PDF 2 MB - Consilium Medicum

More documents

Recommendations

Info

58 Ассоциация мутаций митохондриального генома с заболеваниями человека Митохондриальная ДНК (мтДНК) человека содержит 37 генов, продукты которых участвуют в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий. Последняя располагается во внутренней мембране митохондрий и состоит из пяти сопряженно функционирующих ферментных комплексов, в целом насчитывающих 86 субъединиц. В основном они кодируются ядерными генами (яДНК), но семь субъединиц первого ферментного комплекса (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), один – третьего (цитохром b), три – четвертого (COI, COII, COIII) и две – пятого (АТФазы 6 и 8) кодируются структурными генами мтДНК [2]. Главные свойства митохондриального генома – цитоплазматическое наследование генов, отсутствие рекомбинаций и высокая скорость мутирования [3, 4]. Митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью и высокой скоростью нуклеотидных замен, в среднем в 10–17 раз выше скорости мутирования ядерных генов, и в течение жизни индивида в нем нередко возникают соматические мутации [5, 6]. Непосредственная причина возникновения и развития дисфункции митохондрий кроется в дефектах системы окислительного фосфорилирования, несовершенстве репарационных механизмов, отсутствии гистонов и присутствии свободных радикалов кислорода – побочных продуктов аэробного дыхания [5–9]. В процессе индивидуального развития распределение клонов мутировавшей мтДНК в тканях человеческого организма носит случайный характер. Но так как дефектные митохондрии, испытывающие хроническую интоксикацию свободными радикалами кислорода, пролиферируют быстрее нормальных, то доля мутантных мтДНК в среднем в органе или ткани прогрессивно увеличивается [10]. Для мутаций митохондриального генома характерно явление гетероплазмии – одновременное присутствие в клетке множества копий ДНК, несущих нормальный или мутантный аллель, варьирующих в широких пределах (1–99%); при этом различные ткани организма или соседние участки одной и той же ткани могут различаться по степени гетероплазмии [11]. В настоящее время известно более 100 точечных мутаций и несколько сотен структурных перестроек мтДНК, ассоциированных с характерными нейромышечными и другими митохондриальными синдромами – от летальных в неонатальном периоде жизни до заболеваний с поздним началом. Наиболее значимыми среди них являются: митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии, обусловленные мутациями в генах транспортных рибонуклеиновых кислот (РНК); наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), синдром MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния); синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными» мышечными волокнами); синдром Барта, синдром Кирнса–Сейра. У лиц, страдающих различными типами кардиомиопатий (КМП), наследуемых по материнской линии, выявлены мутации в генах, кодирующих митохондриальные тРНК [6]. ОБЗОРЫ Однако список болезней, ассоциированных с изменениями в мтДНК, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Большое количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза. Хронические заболевания невоспалительного генеза и ассоциированные с ними мутации митохондриального генома человека ИБС – очень распространенное полигенное многофакторное заболевание, клиническое проявление атеросклероза, одна из основных причин смерти, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в экономически развитых странах мира [6, 12]. В связи с этим проблема ИБС занимает одно из ведущих мест среди важнейших медицинских проблем XXI в. Ранее считалось, что атеросклероз является заболеванием людей пожилого возраста. Однако теперь эта патология приняла характер эпидемии и охватила почти все население экономически развитых стран. Идентифицированы 7 основных факторов риска развития ИБС: возраст, принадлежность к мужскому полу, семейная предрасположенность, курение, АГ, гиперхолестеринемия и СД [1, 13]. По данным литературы, с ИБС ассоциируется 17 мутаций митохондриального генома (см. таблицу), локализующихся в 6 генах транспортных РНК, генах субъединицы 12S рибосомальной РНК, генах второй и пятой субъединиц NADH дегидрогеназы. Мутации митохондриальных генов, ассоциированных с ИБС, найдены при таких заболеваниях, как ИМ, несемейные формы дилатационной КМП (ДКМП) и гипертрофической КМП (ГКМП), MELAS, инсульт, митохондриальная миопатия, энцефалопатия, MIDD, СД типа 2, MERRF, кардиоэнцефаломиопатия и др. [14, 15]. СД типа 2 характеризуется нарушением взаимодействия инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствием изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов к органеллам клетки. Большинство смертей от СД обусловлено не отсутствием должного контроля над заболеванием, а сосудистыми осложнениями, часто развивающимися как следствие диабета [16]. Один из предполагаемых генетических факторов развития СД типа 2 – это мутации митохондриального генома. Возможная причина этого заключается в том, что митохондрии играют важную роль в индуцируемой глюкозой секреции инсулина в β-клетки поджелудочной железы. Наследование по материнской линии при СД типа 2 позволяет предположить, что именно дефекты мтДНК могут являться причиной заболевания. Известно, что tRNA Leu(UUR) и смежная с ней область субъединицы 1 NADH-дегидрогеназы (ND1) в рамках митохондриального генома связаны с высоким риском развития СД [17, 18]. По данным литературы, с СД типа 2 ассоциируется 12 мутаций митохондриального генома (см. таблицу), локализующихся в тРНК лейцина, генах субъединицы 16S рибосомальной РНК, генах пер- КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VII (XIX) | № 1 | 2012 www.cardioweb.ru
ОБЗОРЫ Классификация мутаций митохондриального генома человека, ассоциированных с заболеваниями невоспалительного генеза по месту локализации Ген Мутация Биохимический дефект Заболевание 12S rRNA G1541A A1555G Снижение функции рибосомы Кардиоэнцефаломиопатия, ИБС, риск развития ИМ [26] ИБС, ИМ, глухота [27, 28] tRNA-Val C1624T 16S rRNA T3200C tRNA-Leu ND1 tRNA-Ile tRNA-Gln и tRNA-Met A3243G C3256T Замена цитозина на урацил в позиции 25 тРНК-Val – изменение вторичной структуры тРНК, приводящее к снижению ее активности Значительное изменение в количестве минимальной свободной энергии вторичной структуры 16S rRNA Дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению ее активности ИБС, бивентрикулярная ГКМП [29] СД типа 2 [30] Синдром MELAS, молочнокислый ацидоз, митохондриальная миопатия, энцефалопатия, синдром MIDD (диабета со снижением слуха) [31, 33] MELAS, инсульт, ИБС, оксидативный дефект мышечного метаболизма [34] A3260G КМП и миопатия, ИБС [34, 35] T 3264C С 3303T G3316A T3394C A3421G A3426G A4269G 4295A→G A4300G A4317G Дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению выработки инсулина Разрушение высококонсервативных оснований в амилоацильном стебле тРНК (UUR) Замена аминокислоты валина на изолейцин в позиции 1106 Изменение консервативного тирозина в гистидин в субъединице 1 NADH-дегидрогеназы Дефектное окислительное фосфорилирование, снижение потребления кислорода и увеличение утилизации глюкозы и лактата Замена неполярного аланина на полярный треонин (GCC→АСС), 3394T→C преобразует тирозин в гистидин (ТАТ→CAT). A3426G – это мутация, кодирующая валин, наличие которой изменяет конфигурацию мтДНК и уменьшает выход аденозинтрифосфата путем ингибирования транскрипции и трансляции Дефект тРНК-Ile, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК-Ile, приводящий к снижению ее активности Замена аргинина на глутамин в позиции 249, приводящая к дефекту тРНК–Ile, что снижает ее активность Дефект тРНК-Ile, приводящий к снижению ее активности Синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами), СД типа 2 [36] Митохондриальная миопатия, КМП [37] СД типа 2 [38] Инсулинзависимый СД [38, 39] СД типа 2 [40] СД типа 2 [38] Несемейная ДКМП, энцефалопатия, глухота, ИБС, эпилепсия [41] www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VII (XIX) | № 1 | 2012 АГ [42] ДКМП, энцефалопатия, ИБС, глухота, эпилепсия, ГКМП [43] Фатальная детская КМП, ИБС [44] m.4322dupC Дефицит ферментов дыхательной цепи (комплекс III) Изолированная ДКМП [45] 4401A→G tRNA-Met A4435G ND2 A4833G COX2 A8296G tRNA-Lys G8363A tRNA-Gly T9997C tRNA-His G12192A tRNA-Leu T12297C G12315A ND5 G13513A ND6 T14577C Снижение темпов митохондриальной трансляции и снижения уровня общего дыхания 40% снижение уровня тРНК (Met) в клетках. Как результат – ошибка метаболизма митохондриальной тРНК, приводящая к 30% снижению темпов митохондриальной трансляции Дефект белковой цепи 2 NADH-дегидрогеназы, приводящий к снижению функции фермента Дефект тРНК–Lys, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК–Lys, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК–Gly, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК–His, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению ее активности Дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению ее активности, разрушает высококонсервативные G-C основания в TψC стебле молекулы тРНК Дефект белковой цепи 5 NADH-дегидрогеназы, приводящий к снижению функции фермента Замена аминокислоты валина на изолейцин в 33 кодоне 6 гена NADH-дегидрогеназы (ND) АГ [46] АГ [47] Инсулинзависимый СД, ИБС [48] ГКМП, ИБС [49] Энцефаломиопатия, нейросенсорная тугоухость, ГКМП, ИБС, синдром MERRF [49, 50] ГКМП детского возраста, ИБС [51] ДКМП, ИБС [52] ИБС, офтальмоплегия, птоз, слабость конечностей, нейросенсорная тугоухость, пигментная ретинопатия, ДКМП [53] ИБС, офтальмоплегия, птоз, слабость конечностей, нейросенсорная тугоухость, пигментная ретинопатия [54] Энцефаломиопатия, молочнокислый ацидоз, MELAS, ИБС, болезнь Лебера (наследственная нейропатия зрительного нерва) [55] СД типа 2 [56] 59
Page 1:
Кардиологический в
Page 4 and 5:
Содержание Contents Ак
Page 6 and 7:
6 База данных Регис
Page 8 and 9: 8 личилась (табл. 4).
Page 10 and 11: 10 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТА
Page 12 and 13: 12 Рис. 1. Локализаци
Page 14 and 15: 14 5. Satoh S, Ueda Y, Koyanagi M e
Page 16 and 17: 16 свидетельствовал
Page 18 and 19: 18 Формирование лип
Page 20 and 21: 20 норов, взятой нат
Page 22 and 23: 22 13. Miller YI, Viriyakosol S, Wo
Page 24 and 25: 24 рургии количеств
Page 26 and 27: 26 ЧКВ и возникновен
Page 28 and 29: 28 имеются весьма не
Page 30 and 31: 30 β-адреноблокатор
Page 32 and 33: 32 ем поражения одно
Page 34 and 35: 34 Наиболее вероятн
Page 36 and 37: 36 ся медикаментозн
Page 38 and 39: 38 РФП в интра- и экс
Page 40 and 41: 40 11. Camici PG, Cecchi F, Gistri
Page 42 and 43: 42 Нарусов Олег Юрье
Page 44 and 45: 44 Выявление у 70% бол
Page 46 and 47: 46 17. Mason JW, O'Connell JB, Hers
Page 48 and 49: 48 стые хирурги, спе
Page 50 and 51: 50 aortic aneurysm - results of a p
Page 52 and 53: 52 остеобластоподоб
Page 54 and 55: 54 го механизма явля
Page 56 and 57: 56 53. Reddy J, Bilezikian JP, Smit
Page 60 and 61: 60 вой, второй и шест
Page 62: 62 ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ АВ
show all

PDF 2 MB - Consilium Medicum

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?