Endokrinologie Informationen - Deutsche Gesellschaft für ...

und Exons sind betroffen, bei denen Mutationen zur
fehlerhaften Synthese der mRNA führen.
Der Nachweis der Mutationen im Menin-Gen erfolgt
aus genomischer DNA, die aus Leukozyten gewonnen
werden kann. Die Exons, sowie die flankierenden
Sequenzen der Introns werden durch die Polymerase-
Kettenreaktion selektiv amplifiziert, durch direkte
Sequenzierung die Basensequenz ermittelt und mit der
publizierten Sequenz verglichen. Da die Mutationen in
allen Bereichen der kodierenden Region des Gens auf-
ABSTRACTS
treten können, ist die komplette Sequenzierung notwendig.
In der Regel wird in jeder MEN-1-Familie eine
unterschiedliche Mutation nachgewiesen. Sogenannte
Hot-Spots für Mutationen, wie sie z.B. im RET-
Protoonkogen bei MEN-2-Patienten vorliegen, gibt es
nicht. Der Nachweis einer Mutation bei einem Index-
Patienten einer MEN-1-Familie ermöglicht eine effiziente
Untersuchung der übrigen Familienmitglieder,
da diese nur noch auf das Vorliegen dieser Mutation
überprüft werden müssen.
Multiple endokrine Neoplasie Typ2 – Diagnostik, Therapie, Nachsorge
Definition der multiplen endokrinen
Neoplasie Typ 2
Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2A) ist ein
autosomal dominant vererbbares Krebs-Leiden, das
eine hohen Penetranz für das medulläre Schilddrüsenkarzinom
(medullary thyroid carcinoma=MTC) zeigt. Es
kommt in drei verschiedenen phänotypischen Ausprägungsformen
vor:
1. MEN 2A (Sipple-Syndrom) charakterisiert durch
MTC, uni- oder bilaterale Phäochromocytome, primärer
Hyperparathyreoidismus auf dem Boden
einer Vierdrüsen-Hyperplasie
2. MEN 2B – assoziert mit: MTC, uni- oder bilateralen
Phäochromocytomen und phänotypisch richtungsweisender
zentrofazialer und intestinaler Ganglioneuromatose
sowie marfanoiden Habitus
3. FMTC – familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom:
alleiniges Auftreten eines MTC bei mindestens
zwei Familienangehörigen.
Pathogenese der multiplen endokrinen Neoplasie
Typ 2
Ursache der Tumorentwicklung sind Mutationen im
RET-protoonkogen, das für einen membranständigen
Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert. Die Mutation führt zur
spontanen und dauernden Aktivierung des RET-
Rezeptors ohne Ligandenbindung und damit Aktivierung
der Postrezeptor-Signalkaskade, die u.a. für
die Proliferation der neuroendokrinen Zellen verantwortlich
ist. Es finden sich fünf Mutationen im Exon 10
und 11, die für die extrazelluläre Domäne des RET–
Rezeptors kodieren und zum Austausch von Cystein
durch andere Aminosäuren führen und eine Reihe weiterer
Mutationen in den Exons 13–16, die für die intra-
Friedhelm Raue, Heidelberg
zellulläre Domäne kodieren. Zwischen der spezifischen
Mutation und dem Phänotyp findet sich eine Korrelation,
die am deutlichsten bei der Codon 918 Mutation
ausgepägt ist, die für 95% alle MEN 2B kodiert.
Mutationen für MEN 2A findet man in den Exon 10 und
11, am häufigsten assoziert mit Codon 634, während
Mutationen, die mit einer FMTC einhergehen zunehmend
in den Exons 13–16 gefunden wird.
Leittumor bei allen drei Erkrankungen mit einer Penetranz
von 90% ist das MTC, eine maligne Erkrankung
der C-Zellen der Schilddrüse, das sich über das prämaligne
Zwischenstadium der C-Zell-Hyperplasie
(CCH) manifestiert. 25–30 % aller MTC sind hereditär
und entwickelt sich mit unterschiedlicher Penetranz bei
den einzelnen Formen des hereditären Tumor-Syndroms,
bei der MEN 2B schon im ersten Lebensjahr,
bei der MEN 2A meist im zweiten und bei der FMTC im
vierten Lebensjahrzehnt. Das MEN-2A-Syndrom ist die
häufigste Variante mit ca. 50%, das MEN-B-Syndrom
die seltenste Variante mit ca. 5%, das FMTC-Syndrom
wird zunehmend häufiger diagnostiziert (ca. 45%).
Ursache für die Zunahme des FMTC ist das systematische
Calcitonin-Screening bei Struma nodosa mit
Entdeckung von Frühformen wie der CCH und die
sytematische molekulargenetische Diagnostik bei
„anscheinend sporadischem“ MTC.
Tumormarker für das MTC ist das Calcitonin, das sowohl
basal als auch nach Stimmulation durch
Pentagastrin bestimmt werden kann. Ein überschießender,
pathologischer Anstieg des Calcitonins nach
Pentagastrin ist nahezu beweisend für ein MTC bzw.
dessen Präkanzerose, die multifokale CCH.
27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 93