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Das Thema: Abhängigkeit Teil 4: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten der Alkoholabhängigkeit Michael Soyka Die pharmakologisch gestützte Rückfallprophylaxe der Alkoholkrankheit stellt einen relativ jungen Forschungszweig der klinischen Psychopharmakotherapie dar. Für Medikamente, die die Rückfallhäufigkeit bei Alkoholabhängigen senken, hat sich im klinischen Alltag der Begriff Anti-Craving-Substanzen eingebürgert, obwohl der Zusammenhang zwischen Alkoholverlangen und Rückfall sowohl in der Psychotherapie- wie in der Pharmakotherapieforschung oft schwierig zu zeigen, häufig auch umstritten ist. Klinisch korrekter wäre es von Antidipsotropika zu sprechen. Damit wäre kein bestimmter Wirkmechanismus impliziert. Der Begriff Craving ist umstritten. Obwohl er heute in modernen psychiatrischen Klassifikationssystemen als zentrales Phänomen bei Suchterkrankungen angesehen wird (deutsche Synonyme: Alkoholverlangen, „Suchtdruck”) ist er klinisch und psychometrisch schwer zu erfassen. Es ist davon auszugehen, dass ein Teil von Craving (Alkoholverlangen) neurobiologische Grundlagen hat, es kann aber auch nicht übersehen werden, dass Craving durch bestimmte psychosoziale Ereignisse ausgelöst oder „getriggert” werden kann. Die neurobiologische Grundlagenforschung hat gezeigt, dass eine Reihe von Neurotransmittern an der Vermittlung psychotroper Effekte von Alkohol beteiligt sind. Dazu gehören in erster Linie das Glutamat-System, Opioide, Dopamin sowie Serotonin. Für die einzelnen Neurotransmittersysteme sind Veränderungen der Neurotransmission gezeigt worden, die bei chronisch Alkoholabhängigen vorliegen. Basierend auf den Befunden der neurobiologischen und neurochemischen Grundlagenforschung der letzten Jahre sind eine Reihe von klinischen Substanzen im Bereich Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit überprüft worden, von denen sich allerdings nur einige als wirksam erwiesen haben und klinische Relevanz erlangt haben. Im Folgenden soll ein kurzer Überblick über die wichtigsten Substanzen gegeben werden. Acamprosat: Acamprosat ist ein Derivat des Neuromodulators Homotaurin und weist große strukturchemische Ähnlichkeiten mit GABA sowie mit Taurin auf. Die Substanz ist stark hydro- 178 Brandenburgisches Ärzteblatt 6/2002 12. Jahrgang phil und wird aus dem Gastrointestinaltrakt relativ schlecht absorbiert. Eine Plasmaeiweißbindung besteht nicht. Bei Einmalgabe hat Acamprosat etwa eine Halbwertzeit von drei Stunden. Die Substanz überwindet die Blut-Liquor-Schranke. Klinisch werden in der Regel Dosen von 1,3 bis 2 g/die (entsprechend 4 x 6 Tbl. à 333 mg/die) eingesetzt. Pharmakologisch aktive Metaboliten existieren nicht, ein Steady-State ist nach etwa 7 Tagen erreicht. Die Substanz wird vollständig durch glomeruläre Filtration eliminiert. Pharmakologische Interaktionen mit Alkohol, verschiedenen Psychopharmaka (Benzodiazepine, Antidepressiva) sowie Disulfiram konnten nicht gezeigt werden. Der Wirkmechanismus wird noch nicht ausreichend verstanden (Littleton, 1995). Zahlreiche Untersuchungen belegen eine Wirkung von Acamprosat über das glutamaterge System (Spanagel et al, 1996 a-c; 1997). Acamprosat beeinflusst, in therapeutisch relevanten Konzentrationen gegeben, die durch den erregenden Neurotransmitter L-Glutamat an Neuronen des zentralen Nervensystems ausgelöste Entladungsaktivität (Übersicht in Tsai et al, 1995; Soyka und Zieglgänsberger, 1999). Sowohl an Neuronen in vivo als auch an Neuronen in vitro ergaben sich bisher keine Hinweise dafür, dass Acamprosat GABAerge (GABAA) Übertragungsmechanismen beeinflußt. An Nervenzellen mit rekombinanten GABA-Rezeptoren konnte gezeigt werden, dass Acamprosat keinen Einfluss auf die durch die Aktivierung von GABA-Rezeptoren hervorgerufene Ionenleitfähigkeit besitzt. Während in neocorticalen Arealen Hemmwirkungen überwiegen, wird im Hippocampus und im Nucleus accumbens, zwei limbischen Strukturen, die eng mit Suchtverhalten verknüpft sind, durch Acamprosat die neuronale Entladungstätigkeit heraufgesetzt. In diesen Strukturen erhöht Acamprosat auch die Expression des immediate-early genes c-fos und einer funktionell sehr wichtigen splice Variante einer Glutamat(NMDA)-Rezeptoruntereinheit. Die Erhöhung der postsynaptischen Leitfähigkeit, die sich durch L-Glutamat in Zellen, die mit verschiedenen Untereinheiten des NMDA-Rezeptors transfiziert wurden, auslösen lässt, wird durch Acamprosat bereits in sehr niedrigen Konzentrationen reduziert. Acamprosat bindet an die sog. Polyamin-Bindungstelle des NMDA-Rezeptors und moduliert vermutlich so die durch L-Glutamat ausgelöste Depolarisation. Acamprosat hat keinen Einfluss auf die durch Alkohol an diesen Rezeptoren ausgelösten Veränderungen der NMDA-Rezeptor vermittelten Ionenströme. Verhaltensexperimente zeigen, dass Acamprosat nicht, wie dies einige NMDA-Antagonisten tun, für Alkohol substituiert. Eine Synopsis der bisher vorliegenden Befunde lässt den Schluss zu, dass Acamprosat nicht nur die beim Entzug auftretende neuronale Übererregbarkeit dämpft, sondern über einen Einfluss auf erregende Aminosäuretransmitter auch konditionierte Lernprozesse reduziert. Es konnte durch Acamprosat auch die erhöhte Explosion des C-Fos-Gens (ein Immediate Early Gene) während des Entzugs dosisabhängig unterdrückt werden. Erste klinische Studien wurden in Frankreich von Lhuintre et al. (1985, 1990) durchgeführt. Die meisten klinischen Untersuchungen haben, mit einer Ausnahme (britische Studie von Chick et al., unpubliziert) einen Wirknachweis zu Gunsten von Acamprosat gezeigt. In Deutschland wurden von Saß et al. (1996) eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudie an 272 Patienten durchgeführt (Behandlungszeitraum 48 Wochen), wobei sich während des gesamten Behandlungszeitraums eine hochsignifikant niedrigere Rückfallrate in der Gruppe der mit Acamprosat behandelten Patienten bzw. eine geringere Anzahl „nasser“ Tage und eine niedrigere Drop-out-Rate zeigte. Am Behandlungsende waren 42,8 % der mit Acamprosat behandelten Patienten, aber nur noch 20,7 % der mit Placebo behandelten Patienten abstinent (p
„trockener“ Tage in der Gruppe der mit Acamprosat behandelten Patienten. Die Abstinenzraten sowohl in der Acamprosat- als auch in der Placebogruppe waren aber deutlich schlechter als in der gesamten deutschen Studie (20% bzw. 7%). Untersuchungen von Ladewig et al. (1993), Pelc et al. (1994), Paille et al. (1995) und Besson et al. (1998) lieferten ebenfalls positive Ergebnisse (Übersicht in Soyka, 1996, 1999). Zu den eher seltenen Nebenwirkungen von Acamprosat gehören Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Juckreiz, papulöse Erytheme sowie gelegentlich Störungen der sexuellen Erregbarkeit, Verwirrtheit und Schlafstörungen. Die häufigste Nebenwirkung ist ein in der Regel dosisabhängiger Durchfall, der meist klinisch sehr milde verläuft und selten zum Absetzen des Medikaments führt. Acamprosat ist in Frankreich seit 1989, in den meisten europäischen Ländern seit 1996/97 zugelassen. Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen): Eine Reihe von Befunden haben gezeigt, dass das Opioid-Endorphin-System bei chronischen Alkoholkranken verändert ist. Dies zeigten zum Beispiel Neuro-Imaging- Untersuchungen mit Opioid-Rezeptor-PET (Übersicht in Soyka, 1999), aber auch neuroendokrinologische Untersuchungen. Funktionell von Bedeutung ist im Übrigen, dass das Opioid-Endorphin-System mit dem mesolimbischen Dopamin-System verschaltet ist, das heißt, dass über eine Regulation des Opioid-Endorphin-System auch die mesolimbische Dopamin-Ausschüttung, zum Beispiel im Nucleus accumbens indirekt moduliert wird. Zahlreiche Befunde deuten darauf hin, dass das mesolimbische Dopamin- System sowie das Opioid-Endorphin-System vor allem für die akuten Effekte von Rauschdrogen, einschließlich Alkohol von Bedeutung sind. So konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass My-Opioid-Rezeptoren auf Nervenzellen in der Area ventralis tegmentalis sitzen, dem Ursprungsort mesolimbischer dopaminerger Neurone. Diese ziehen in den Bereich des Nucleus accumbens. Ihnen wird eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung psychomotorischer Stimulierung zugeschrieben (Spanagel und Zieglgänsberger, 1996). Klinisch wurden bislang vor allem der Opioidantagonist Naltrexon (Nemexin), in einigen Untersuchungen auch ein weiterer Opioidantagonist (Nalmefen) bei Alkoholkranken eingesetzt. Die Studien in den USA haben insgesamt günstigere Ergebnisse geliefert als die europäischen Untersuchungen. Volpicelli et al. (1992) konnten an 70 alkoholabhängigen Männern, überwiegend ehemalige Soldaten, in einer 12wöchigen placebo-kontrollierten Doppel-Blind-Untersuchung zeigen, bei Patienten die Naltrexon (50 mg/die) erhielten, weniger Alkoholverlangen als bei anderen Patienten, im Übrigen war die Trinkmenge reduziert. Die Abstinenz war deutlich, aber nicht signifikant geringer als in der Placebogruppe. Der Untersuchung von O`Malley et al. (1992) war, ähnlich wie bei Volpicelli et al. (1992) eine sehr breite Rückfalldefinition zu Grunde gelegt worden (5 oder mehr Tage mit Alkoholkonsum in der Woche, mehr als 5 Drinks oder eine BAK von über 1 Promille zum Untersuchungszeitpunkt). Unter Zugrundelegung dieser Rückfalldefinition hatte sich eine signifikant höhere Rückfallrate in der Placebogruppe gezeigt. O`Malley et al. (1992) führte eine ebenfalls 12-wöchige placebokontrollierte Doppelblindstudie an insgesamt 104 Patienten durch, wobei zusätzlich zwei Psychotherapieverfahren (Verhaltenstherapie sowie supportive Therapie) durchgeführt wurde. Die Abstinenzrate war insgesamt in der Naltrexon-Gruppe günstiger als in der Placebogruppe, wobei die höchste Abstinenzrate in der Gruppe der Patienten die Naltrexon sowie mit der supportiven Therapie behandelt wurden, erreicht werden konnte. Am Ende des 6-monatigen medikamentenfreien Nachbeobachtungsintervalls ergaben sich zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede mehr (O`Malley et al. 1996). Die europäischen Untersuchungen, die mit Naltrexon durchgeführt wurden, zeigten deutlich weniger günstige Ergebnisse (Übersicht in Soyka, 1997, 1999). In den beiden Untersuchungen von Chick et al. und Gastpar et al. (beide noch unpubliziert) konnte kein überzeugender Wirknachweis gefunden werden. Günstigere Ergebnisse lieferte eine schwedische Untersuchung von Balldin et al. (1997). Die wichtigsten Nebenwirkungen von Naltrexon betreffen den Gastrointestinaltrakt (Transaminasenerhöhungen, Durchfall, Erbrechen, vor allem Übelkeit). In einer offenen Untersuchung an 500 alkoholkranken Patienten (Croop et al., 1997) konnte gezeigt werden, dass die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit und Kopfschmerzen (10%), Nervosität und Müdigkeit (4%), Schlafstörungen (3%) sowie Angst und Somnolenz (2%) waren. Allerdings erhielten viele der Patienten, die in dieser Untersuchung erfasst wurden gleichzeitig andere Psychopharmaka, speziell Antidepressiva. Transaminasenerhöhungen scheinen bei Alkoholkranken weniger von Bedeutung zu sein als bei Drogenabhängigen. Depressive Syndrome, die man bei Opioidantagonisten eventuell erwarten könnte, wurden in den überblickten Studien nicht gesehen. Naltrexon ist in Deutschland bislang nur zur Behandlung der Opioidabhängigkeit, nicht dagegen, wie zum Beispiel in den USA oder Österreich zur Behandlung der Alkoholkrankheit zugelassen worden. Klinischer Ausblick: Eine Reihe von anderen Psychopharmaka wurden zur pharmakologisch gestützten Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit eingesetzt. Dabei kamen sowohl dopaminerge Pharmaka (Agonisten, wie Antagonisten) sowie serotonerge Pharmaka zum Einsatz. Keines der Medikamente ist bislang zur pharmakologisch gestützten Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit zugelassen worden, so dass unter Verweis auf weiterführende Literatur (Soyka, 1999) die Substanzen nicht im Detail dargestellt zu werden brauchen. Es ist aber zu hoffen, dass sich basierend auf neueren neurobiologischen Befunden auch die pharmakologischen Möglichkeiten zur Behandlung Alkoholkranker in den nächsten Jahren deutlich erweitern werden. Der klinische Stellenwert der Therapie mit Antidipsotropika, insbesondere die Suche nach möglichen Respondern stellt dabei einen wichtigen Aspekt der Anti-Craving-Forschung in den nächsten Jahren dar. Literatur beim Verfasser: Prof Dr. M. Soyka Psychiatrische Klinik der Universität München Nußbaumstraße 7 80336 München Abhängigkeit Brandenburgisches Ärzteblatt 6/2002 12. Jahrgang 179
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