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22 Año 5 - Nro. 17 [Diciembre 2011] GALERÍA DE PREMIOS NOBEL DE MEDICINA Por Dr. Juan Enrique Perea La activación de nuestro sistema inmune Este año, la mitad del Premio Nobel de Medicina ha sido concedida a los científicos Bruce A. Beutler y Jules A. Hoffmann por sus hallazgos sobre la activación de la inmunidad innata y la otra mitad fue otorgada al científico Ralph M. Steinman por el descubrimiento de la célula dendrítica y su rol en la adaptación inmunitaria. Sus estudios han aportado un conocimiento crítico sobre la respuesta inmunológica que desarrollan los hombres y los animales al ser atacados por microorganismos. Mientras Beutler (Fig. 1) y Hoffmann (Fig. 2) encontraron un receptor que puede reconocer a los microorganismos y activar el sistema inmune innato, Ralph M. Steinman (Fig. 3) descubrió las células dendríticas del sistema inmune y su capacidad para activar y regular la inmunidad adaptativa (última etapa del sistema durante la cual los microorganismos son separados del cuerpo). Ambos hallazgos no sólo han revelado cómo se activan las fases innatas y adaptativas de la respuesta inmune, sino que, además, han abierto nuevas oportunidades epistemológicas en la prevención y tratamiento del cáncer y las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Si bien vivimos en un mundo peligroso en el que somos continuamente atacados por bacterias, virus, hongos y parásitos, afortunadamente estamos equipados con un complejo y efectivo sistema de defensa constituido por dos líneas. La primera es la inmunidad innata, que bloquea el asalto inicial del microorganismo mediante su destrucción y el desarrollo de la inflamación. Si el microorganismo atraviesa esta primera línea de defensa, se pone en acción la segunda: la inmunidad adaptativa. En ésta, actúan las células T y B, produciendo anticuerpos capaces de matar a las células que han sido infectadas por el microorganismo. Finalizado con éxito el combate contra el asalto infeccioso, el sistema inmune adaptativo mantiene una memoria inmunológica que asegura una respuesta más rápida y poderosa ante un nuevo ataque del microorganismo. De todos modos, aunque nos protegen de la agresión externa, las dos líneas encierran un riesgo: si moléculas endógenas activan inadecuadamente el sistema, se desarrolla una enfermedad inflamatoria. Los sensores de la inmunidad innata En 1966 Hoffmann y sus colaboradores, trabajando en Estrasburgo, publicaron en la revista Cell el mecanismo mediante el cual la mosca de la fruta combate las infecciones. El objeto de su estudio fueron moscas que presentaban mutaciones de diferentes genes, incluyendo un gen llamado Toll. Ellos comprobaron que, cuando estos insectos con mutación del gen Toll eran puestos en contacto con bacterias y hongos, morían sin poder defenderse de la agresión de los microorganismos. Así, concluyeron que el producto de este gen estaba involucrado en el reconocimiento de microorganismos patógenos y que la activación Toll era necesaria para una defensa efectiva (Fig. 4). Por su parte, en el Southwestern Medical Center de Dallas, Beutler investigó el receptor que podía unirse a la lipopolisacaridasa bacteriana (LPS) y causar un shock séptico (condición en la que existe sobreestimulación del sistema inmune). En 1998, él y sus colaboradores descubrieron que un ratón resistente a la LPS tenía una mutación muy similar al gen Toll de la mosca de la fruta. Así, el receptor Toll resultó ser el receptor LPS: cuando el receptor Toll se une a LPS, se activa el sistema que causa inflamación y, si las dosis de LPS son excesi- Fig. 1: Prof. Bruce A. Beutler. Fig. 2: Dr. Jules A. Hoffmann. Fig. 3: Dr. Ralph M. Steinman. Revista DM MD - Ciencia y Cultura Médica - Diagnóstico Médico - www.diagnosticomedico.com
Año 5 - Nro. 17 [Diciembre 2011] 23 Los trabajos de Steinman (quien falleció pocos días antes del anuncio del Premio Nobel) han permitido a otros científicos estudiar cómo el sistema inmune adaptativo decide si debe o no ser activado cuando toma contacto con una u otra sustancia. Se ha demostrado que señales que comienzan en la respuesta inmune innata y que son censadas por las células dendríticas controlan la activación de células T. Así, la combinación de ambos sistemas hace posible que el sistema inmune reaccione contra microorganismos patógenos, mientras evita atacar a las propias moléculas. Fig. 4: La imagen publicada por Jules A. Hoffman muestra una Drosophila muerta que sucumbió a la infección por A. Fumigatus, cubierta de hifas (Cell. 1996; 86:973-83). Gracias a esta serie de descubrimientos hoy sabemos cómo se dispara la activación del sistema inmune y de qué manera se comunican los sistemas innatos y adaptativos. A su vez, estos conocimientos no sólo promoverán el desarrollo de nuevas vacunas contra infecciones, también contribuirán a encontrar la forma de estimular al sistema inmune para que ataque a las células tumorales. Además, nos ayudarán a comprender cómo nuestro sistema inmune puede atacar a nuestros propios tejidos y colaborarán en la evolución de nuevos tratamientos para diversas enfermedades inflamatorias. • Fig. 5: Trabajo original de Ralph M. Steinman. Fotografías de células dendríticas (The Journal of Experimental Medicine. 1973; 137:1142-62). vas, se produce un shock séptico. Estos hallazgos demostraron que los mamíferos y la mosca de la fruta utilizan moléculas similares para activar el sistema inmune innato ante microorganismos patógenos. ¡Por fin se habían descubierto los sensores de la inmunidad innata! Tanto los descubrimientos de Hoffman como los de Beutler han hecho posible abrir múltiples vías de investigación sobre la inmunidad innata. Se han identificado varios receptores Toll, cada uno de los cuales reconoce diferentes moléculas de los microorganismos. Las mutaciones de los genes que codifican los receptores Toll pueden incrementar el riesgo a padecer infecciones o enfermedades inflamatorias crónicas. La célula dendrítica y su rol en la adaptación inmunitaria En 1973, en la Rockefeller University de Nueva York, el canadiense Ralph M. Steinman descubrió en el tejido linfático periférico un nuevo tipo de célula a la que llamó dendrítica. Creyendo que podía ser importante para el sistema inmune, comenzó a estudiar su posible acción activadora sobre los linfocitos T (células que ejercen un rol central en la inmunidad adaptativa) y demostró que la presencia de células dendríticas produce una viva respuesta de las células T a distintos tipos de sustancias. Esto es, que su función es la activación de las células T (Fig. 5). Tanto los descubrimientos de Hoffman como los de Beutler han hecho posible abrir múltiples vías de investigación sobre la inmunidad innata. Se han identificado varios receptores Toll, cada uno de los cuales reconoce diferentes moléculas de los microorganismos. Revista DM MD - Ciencia y Cultura Médica - Diagnóstico Médico - www.diagnosticomedico.com
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