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ABSTRACTS
Abb. 1: Iodtransport und Schilddrüsenhormonsynthese in der
Schilddrüse.
NIS: Natrium-Iodid-Symporter; TPO: Schilddrüsenperoxidase; Tg:
Thyreoglobulin; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon; TSHR:
TSH-Rezeptor
neuem therapeutischen Gen bei der Therapie extrathyroidaler
und thyreoidaler Tumoren. Nachfolgend werden
die klinisch relevanten Forschungsergebnisse und
Perspektiven zum NIS zusammengefasst und diskutiert.
Klonierung, molekulare Charakterisierung und
Funktion des Natrium-Iodid-Symporters
Ein Jahr nach der Klonierung des Natrium-Iodid-Symporters
der Ratte wurde 1997 der humane NIS aus einer
humanen Schilddrüsen-cDNA-Bibliothek kloniert und
charakterisiert (1–3). Das humane NIS-Gen ist auf
Chromosom 19p12–13.2 lokalisiert und kodiert für ein
Glykoprotein von 643 Aminosäuren mit einer Molekülmasse
von etwa 70–90 kDa. Die Kodierungsregion des
NIS-Gens besteht aus 15 Exons und kodiert für eine 3.9
kb große Boten-RNA. Der zur Familie der Natriumabhängigen
Transportermoleküle zählende NIS ist ein
integrales Membranprotein mit 13 Transmembrandomänen,
dessen Aminoterminus extrazellulär und dessen
Carboxyterminus intrazellulär liegt (Abb. 2) (4, 5).
Durch die Funktion des NIS-Proteins wird Iodid in der
Schilddrüse etwa 20–40fach konzentriert und für die
Schilddrüsenhormonsynthese bereitgestellt. Die treibende
Kraft für den Iodidtransport, bei dem zwei Na + -
Ionen zusammen mit einem I - -Ion in die gleiche Richtung
transportiert werden, ist ein ins Zellinnere gerichteter
Na + -Gradient, der durch eine Na + /K + -ATPase aufrechterhalten
wird (Abb. 1). Dementsprechend ist der
vom NIS vermittelte Iodidtransport durch den Na + / K + -
ATPase-Hemmer Quabain hemmbar. Thiocyanat (SCN-
) und Perchlorat (ClO4-) sind „klassische“ kompetitive
Inhibitoren des Iodidtransports (6). Bereits vor der
Klonierung des NIS-Gens wurde die Regulation des
Iodidtransportes in die Schilddrüse intensiv untersucht.
Schon seit langem ist bekannt, dass das von der
Hypophyse gebildete Thyreoidea-stimulierende Hormon
(TSH) den Iodidtransport über den Adenylatzyklase-cAMP-Weg
stimuliert. Nach der Klonierung von
NIS konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von
Schilddrüsenzellen mit TSH in vitro neben dem Iodtransport
auch die NIS-Gen- und Proteinexpression
erhöht (7, 8). Da cAMP und Forskolin diesen Effekt
ebenfalls hervorrufen, ist davon auszugehen, dass TSH
die NIS-Expression über den Adenylatzyklase-cAMP-
Weg stimuliert (8). Die im Schilddrüsengewebe von
Patienten mit Morbus Basedow im Vergleich zu normalem
Schilddrüsengewebe etwa drei- bis vierfach erhöhte
NIS-RNA und Proteinexpression ist sehr wahrscheinlich
Folge der pathologischen TSH-Rezeptor-stimulierenden
Antikörper, die über den TSH-Rezeptor
die cAMP-Produktion und NIS-Expression stimulieren
(7). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass TSH außerdem
eine wesentliche Rolle spielt bei der adäquaten
Membranverankerung von NIS, die eine Grundvoraussetzung
darstellt für seine Iodtransportfähigkeit (9).
Transforming growth factor-�1 (TGF�1) ein potenter
Inhibitor von Wachstum und DNA-Synthese in Schilddrüsenzellen
und Signalvermittler bei der Entstehung
der euthyreoten Struma und des „Euthyroid Sick“-
Syndroms, supprimiert in Ratten-Schilddrüsenzellen
(FRTL-5) sowohl die TSH-induzierte NIS-Expression
als auch die Iodaufnahme (10). Darüber hinaus unterdrücken
auch Tumor-Nekrose-Faktor � (TNF�), Cera-
Abb. 2: Schematische Darstellung des Natrium-Iodid-Symporter-
Proteins.
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