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Centre Franco-Indien pour la Promotion de la Recherche Avancée CEFIPRA Chimie pure et appliquée Projet 3505-2 ÉTUDES CRISTALLOGRAPHIQUES SUR L'INTERACTION DES SUBSTRATS ARTIFICIELS AVEC LE CYTOCHROME P450CAM Durée: Quatre ans (mai, 2006 à avril, 2010) La toxicité du hexachlorocyclohexane et ses dérivés est provoquée par sa résistance à la dégradation et sa faible solubilité en milieu aqueux, ce qui mène à son accumulation dans les membranes biologiques. Les cytochromes P450 peuvent être mutés afin de métaboliser ces composés par hydroxylation, ce que, soit augment leur solubilité dans l'eau, soit les rend susceptibles à la dégradation dans des conditions naturelles. Ce projet a pour cible la modification génétique du site catalytique du cytochrome P450 bactérien (P450cam) afin de le rendre capable de fixer le hexachlorocyclohexane et ses analogues et de caractériser les propriétés structurales et catalytiques des enzymes modifiées capables de dégrader ses substrats synthétiques. Ces études devront aider à la compréhension des mécanismes à la base des voies métaboliques impliquant le cytochrome P450 et ainsi contribuer à l'obtention d'enzymes conçues pour la neutralisation des ces substances toxiques, encore utilisées comme pesticides dans des nombreux pays. Réalisations i) Resolution de la structure cristalline du complexe Lindane- Cytochrome P450 chez le mutant Y96F ; ii) Resolution de la structure cristalline du complexe Dieldrin- Cytochrome P450 chez le mutant Y96F ; iii) Resolution de la structure cristalline du complexe Dieldrin- Cytochrome P450 chez le double mutant Y96F/T101V ; iv) Interpretation des differents modes de fixation chez les deux mutants du CytP450 ; v) Identification des produits de deschlorination dans les structures cristallines. Articles de recherche publiés: Aucun Prof. Juan C. Fontecilla-Camps Institut de Biologie Structurale Jean- Pierre Ebel Grenoble Prof. Shyamalava Mazumdar Department of Chemical Sciences Tata Institute of Fundamental Research Mumbai Electron density map of the Dieldrin in the active site of the Y96F mutant. Activites de Recherche 2009-10 69
Indo-French Centre for the Promotion of Advanced Research IFCPAR Chimie pure et appliquée Projet 3605-1 SYNTHESE TOTALE DE NOUVEAUX MIMES DE SUCRES A PARTIR DE POLYENES CYCLIQUES Prof. Yannick Landais Laboratoire de Chimie Organique et Organométallique UMR 5802-Université Bordeaux-1 Talence Prof. Goverdhan Mehta Department of Organic Chemistry Indian Institute of Science Bangalore Durée: Trois ans et dix mois (février, 2007 à novembre, 2010) Le but de le projet est l'étude de la réactivité et la fonctionnalisation de polyènes cycliques à 7, 8 et 9 chaînons tels que le cation tropylium, le monoanion cyclononatetraényle ou encore le dianion cyclooctatétraényle. La fonctionnalisation sera réalisée respectivement à l'aide de nucléophiles et d'électrophiles, permettant l'accès à une grande diversité de polyènes cycliques symétriques. Dans une seconde phase, les collaborateurs envisagent de désymétriser ces précurseurs à l'aide des réactions de dihydroxylation et d'aminohydroxylation asymétriques de Sharpless, ainsi que des processus enzymatiques afin d'ouvrir un accès à des polyols cycliques hautement fonctionnalisés, intermédiaires pour la synthèse totale de mimes de sucres. Les activités biologiques de ces grands cycles polyhydroxylés seront évaluées et des études conformationnelles réalisées, lesquelles devraient fournir des informations importantes en relation avec les activités d'inhibiteur de glycosidases de ces composés. Réalisations i) Formation d'un système cyclique à 7 chaînons possédant jusqu'à 5 centres stéréogènes générés de manière régio- et diastéréocontrôlée en seulement 5 étapes à partir de silylet silylméthylcycloheptatriènes ; ii) Développement d'une cascade sans précédent, impliquant les silylméthylcycloheptatriènes et les réactifs nitroso, conduisant à des amino carbasucres à 6 chainons hautement fonctionnalisés ; iii) Une approche concise à la synthèse stéréosélective de cyclononane carbasucres et de cyclononane amino carbasucres a été développée ; iv) Plusieurs autres composés polyhydroxylés de type cyclononane incluant des analogues azido carbasucres et carboxamides ont été synthétisés à partir des stratégies mentionnées ci-dessus ; v) Les composés cycliques à 7 et 9 chainons synthétisés via les stratégies ci-dessus sont prêts pour (a) des tests biologiques afin de déterminer leur activité inhibitrice de glycosidases et (b) l'étude de leur comportement conformationnel. Articles de recherche publiés: Deux Articles présentés dans les conférences: 2 70
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