweist. Es kann als
Trockenbindemittel verwendet werden, gehört dabei aber nicht zur ersten Wahl.

152
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.8.3. C*de Light MD 01970
Beladungsart BeladungBöschungswinkel
Bruchfestigkeit Qualitative
[%] [°]
[kg]
Einstufung
Reinstoff 0 58,3 15,0 [ + - o ]
Rapsöl 10 52,9 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 24 60,9 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 10 63,7 0,3 [ o ]
Rosmarinextrakt 26 57,4 k. mech. Fest. [ o - - ]
Tabelle 6.30: Übersicht der Produkteigenschaften C*de Light MD 01970
C*de Light MD 01970 ist ein sprühgetrocknetes Maltodextrin. Die Substanz kann als
Bindemittel eingesetzt werden [Bolhuis et al 1996]. Dabei zeigen Maltodextrine ein
kombiniertes Verhalten aus plastischer Verformung und Sprödbruch. Es entstehen
festere Tabletten als bei nativen Stärken. Außerdem besitzen Maltodextrine eine
schnelle elastische Rückdehnung wie z.B. Starch 1500 [Picker 2004].
Die Substanz ist leicht in Wasser löslich. Der Zerfall entspricht nicht der
Arzneibuchvorgabe, da die Lösungsgeschwindigkeit bei hoher Bruchfestigkeit nicht
ausreichend ist. Der Wassergehalt beträgt 3,9 %.
Die Schüttdichte wurde mit 332 ± 6 kg/m 3 bestimmt, die Stampfdichte mit 518
± 3 kg/m 3 . Die mittlere Partikelgröße beträgt 57,1 ± 3,0 µm, was im Vergleich zu
C*Dry und C*Pur niedrig ist. Die Fließfähigkeit des Reinstoffes ist noch akzeptabel.
Sobald eine Beladung stattfindet, ist die Fließfähigkeit sehr gering. Es kommt zum
Kleben an Oberflächen, jedoch zeigen die Muster kein Auspressen von Öl. Die
Beladung ist vergleichbar mit den Konzentrationen der untersuchten Maltodextrine.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.83: Partikelsummenverteilung C*de Light

6. Ergebnisse und Diskussion 153
Die Bruchfestigkeit der Reinsubstanz ist sehr gut, jedoch zeigt sich wie bei den
anderen Maltodextrinen eine schnelle Verschlechterung durch die
Beladungsflüssigkeiten.
C*de Light besteht aus runden Partikeln, die Einstülpungen aufweisen, wie
anhand der REM Bilder zu erkennen ist. Die restlichen Teilchen besitzen glatte
Oberflächen, sind kleiner und schuppenähnlich. Bei Abbildung 6.84 e ist eine leichte
Oberflächenbenetzung festzustellen.
Abb. 6.84 a Reinstoff, Vergr.: 200x
Abb. 6.84 b Rapsöl 10%, Vergr.: 400x
Abb. 6.84 c Rapsöl 24% , Vergr.: 500x
Abb. 6.84 d Rosmarin 10%, Vergr.: 500x
Abb. 6.84 e Rosmarin 26%, Vergr.: 400x
Abbildung 6.84: REM-Bilder C*de Light
Fazit:
C*de Light ist in beladenem Zustand zur Tablettierung ungeeignet, wie auch die
anderen untersuchten Maltodextrine. Als Reinstoff kann die Substanz in eine
Formulierung eingebracht werden, jedoch gibt es bessere Alternativen.

154
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.9. Cellulosen
6.7.9.1. Methocel E15
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 59,8 10,0 [ o ]
Rapsöl 8 55,0 1,0 [ o ]
Rapsöl 25 64,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 9 57,1 1,0 [ o ]
Rosmarinextrakt 20 53,5 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.31: Übersicht der Produkteigenschaften Methocel E15
Methocel E 15 ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), also eine chemisch
substituierte Cellulose. HPMC wird normalerweise als Umhüllungs- und
Einbettungsmaterial sowie als Bindemittel verwendet. Die Substanz bildet eine
freisetzungsverzögernde Matrix [Rak et al 1993]. HPMC wird plastisch verformt und
zeigt eine geringe Rückdehnung, ist aber weniger gut verformbar als mikrokristalline
Cellulose [Picker 2004].
Methocel ist in kaltem Wasser gut löslich, bildet eine niedrig viskose
Flüssigkeit und geliert bei 58 – 64 °C. Der Zerfall entspricht nicht den Vorgaben des
Arzneibuches, da die Substanz quillt und dadurch einen weitergehenden Zerfall
behindert. Der Wassergehalt beträgt 2,2 %.
Die Schüttdichte beträgt 490 ± 1 kg/m 3 , die Stampfdichte 618 ± 6 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße wird mit x 50 90,3 ± 0,1 µm bestimmt. Die Partikel sind etwas
kleiner als die Partikel bei den untersuchten Maltodextrinen. Der Reinstoff besitzt
eine genügende Fließfähigkeit, so dass der Füllschuh maschinell betrieben werden
kann. Allerdings lässt diese Fließfähigkeit bei Beladung nach. So muss ab einer
Besprühungsrate von 9 % die Matrize manuell befüllt werden. Beim Verpressen tritt
Öl aus dem Pulvergut aus. Die Beladungskapazität ist aufgrund der Dichte
vergleichbar mit den mikrokristallinen Cellulosen.
Die Bruchfestigkeit der Reinsubstanz ist gut, nimmt aber mit zunehmender
Beladung schnell ab. Durch die Mischung mit hochdisperser Kieselsäure können
mechanisch stabilere Tabletten mit kürzeren Zerfallszeiten erreicht werden [Nürnberg
et al. 1995]. Die hoch beladenen Muster zeigen keine mechanische Festigkeit der
Komprimate, die geringer beladenen Proben nur eine sehr geringe.

6. Ergebnisse und Diskussion 155
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250 300
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.85: Partikelsummenverteilung Methocel E15
Die Partikel erscheinen als rundliche, abgeflachte Platten, die leicht aneinander
haften. Die Oberflächen sind wellig und weisen teilweise faserige Strukturen auf, wie
in Abbildung 6.86 zu sehen ist. Bei einer Besprühungsrate von 20 % oder mehr sind
Ablagerungen auf den Partikeln zu erkennen. Dies ist ein Zeichen für hohe Beladung
und verstärkte Agglomerationstendenzen, die in Abbildung 6.86 c festzustellen sind.
Die Beladungsart hat bei Methocel E 15 keine Auswirkungen auf die Ergebnisse wie
dies bei anderen Substanzen der Fall ist.

156
6. Ergebnisse und Diskussion
Abb. 6.86 a Reinstoff, Vergr.: 500x
Abb. 6.86 b Rapsöl 8%, Vergr.: 350x
Abb. 6.86 c Rapsöl 25% , Vergr.: 250x
Abb. 6.86 d Rosmarin 9%, Vergr.: 400
Abb. 6.86 e Rosmarin 20%, Vergr.: 400x
Abbildung 6.86: REM-Bilder Methocel E15
Fazit:
Methocel E 15 eignet sich nicht als Trägerstoff zur Tablettierung, da keine
ausreichende mechanische Festigkeit erhalten wird. Ebenfalls zeigt das Fließverhalten
nur ungenügende Eigenschaften. Durch das gute Quellverhalten von Methocel E 15
kann die Freisetzung von beladenen Flüssigkeiten herausgezögert werden.

6. Ergebnisse und Diskussion 157
6.7.9.2. Vitacel Weizenfaser (WF) 101
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 66,3 15,0 [ o ]
Rapsöl 15 48,7 0,35 [ o - -]
Rapsöl 35 52,4 k. mech. Fest. [o - - ]
Rosmarinextrakt 15 53,3 k. mech. Fest. [ o - -]
Rosmarinextrakt 35 59,5 k. mech. Fest. [ o - - ]
Tabelle 6.32: Übersicht der Produkteigenschaften Vitacel WF 101
Vitacel WF (Weizenfaser) 101 ist ein Ballaststoff, der aus 76 % Cellulose und aus 26
% Hemicellulose besteht und aus Weizen hergestellt wird. Vitacel WF 101 wird als
Anticaking- bzw. Rieselhilfsmittel verwendet. Der Reinstoff hat gute
Trockenbindemitteleigenschaften [Szabo-Revesz et al. 1992]. Podczeck et al. [1993]
findet für Pulvercellulosen ein brüchiges Verformungsverhalten.
Der Zerfall entspricht nicht den Vorgaben, da die Substanz weder quillt noch
in Wasser löslich ist. Der Wassergehalt beträgt 4,5 %.
Die Schüttdichte beträgt 302 ± 7 kg/m 3 , die Stampfdichte 470 ± 46 kg/m 3 und
die mittlere Partikelgröße x 50 64,8 ± 1,2 µm. Damit ist die Substanz Vivapur 101 sehr
ähnlich. Die Fließfähigkeit von Vitacel WF 101 ist aufgrund der faserigen Struktur
schlecht. Schon bei geringer Beladung kommt es zu einer hohen
Agglomerationstendenz. Die Beladungskonzentration ist mit Vivapur 101
vergleichbar.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250 300
Klassenobergrenze x o [µm]
Abbildung 6.87: Partikelsummenverteilung Vitacel WF 101

158
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Bruchfestigkeit von Vitacel WF 101 zeigt eine sehr gute Festigkeit, die aufgrund
der Partikelmorphologie auch durch formschlüssige Bindungen entsteht. Die
Festigkeit nimmt bei Beladung schnell ab, siehe Tabelle 6.32.
Wie in den Abbildungen 6.88 zu erkennen ist, zeigt Vitacel WF 101 die
deutliche Faserstruktur einer Cellulose. Ein Geflecht der verschiedenen Fasern
entsteht. Bei hoher Beladung kommt es zu einer leichten Benetzung der Fasern sowie
zur Agglomeration.
Abb. 6.88 a Reinstoff, Vergr.: 1000x
Abb. 6.88 b Rapsöl 15%, Vergr.: 400x
Abb. 6.88 c Rapsöl 35% , Vergr.: 600x
Abb. 6.88 d Rosmarin 15%, Vergr.: 300x
Abb. 6.88 e Rosmarin 35%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.88: REM-Bilder Vitacel WF 101
Fazit:
Vitacel WF 101 eignet sich in beladenem Zustand nicht für die Tablettierung. Den
Komprimaten fehlt eine geeignete Festigkeit und Fließfähigkeit. Als Reinstoff kann
Vitacel WF 101 eingesetzt werden, ist aber dafür nicht die erste Wahl.

6. Ergebnisse und Diskussion 159
6.7.9.3. Vitacel Orangenfaser (OF) 400-30
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 55,7 1,8 [ o ]
Rapsöl 15 56,5 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 29 52,7 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 14 60,4 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 30 57,5 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.33: Übersicht der Produkteigenschaften Vitacel OF 400-30
Vitacel OF 400-30 ist ein Ballaststoff, der aus Orangenschalen und Fruchtfleisch
gewonnen wird und aus löslichen und unlöslichen Bestandteilen sowie aus Pektin und
Protein besteht. Das Pulver ist gelblich. Die Orangenfaser kann als Rieselhilfsmittel
und Trägerstoff verwendet werden.
Der Zerfall entspricht den Vorgaben, obwohl sich nur ein Teil der Substanz in
Wasser löst. Aufgrund der geringen Festigkeit der Komprimate kann Wasser schnell
ins Innere eindringen. Der Wassergehalt beträgt 7,1 %.
Die Schüttdichte beträgt 402 ± 34 kg/m 3 , die Stampfdichte 649 ± 61 kg/m 3 und
die mittlere Partikelgröße x 50 17,4 ± 0,3 µm. Der Reinstoff fließt ausreichend, doch
schon bei geringer Beladung ist die Verarbeitbarkeit ungenügend. Durch die
Flüssigkeit entstehen Agglomerate, die ein besseres Fließverhalten, jedoch auch
Ölverluste zeigen. Die Beladung ist vergleichbar mit anderen Cellulosen.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 25 50 75 100 125 150
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.89: Partikelsummenverteilung Vitacel OF 400-30

160
6. Ergebnisse und Diskussion
Bereits die Bruchfestigkeit des Reinstoffes zeigt schlechte
Kompressionseigenschaften, dass die beladenen Muster besitzen keine mechanische
Festigkeit.
Die Partikel bestehen aus Schichten, die abgerundet sind und auf der
Oberfläche Unebenheiten und kleinere Partikel besitzen. Diese sind bei hoher
Beladung etwas geglättet, wodurch die Partikel runder bzw. glatter aussehen. Es
kommt zur Agglomeration. Die entstehenden Partikel sehen wulstig aus.
Abb. 6.90 a Reinstoff, Vergr.: 1500x
Abb. 6.90 b Rapsöl 15%, Vergr.: 1000x
Abb. 6.90 c Rapsöl 29% , Vergr.: 500x
Abb. 6.90 d Rosmarin 14%, Vergr.: 500x
Abb. 6.90 e Rosmarin 30%, Vergr.: 1000x
Abbildung 6.90: REM-Bilder Vitacel OF 400-30
Fazit:
Vitacel OF 400-30 ist ungeeignet zur Tablettierung, da weder die Fließfähigkeit noch
die Bruchfestigkeit ausreichend ist. Auch in einem Gemisch könnte es die Pulversowie
die Tabletteneigenschaften nicht verbessern.

6. Ergebnisse und Diskussion 161
6.7.9.4. Vitacel Tomatenfaser (TF) 200
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 57,6 0,5 [ - ]
Rapsöl 10 63,2 k. mech. Fest. [ - ]
Rapsöl 18 61,9 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 10 62,5 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 26 60,8 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.34: Übersicht der Produkteigenschaften Vitacel TF 200
Vitacel TF 200 ist ein Ballaststoff, der aus Protein, Lignin, Pektin und weiteren
löslichen und unlöslichen Bestandteilen besteht. Das Pulver, welches aus Tomaten
ohne chemische Behandlung gewonnen wird, hat eine rotgelbe Färbung. Vitacel TF
200 kann als Rieselhilfsmittel verwendet werden.
Der Zerfall entspricht den Anforderungen des Arzneibuches. Der Wassergehalt
beträgt 2,9 %.
Die Schüttdichte beträgt 426 ± 1 kg/m 3 , die Stampfdichte 529 ± 7 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 306,8 ± 8,4 µm bestimmt und ist damit
ausgesprochen groß. Jedoch ist die Fließfähigkeit trotzdem ungenügend. Bei geringer
Beladung ist noch eine normale Verarbeitung von Vitacel TF 200 möglich, doch bei
höherer Beladung gibt die Substanz schnell Öl ab. Dieses Öl legt sich als Ölfilm auf
alle Kontaktflächen. Die Beladung ist für Cellulosen durchschnittlich.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.91: Partikelsummenverteilung Vitacel TF 200

162
6. Ergebnisse und Diskussion
Mit Vitacel TF 200 sind keine mechanisch festen Komprimate zu erhalten.
Offensichtlich kann die Substanz keine Bindungen eingehen, die die Tablettenmatrix
stabilisieren würde.
Die Partikel bestehen aus unförmigen Gebilden, die wie zerkleinert aussehen,
siehe Abbildungen 6.92. Ein Teil hat faserige Strukturen, jedoch weist ein Teil der
Partikel auch glatt gewölbte Oberflächen auf. Bei hoher Beladung füllen sich
Hohlräume mit Flüssigkeit. Die beladenen Partikel neigen zur Agglomeration.
Abb. 6.92 a Reinstoff, Vergr.: 300x
Abb. 6.92 b Rapsöl 10%, Vergr.: 350x
Abb. 6.92 c Rapsöl 18% , Vergr.: 350x
Abb. 6.92 d Rosmarin 10%, Vergr.: 750x
Abb. 6.92 e Rosmarin 26%, Vergr.: 750x
Abbildung 6.92: REM-Bilder Vitacel TF 200
Fazit:
Vitacel TF 200 ist ungeeignet zur Verpressung, da es keinerlei mechanische Festigkeit
bietet und schlecht fließt. Auch die Beladung weist nur eine durchschnittliche
Konzentration auf.

6. Ergebnisse und Diskussion 163
6.7.9.5. Fibregum AS IRX 2950
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 47,0 15,0 [ + - o ]
Rapsöl 15 65,9 0,5 [ o - - ]
Rapsöl 34 63,5 0,4 [ - ]
Rosmarinextrakt 15 59,1 0,5 [ o ]
Rosmarinextrakt 33 56,1 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.35: Übersicht der Produkteigenschaften Fibregum AS IRX 2950
Fibregum ist ein Ballaststoff, der aus Akaziengummi gewonnen wird und einen
Faseranteil von 85 Prozent besitzt. Die Substanz zeigt positive Wirkungen auf die
Darmflora [Wyatt et al. 1986]. Fibregum wird sprühgetrocknet und kann als
Trockenbindemittel fungieren. Der Stoff besitzt eine ausgeprägte plastische
Verformbarkeit. Die resultierenden Presslinge sind glasartig.
Die Fasern sind wasserlöslich. Die entstehende Lösung ist niedrigviskos. Der
Zerfall des Reinstoffes entspricht nicht den Anforderungen des Arzneibuches. Der
Wassergehalt beträgt 5, 2 %.
Die Schüttdichte beträgt 381 ± 3 kg/m 3 , die Stampfdichte 481 ± 8 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 283,7 ± 9,2 µm bestimmt. Die Partikelverteilung
ist breit. Damit sind die Partikel etwas kleiner als bei Vitacel TF 200. Die
Fließfähigkeit ist trotz rundlicher Partikel nicht ausreichend, nur der Reinstoff zeigt
ein gutes Fließverhalten. Bei Beladung kommt es schnell zu Ölverlusten. Die
Beladungskapazität ist leicht überdurchschnittlich.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.93: Partikelsummenverteilung Fibregum AS IRX 2950

164
6. Ergebnisse und Diskussion
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist durch die gute plastische Verformbarkeit sehr
gut, jedoch nimmt sie schnell ab. Die Komprimate aus beladenen Proben weisen nur
eine geringe Festigkeit auf.
Die Partikel sind rundlich geformt, wie in Abbildung 6.94 zu sehen ist. Die
Oberflächen wölben sich nach innen und sind glatt. Die Einbuchtungen der Partikel
sind mit kleineren Partikeln übersät, die Unebenheiten werden mit Öl gefüllt. Dieser
Vorgang beginnt bei geringer Beladung und nimmt mit steigender Konzentration zu.
Abb. 6.94 a Reinstoff, Vergr.: 600x
Abb. 6.94 b Rapsöl 15%, Vergr.: 250x
Abb. 6.94 c Rapsöl 34% , Vergr.: 200x
Abb. 6.94 d Rosmarin 15%, Vergr.: 500x
Abb. 6.94 e Rosmarin 33%, Vergr.: 250x
Abbildung 6.94: REM-Bilder Fibregum AS IRX 2950
Fazit:
Fibergum zeigt als Reinstoff ein gutes Verformungs- sowie Fließverhalten, deshalb
kann die Substanz eingesetzt werden. Als Trägerstoff eignet sich die Substanz nicht,
da die Verarbeitungs- und Gebrauchseigenschaften ungenügend sind.

6. Ergebnisse und Diskussion 165
6.7.9.6. Chitosan
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 61,6 15,0 [ o ]
Rapsöl 20 65,4 k. mech. Fest. [ o - - ]
Rapsöl 45 58,8 k. mech. Fest. [ - ]
Rosmarinextrakt 20 60,0 k. mech. Fest. [ o ]
Rosmarinextrakt 46 55,6 k. mech. Fest. [ o ]
Tabelle 6.36: Übersicht der Produkteigenschaften Chitosan
Chitosan, das deacetylierte Chitin, kann als Cellulosederivat angesehen werden.
Chitosan wird als Bindemittel, Zerfallsbeschleuniger und Matrixbildner bei der
Direkttablettierung angewendet [Tian-Ruiz et al. 1989; Upadrashta et al 1992]. Die
Substanz liegt als mikrokristallines Pulver vor und wird plastisch verformt [Zieba et al
1988]. Chitosan besitzt bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften [Zikakis
1984].
Der Zerfall des Reinstoffes entspricht nicht den Vorgaben des Arzneibuchs,
soll aber in Formulierungen so effektiv wie Kartoffelstärke sein [Ritthidey et al.
1994]. Der Wassergehalt beträgt 7,6 %.
Die Schüttdichte beträgt 214 ± 0 kg/m 3 , die Stampfdichte 324 ± 17 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wird mit 102,3 ± 0,3 µm bestimmt und ist mit Avicel
PH102 zu vergleichen. Die Partikelverteilung ist breiter als bei Avicel PH102. Die
Fließfähigkeit ist aufgrund der Partikelmorphologie nicht optimal. Auch bei Beladung
verbessert sich das Fließverhalten nicht. Bei einer 20 %-igen Beladung gibt es noch
keinen Ölverlust, jedoch setzt dieser ein, wenn die Beladungskonzentration weiter
zunimmt. Die Beladung ist aufgrund der geringen Schüttdichte höher als bei den
vergleichbaren mikrokristallinen Cellulosen.
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist sehr gut. Die beladenen Muster
hingegen zeigen keine mechanische Festigkeit, siehe Tabelle 6.36.

166
6. Ergebnisse und Diskussion
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.95: Partikelsummenverteilung Chitosan
Die Partikel sehen wie kleine gewölbte Schichten aus, die glatte Oberflächen besitzen
und an den Bruchkanten Unebenheiten aufweisen. Zum Teil liegen faserige Bereiche
vor. Die Partikel sind im Vergleich zu den mikrokristallinen Cellulosen unregelmäßig.
Trotz hoher Beladung ist keine Benetzung der Oberfläche zu identifizieren, jedoch
tritt eine Agglomeration der Partikel auf.

6. Ergebnisse und Diskussion 167
Abb. 6.96 a Reinstoff, Vergr.: 1000x
Abb. 6.96 b Rapsöl 20%, Vergr.: 600x
Abb. 6.96 c Rapsöl 45% , Vergr.: 400x
Abb. 6.96 d Rosmarin 20%, Vergr.: 250x
Abb. 6.96 e Rosmarin 46%, Vergr.: 200x
Abbildung 6.96: REM-Bilder Chitosan
Fazit:
Chitosan kann als Reinstoff zur Tablettierung eingesetzt werden, da es gute
Verpressungseigenschaften zeigt. In beladenem Zustand sind die
Verarbeitungseigenschaften als ungenügend zu beurteilen.

168
6. Ergebnisse und Diskussion
6.7.9.7. Lupinenprotein Vitaprot LP60
Beladungsart Beladung Böschungswinkel Bruchfestigkeit Qualitative
[%]
[°]
[kg] Einstufung
Reinstoff 0 48,1 2,7 [ + - o ]
Rapsöl 20 56,4 k. mech. Fest. [ o ]
Rapsöl 38 57,3 k. mech. Fest. [ o - - ]
Rosmarinextrakt 19 58,6 k. mech. Fest. [ o - - ]
Rosmarinextrakt 40 58,2 k. mech. Fest. [ - ]
Tabelle 6.37: Übersicht der Produkteigenschaften Lupinenprotein Vitaprot LP60
Vitaprot wird aus Lupinenmehl gewonnen und besteht aus Ballaststoffen (37%), aus
Proteinen (50%) und aus Fett (5%). Das Pulver ist hellgelb und körnig. Vitaprot
fungiert als Emulgator und Proteinquelle in der Nahrungsmittelindustrie.
Der Zerfall des Reinstoffes entspricht nicht den Anforderungen des
Arzneibuchs, obwohl er gut in Wasser löslich ist und gute Emulsionseigenschaften
besitzt. Der Wassergehalt beträgt 5,7 %.
Die Schüttdichte beträgt 274 ± 9 kg/m 3 , die Stampfdichte 395 ± 24 kg/m 3 . Die
mittlere Partikelgröße x 50 wurde mit 298,6 ± 2,4 µm bestimmt. Die Partikel sind
ähnlich groß wie bei Fibregum. Die Fließfähigkeit des Reinstoffes ist sehr gut.
Allerdings lässt diese Fähigkeit bei Beladung stark nach, so dass bei 20 %-iger
Beladung die gleichmäßige Verarbeitbarkeit nicht mehr gewährleistet ist. Hinzu
kommt ein starker Ölverlust. Die Beladung ist im Vergleich zu Fibregum erhöht.
100
Verteilungssumme Q 3 [%]
80
60
40
20
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Klassenobergrenze x [µm]
Abbildung 6.97: Partikelsummenverteilung Vitaprot LP60
Die Bruchfestigkeit des Reinstoffes ist akzeptabel, jedoch nimmt die Festigkeit mit
zunehmender Beladungskonzentration stark ab. Schon bei einer Besprühungsrate von
19 % weisen die Presslinge keine Festigkeit mehr auf.

6. Ergebnisse und Diskussion 169
Die Partikel bilden unebene, geschrumpfte Oberflächen, die eingestülpt sind,
wie in Abbildung 6.98 zu sehen ist. Bei Beladung werden Zwischenräume mit
Flüssigkeit ausgefüllt.
Abb. 6.98 a Reinstoff, Vergr.: 350x
Abb. 6.98 b Rapsöl 20%, Vergr.: 200x
Abb. 6.98 c Rapsöl 38% , Vergr.: 200x
Abb. 6.98 d Rosmarin 19%, Vergr.: 200x
Abb. 6.98 e Rosmarin 40%, Vergr.: 200x
Abbildung 6.98: REM Bilder Vitaprot LP60
Fazit:
Vitaprot kann relativ hoch beladen werden. Da die Bruchfestigkeit und das
Fließverhalten der beladenen Substanzen nicht ausreichend sind und zusätzlich
Ölverluste auftreten, ist Vitaprot nur in geringem Maße zur Tablettierung geeignet.
Die Reinsubstanz weist ein besseres Verhalten auf, jedoch ist dieses nur als
ausreichend zu beurteilen.

170
7. Zusammenfassung und Ausblick
7. Zusammenfassung und Ausblick
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob sich das Concentrated Powder Form
(CPF) Verfahren zum Beladen von Hilfsstoffen für die Tablettierung eignet. Dazu
wurde das Verhalten der beladenen Substanzen in wichtigen Eigenschaften für die
Tablettierung analysiert. Ziel war es, eine möglichst große Flüssigkeitsmenge in
Tablettenformulierungen einzubringen und zu tablettieren, ohne dazu weitere
Prozessschritte, wie z.B. eine Granulation, vorzunehmen. Im Rahmen des
Forschungsvorhabens wurden verschiedene Rezepturen für unterschiedliche
Applikationen von Tabletten entwickelt.
Das CPF-Verfahren wird bisher in der Lebensmittelindustrie für schlecht zu
verarbeitende Extrakte und Öle angewandt. Die Methode erlaubt eine Bearbeitung
von hochviskosen Stoffen, da die Viskosität durch das eingelöste Kohlendioxid stark
herabgesetzt wird. Außerdem können oxidationsempfindliche Stoffe verarbeitet
werden, da eine inerte Schutzgasatmosphäre entsteht. Diese Eigenschaften lassen das
CPF-Verfahren für den Einsatz bei Phytopharmaka geeignet erscheinen.
Für die maximale Beladungskonzentration spielen nur die Eigenschaften des
Trägerstoffes eine Rolle. Die Beladungsflüssigkeit zeigt keinen Einfluss auf die
Beladungskonzentration. Es sollte untersucht werden, ob die Beladungsart einen
Einfluss auf die Tablettierung der CPF-Pulver ausübt. Des Weiteren wurde
untersucht, ob die Kristallinität, der Wassergehalt, die Wasseraufnahmefähigkeit, die
Schütt- und Stampfdichten sowie die Partikelmorphologie der Hilfsstoffe durch das
CPF-Verfahren verändert wird und deshalb kritische Parameter darstellen könnten.
Mit diesen Untersuchungen sollten eine batch to batch Variabilität und damit
Schwankungen in der Herstellung der Tabletten ausgeschlossen werden.
Exemplarisch wurden zwei Beladungsarten, Rosmarinextrakt und Rapsöl,
ausgewählt und auf herkömmliche Hilfsstoffe zur Tablettierung sowie für die
Lebensmittelindustrie aufgebracht. Die so entstehenden CPF-Pulver wurden auf ihre
Fließfähigkeit, ihre Partikelmorphologie, ihre Kompaktierbarkeit und ihre
Bruchfestigkeit hin analysiert, um die am besten für die Formulierungen geeigneten
Kandidaten auszuwählen.
In dem Forschungsvorhaben konnte gezeigt werden, dass die Behandlung
mittels überkritischen Kohlendioxids keinen Einfluss auf die Kristallinität der
Hilfsstoffe zeigt.

7. Zusammenfassung und Ausblick 171
Auch der Wassergehalt der produzierten CPF-Pulver zeigt keinen
signifikanten Anstieg. Der Prozess ist so gut steuerbar, dass es selbst bei der Beladung
für Brausetabletten, die bekanntermaßen sehr feuchtigkeitsempfindlich sind, keine
Probleme mit der Wasserzunahme von Pulvern gibt. Aufgrund der benetzten
Oberflächen ist es möglich die Absorption von Wasser bei hygroskopischen
Substanzen zu stoppen.
Das Verfahren zeigt nur einen geringen Einfluss auf die Schütt- und
Stampfdichten, welcher mit den Druckverhältnissen im Autoklaven beim
Beladungsprozess zu erklären ist. Wie die Untersuchung der Partikelmorphologie
mittels elektronenmikroskopischer Aufnahmen demonstriert, kann es aber bei sehr
porösen Substanzen (N-Zorbit M) zur Zerstörung der Primärpartikel kommen. Aus
diesem Grund ist es sinnvoll, den Einfluss des Beladungsdruckes auf die jeweiligen
Substanzen zu analysieren und einen Beladungsdruck für das jeweilige CPF-Pulver
festzulegen, damit eine Herstellung von Produkten gleicher Qualität gewährleistet ist.
Bei den üblichen Hilfsstoffen weist der Prozess keine Auswirkungen auf die
Partikelgrößen der Hilfsstoffe auf. Jedoch kann sich die Partikelmorphologie in
Abhängigkeit von der Beladungskonzentration stark verändern. Bei porösen
Substanzen, wie z.B. den Sipernaten, kann keine Veränderung der Morphologie
registriert werden. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei kompakteren Partikeln, wie z.B.
bei Pharmatose DCL11, eine zunehmende Benetzung der Oberfläche, die zur
Zunahme von Agglomerationstendenzen führt und damit die Fließfähigkeit der Pulver
herabsetzt.
Das aufwendige Screening der beladenen Hilfsstoffe zeigt einen deutlichen
Einfluss der Beladungsart auf die Substanzen. Bei einer geringen Beladung bewirkt
das viskosere Rapsöl einen guten Schmiermitteleffekt, der bei einigen Hilfsstoffen zu
festeren Tabletten führt. Hingegen zeigt der hochviskose Rosmarinextrakt kaum einen
positiven Effekt auf die untersuchten Substanzen.
Das charakteristische Verpressungsverhalten der Pulver wird durch die
Reinstoffe vorgegeben. Die Beladungsart und -konzentration modifizieren diese nur
noch. Deshalb muss für jedes Öl bzw. jeden Extrakt eine optimale Formulierung
entwickelt werden. Mit zunehmender Beladungskonzentration kommt es zur
deutlichen Abnahme der Fließfähigkeit der Pulver sowie bei Trockenbindemitteln zur
Abnahme der Festigkeit der resultierenden Komprimate.

172
7. Zusammenfassung und Ausblick
Eine Sonderstellung unter den beladenen Pulvern stellen die Sipernate dar. Sie bleiben
trotz höchster Beladung (bis zu 70 %) gut fließfähige Pulver. Allerdings zeigen die
Sipernate als Adsorptionsstoffe kaum Bindungskräfte. In Formulierungen müssen
daher immer stark wirksame Trockenbindemittel beigefügt werden. Ein weiterer
Nachteil dieser Substanzgruppe ist die Unlöslichkeit in Wasser.
Unter den Trockenbindemitteln zeigt sich mikrokristalline Cellulose als
geeignete Substanz für die Beladung mit Flüssigkeiten und der anschließenden
Tablettierung. Allerdings stellt die Fließfähigkeit den limitierenden Faktor dar.
Außerdem sind mikrokristalline Cellulosen unlöslich in Wasser.
Für die Herstellung klar löslicher Tabletten eignet sich Ludipress oder
Pharmatose DCL11. Auch für die Herstellung von Brausetabletten ist Pharmatose
DCL11 ein geeigneter Trägerstoff mit ausreichenden Bindemitteleigenschaften.
Allerdings muss mit einer deutlich geringeren Beladungskonzentration der Tabletten
gerechnet werden.
Generell erweist es sich nicht als günstig, die Hilfsstoffe maximal zu beladen,
da die Eigenschaften dadurch zu stark verändert werden. Günstiger ist es, die Pulver
mit circa 2/3 der maximalen Kapazität zu beladen, damit sie gut verarbeitbar bleiben.
Abschließend bleibt festzustellen, dass das CPF-Verfahren eine geeignete Methode
ist, um ölige Flüssigkeiten und Extrakte in Tabletten einzubringen. Allerdings bleibt
die maximal zu verarbeitende Flüssigkeitsmenge unter den Möglichkeiten von
Kapselformulierungen.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit des CPF-Verfahrens liegt in der geringen
Beladung der Hilfsstoffe mit flüssigen Ölen, damit ein geeigneter Schmiermitteleffekt
erhalten wird, der durch vorhandene Schmiermittel nicht zu erreichen ist.
Auch eine Anwendung für niedrig schmelzende Wirkstoffe ist denkbar. Durch
die Einbringung der Wirkstoffe in die porösen Strukturen der Hilfsstoffe zeigen diese
eventuell eine bessere Verpressbarkeit und weniger Probleme durch Haftung an
Presswerkzeugen.

8. Conclusion
8. Conclusion 173
This study deals with the compactibility of Concentrated Powder Form (CPF)
products. The powders should be used for tabletting. Analyses were performed to
evaluate advantages and disadvantages of these products. The aim was to insert a high
amount of liquid into tablet formulations for direct compression without another
process step. In the context of the research project different compositions for varied
application were developed.
Usually the CPF-technology is used in the food industry for working with high
viscous extracts and oils, which are poorly to handle. The high viscous liquids can be
processed by the CPF-technique, because the viscosity is decreased by the dissolving
gas, carbon dioxide. The solution of the gas causes a reduction of the viscosity as well
as of the surface tension. Furthermore products which are susceptible of oxidation can
be accepted by the process, due to the fact an inert gas atmosphere is generated.
That’s why the process is qualified for handling herbal pharmaceuticals.
The maximal loading capacity is only influenced by the properties of the
chemical carrier. The loading liquid does not interact with the loading capacity. It
should be analyzed, if different liquids influences the compactibility of the CPFpowders.
In addition it was researched, if the crystallinity, the water content, the
adsorption of water, the bulk density and the particle morphology changes. Critical
parameters should be determined. The research should eliminate a batch to batch
variability and fluctuations in the production of tablets.
Exemplary loadings rosemary extract and rape oil were chosen. The liquids
were brought on to common excipients for compaction and food industry. The
flowabitity, particle morphology, and breaking strength of the produced powders were
analyzed to choose the best excipients for formulations.
In the research project was shown that the process with supercritical carbon
dioxide has no influence to the crystallinity of the excipients.
Also the water content of the produced CPF-powders indicates no significant
rising. Therefore the sparkling tablets which are very sensitive to moisture can be
loaded and handled by the CPF-technology without problems of the water content. On
the basis of the moistened surfaces of the particles it is possible to stop the adsorption
of water by hygroscopic substances.
The CPF-technology shows only a little influence to the bulk densities. The
loading pressure in the autoclave is an explanation for that. As shown in the scanning

174
8. Conclusion
electron microscopy pictures very porous particles (N-Zorbit M) can be destroyed by
the method. That’s why it is important to analyze the influence of the loading pressure
to the excipients and to set up the pressure to each CPF powder. So it is possible to
produce the same quality every time.
Normally there are no effects of the method to the particle size of the
substances. But there is an effect to the particle morphology of the excipients by
increasing loading concentration. Porous particle like the Sipernates does not indicate
any changes of the morphology. In the contrast to that consolidated particles, e.g.
Pharmatose DCL11, presents an increasing wetting of the surface which is shown by
rising agglomeration and decreasing flowability of the powder.
The loaded excipients display an effect of different loading liquids to the
compactability. A small amount of loading liquid is brought onto rape oil effected a
good lubricant influence. That’s why some tablets were harder as before. In opposite
to that rosemary extract does not show a positive effect to the analyzed substances.
The characteristic compaction behavior of the CPF-powders is determined by
the chemical carrier. The loading liquid and the loading concentration modify only the
behavior. For every oil and extract an optimal formulation must be developed because
there are big differences between the liquid loadings. With increasing loading
concentration the flowability decreases and dry binders shows decreasing breaking
strength of the produced tablets.
The Sipernates represent an exceptional position among the loaded excipients.
They display a good flowability in spite of the highest loading concentration.
However Sipernates do not show any binding forces as adsorption substance. So in
formulations effective dry binders are necessary. Another disadvantage is the
insolubility of the carrier.
Microcrystalline cellulose was identified as a good dry binder for loading with
liquids and tabletting. But the flowability is poor. Furthermore micorcrystalline
celluloses are insoluble in water too.
For the production of clear soluble tablets it is possible to use Ludipress or
Pharmatose DCL11. Also Pharmatose DCL11 can be used as a dry binder for the
production of sparkling tablets. But the maximum loading capacities of the tablets are
lower.
Generally it was analyzed that the properties are superior, if the carrier is not loaded
with the maximum concentration, because the changing of the properties is to strong.

8. Conclusion 175
A better possibility is to load the excipients only with 2/3 of the maximum loading
capacity.
The result of the research project is that it is possible to produce tablets with powders
of the CPF-Technology. But the liquid concentration is lower than the concentration
in capsules.
An alternative use of the CPF-technique is to load small amounts of oils onto
excipients to get a better lubricant effect as it can be achieved by solid lubricants.
Another application is imaginable for low melting substances. If the active
pharmaceutical ingredient is brought into the porous structure of particles the
compaction behavior is improved and there are fewer problems with adhesion at dies.

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192
10. Abkürzungsverzeichnis
10. Abkürzungsverzeichnis
a
Adhäsionsabstand
A
Fläche
A crys
A am
α
b
ß
CI
CP
CPF
γ lg
γ
d
D s
D w
D (dv/dh)
D (DT, DP)
δ
E
ε
ε r
ε 0
ff c
F
GAS
h
ħω
η
θ
ν
Fläche unter der Kurve des kristallinen Anteils
Fläche unter der Kurve des amorphen Anteils
Böschungswinkel
Konstante
Winkel bis zur Benetzung einer Kugel
Kristallinitätsindex
kritischer Punkt
Concentrated Powder Form Verfahren
Oberflächenspannung
Oberflächenspannung/Grenzflächenspannung
Durchmesser
scheinbare Dichte
wahre Dichte
Schergefälle/Schergeschwindigkeit
Diffusionkoeffizient
Kontaktwinkel
Elastizitätsmodul
Porosität
relative Dielektrizitätskonstante
Influenzkonstante
Fließfähigkeit
Kraft
Gas Antisolvent Crystallization
Höhe
Lifshitz van-der-Waals-Konstante
Viskositätskoeffizient, dynamische Viskosität
Benetzungswinkel
kinematische Viskosität
l, Δl Länge, Längenänderung
m
Masse

p
PCA
PGSS
ρ
Δp
p 0
p c
p k
Q r (x)
r
R 1 , R 2
RESS
σ
σ 1
σ c
T c
τ
U
V
V gP
V ges
V m
V oP
φ 1 , φ 2
10. Abkürzungsverzeichnis 193
Druck
Precipitation of a Compressed Fluid
Antisolvent
Particles from Gas saturated Solutions
Dichte
Druckdifferenz
Sättigungsdampfdruck
kritischer Druck
Kapillardruck
relative Häufigkeit
Radius
Krümmungsradius
Rapid Expansion from Supercritical Solution
Spannung
Verfestigungsspannung
Schüttgutfestigkeit
kritische Temperatur
Schubspannung
Kontaktpotential
Volumen, adsorbiertes Gasvolumen
geschlossene Poren
Gesamtvolumen
Volumen der monomolekularen Bedeckung
offene Poren
Flächenladungsdichte