Journal ASMAC - No 3 juin 2015

POINT DE MIRE ▶ FORCE
Dystrophie musculaire de Duchenne
La DMD est due à une mutation du chromosome X. Avec une incidence de 1: 3500–6000 garçons
touchés, elle représente la dystrophie musculaire la plus fréquente. Chez un tiers, il s’agit d’une mutation
nouvelle. Les garçons atteints de DMD présentent déjà tôt un retard dans le développement moteur.
Il est rare qu’ils puissent marcher seuls avant l’âge de 18 mois. A la petite enfance apparaît une dystrophie
musculaire progressive proximale avec le signe de Gowers (appui sur les cuisses pour se lever).
Une créatine kinase 10 à 20 fois plus élevée est déterminante. Le diagnostic doit être confirmé génétiquement.
Le gène dystrophine situé au niveau du locus 21.2, un des principaux gènes de notre génome,
subit différentes mutations, notamment des délétions et duplications. Elles entraînent des codons stop
prématurés qui empêchent la production de dystrophine ou des mutations du cadre de lecture, qui
réduisent cette dernière. Cela s’accompagne d’une stabilité réduite de la membrane des muscles squelettiques,
du cœur et du diaphragme suivie d’une destruction des cellules musculaires et d’une transformation
avec fibrose des muscles. L’expression légère de dystrophine dans le cerveau explique les
troubles cognitifs. En cas de délétions et duplications, le diagnostic peut être rapidement confirmé. S’il
s’agit de mutations ponctuelles et au niveau du site d’épissage, il faut procéder à de longs examens
supplémentaires. Dans ce cas, une biopsie du muscle permet d’établir plus rapidement le diagnostic.
Un traitement d’appui aux stéroïdes peut aujourd’hui conserver la capacité de marcher jusqu’à l’âge
de 10 à 12 ans et permet aussi de retarder l’apparition de contractures et d’une scoliose, mais également
d’une insuffisance respiratoire et cardiaque. D’autres mesures de soutien (ventilation au masque
nocturne, traitement cardiaque médicamenteux précoce, alimentation optimale, opération de la scoliose)
peuvent améliorer de manière significative la qualité de vie et l’espérance de vie. Par le passé, les
garçons atteints de DMD décédaient souvent avant l’âge de 20 ans. Aujourd’hui, cette pathologie
concerne aussi la médecine adulte, car il n’est pas rare que les patients atteignent l’âge de 40 ans.
La famille place de grands espoirs dans la
recherche. Actuellement, Simon peut participer
à une étude de phase 3 pour l’ataluren
(voir ci-après). Pour ce faire, la famille
se rend régulièrement au centre
d’étude à Lausanne. Lukas, le plus jeune
frère, est aussi accompagné régulièrement
à Bâle où il participe à une étude sur la
supplémentation en carnitine. Quelle joie
et soulagement lorsqu’en décembre 2014,
l’efficacité de l’ataluren a été confirmée et
que l’autorisation de mise sur le marché
lui a été accordée en Europe. Chez Swissmedic
hélas, la demande a pris du retard.
Les assurances suisses refusent jusqu’ici
de prendre en charge ce traitement onéreux
– pour les parents, cela représente
une lutte contre la montre et les assurances.
Nouveaux espoirs
Notamment les approches thérapeutiques
génétiques sont prometteuses aujourd’hui.
Actuellement, trois substances différentes
sont étudiées:
• L’ataluren est une substance qui doit
être administrée oralement trois fois
par jour. Elle permet, en ignorant le
codon stop, un «readthrough» de
l’ARNm avec formation de dystrophine.
L’ataluren est efficace chez 10 à 15% des
patients atteints de DMD qui présentent
une mutation non-sens. L’étude de
phase 2 a mis en évidence une amélioration
significative de la distance parcourue.
A la suite de cela, l’Agence européenne
des médicaments a accordé
une autorisation provisoire en décembre
2014. L’étude de phase 3 pour
l’autorisation définitive est actuellement
en cours.
• Un autre espoir est placé dans les oligonucléotides
antisens. Ils permettent de
sauter les exons, ce qui rétablit le cadre
de lecture pour les mutations avec déplacement
du cadre de lecture. Cela
permet de produire une protéine dystrophine
fonctionnant partiellement et
d’imiter une forme de maladie atténuée
au sens d’une dystrophie musculaire de
Becker. Une substance qui peut être
utilisée en cas de délétion de l’exon 51
(concerne 13% des patients) a produit
des résultats contradictoires dans des
études de phase 2 et 3 en ce qui concerne
l’efficacité et le taux d’effets indésirables.
D’autres oligonucléotides antisens
(pour les exons 45, 53 et 51) sont
actuellement étudiés dans des études de
phase 1 et 2.
• De nombreuses autres approches thérapeutiques
sont au stade de la recherche
préclinique. Les premières
études relatives à la transplantation de
cellules souches se trouvent en phase 1.
Pour les familles concernées, cela représente
une lueur d’espoir. Il est d’autant
plus important de saisir précocement les
enfants afin qu’ils bénéficient d’une prise
en charge et d’un traitement optimal.
L’objectif est d’appliquer des traitements si
possible avant l’apparition de restrictions
fonctionnelles importantes. ■
Bibliographie
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www.clinicaltrials.gov
www.treat-nmd.eu
N o 3 Juin 2015
VSAO JOURNAL ASMAC
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