Journal ASMAC - No 3 juin 2015

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PERSPECTIVES Abbildung 3 (mit freundlicher Erlaubnis von PD Dr. Martin Bommer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm): Chronisch myeloische Leukämie (CML). Deutliche Vermehrung granulopoetischer Zellen. Neben reifen Granulozyten mit segmentierten Kernen finden sich Vorläuferzellen auf verschiedenen Reifungsstufen (Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyten), die üblicherweise nur im Knochenmark nachweisbar sind. Daneben Vermehrung der Thrombozyten einteilungen nach Binet oder Rai [3, 4] und die Bestimmung genomischer Aberrationen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zur Prognoseabschätzung hilfreich sind [5]. Eine Therapie sollte erst bei Symptomen, einer zunehmenden hämatopoetischen Insuffizienz oder einer raschen Krankheitsprogression erfolgen [5]. Derzeit verfügbare konventionelle Therapieverfahren sind von palliativem Charakter. Bei Patienten ohne gravierende Komorbiditäten wurde für eine Primärtherapie mit dem monoklonalen anti-CD20-Antikörper Rituximab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid eine Überlebensverlängerung demonstriert, sodass diese Behandlung den Standard für geeignete Patienten darstellt. Vor Therapieeinleitung wird die Bestimmung genomischer Aberrationen (FISH) empfohlen, da Patienten mit einer Deletion 17p eine äusserst ungünstige Prognose aufweisen und ungenügend auf Standardtherapien ansprechen, sodass alter native Therapieansätze diskutiert werden sollten. Bei der Haarzellleukämie handelt es sich um ein seltenes B-Zell-NHL. Klinisch findet sich häufig die typische Konstellation aus Splenomegalie und Panzytopenie. Periphere Lymphknotenvergrösserungen sind selten, ein Teil der Patienten weist jedoch intraabdominelle Lymphome auf. Die klinischen Symptome werden bestimmt von den Zytopenien (Anämiesymptome: v. a. Schwäche/Fatigue, Infektneigung, Blutungsneigung) und der Splenomegalie (Oberbauchbeschwerden, Völlegefühl). Seltene Fälle einer Milzruptur wurden beschrieben, die eine notfallmässige Splenektomie erfordert. Im peripheren Blutausstrich sind häufig die namengebenden «Haarzellen» nachweisbar (Abb. 2). Zur Diagnosesicherung wird eine Knochenmarkbiopsie mit immunhistochemischer Aufarbeitung empfohlen. Die Knochenmarkaspiration führt dagegen aufgrund einer Retiku linfaservermehrung häufig zu einer «Punctio sicca». Es besteht meist ein sehr langsamer Krankheitsverlauf, sodass häufig initial keine Therapie er forderlich ist und Verlaufskontrollen erfolgen. Eine Behandlung wird beim Auftreten von Symptomen oder einer zunehmenden Zytopenie notwendig. Seit Einführung der Purinanaloga hat sich die Prognose der HZL deutlich verbessert. Als Standard gilt eine Behandlung mit Cladribin (2-Chlordeoxyadenosin), womit häufig langjährige Remissionen erzielt werden. Während und Monate nach einer solchen Therapie besteht eine ausgeprägte Immunsuppression mit hohem Risiko für bakterielle und aty pische Infektionen. Das splenische Marginalzonenlymphom ist ein seltenes NHL, allerdings stellt es bei Patienten mit diagnos tischer Splenektomie eine häufige Diagnose dar. Die typische klinische Prä sentation mit Splenomegalie, Lymphozytose, Zyto penien und meist fehlender Lymphadenopathie ähnelt der HZL. Wie bei anderen wenig aggressiven B-Zell-Lymphomen besteht zumeist ein fortgeschrittenes Stadium mit Befall des peripheren Blutes und/oder des Knochenmarks (≥ 90 %). In typischen Fällen lassen sich im Blutausstrich sogenannte «villöse Lymphozyten» nachweisen, Lymphozyten mit einem weiten basophilen Zytoplasma und «zottigen» Ausläufern. Die Diagnose kann zumeist über das periphere Blut und die Knochenmarkhistologie gestellt werden, sodass eine diagnostische Splenek tomie meist nicht notwendig wird. Der Krankheitsverlauf ist üblicherweise sehr indolent mit medianen Überlebenszeiten > 10 Jahren. Asymptomatische Patienten ohne wesentliche Zytopenien werden zunächst beobachtet, ansonsten weist eine Behandlung mit dem monoklonalen anti-CD20-Antikörper Rituximab eine gute Wirksamkeit auf. Die therapeutische Splenek tomie ist etwas in den Hintergrund getreten, stellt aber eine Option für Patienten mit isoliertem, symptoma tischen Milzbefall dar. Myeloproliferative Neoplasien MPN sind Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen, die charakterisiert sind durch die Hyperplasie einer oder mehrerer myelopoetischer Zellreihen mit langsam zunehmender Vermehrung der Granulozyten und/oder Erythro zyten und/oder Thrombozyten. In unterschiedlicher Ausprägung wird eine Fibrosierungstendenz des Knochenmarks beobachtet. Es besteht ein erhöhtes Thromoembolierisiko, und Thrombosen an atypischer Lokalisa tion (Pfortaderthrombose, Budd- Chiara-Syndrom) können auf eine mögliche MPN hinweisen. Die Diagnosestellung erfolgt entsprechend der WHO-Klassifikation [6], wobei zunächst eine Unterscheidung zwischen BCR/ABLpositiven (CML) und BCR/ABL-negativen MPN (v. a. PV, ET, MF) getroffen werden sollte. Eine Knochenmarkdiagnostik wird empfohlen, auch wenn sie nicht mehr bei jeder einzelnen MPN gefordert wird. Leitbefund der chronischen myeloischen Leukämie ist eine massive Vermehrung der granulopoetischen Zellen (meist > 50 G/l) mit Linksverschiebung bis zu den Myeloblasten bei kontinuierlicher 46 VSAO JOURNAL ASMAC N o 3 Juin 2015
PERSPECTIVES Ausreifung (im Gegensatz zu akuten Leukämien). Häufig ist auch die Megakaryopoese deutlich gesteigert (Abb. 3). In der Mehrzahl erfolgt die Diagnose als Zufallsbefund, bei einem Teil führen Symptome wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, Leistungsknick, Hyperurikämie mit Gichtanfällen oder Oberbauchbeschwerden zur Diagnose. Molekular liegt der CML eine Fusion der Gene BCR und ABL in Folge der Translokation t(9;22) (q34;q11) zu Grunde, wobei es zu einer konstitutionellen Aktivierung der ABL- Tyrosinkinase kommt. Zur Sicherung der Dia gnose erfolgt der Nachweis des BCR/ ABL-Transkripts mittels Multiplex-PCR und/oder FISH. Das quantitative BCR/ ABL-Transkript (Real-Time-PCR) wird zur Beurteilung des Therapiean sprechens herangezogen. Die Standardtherapie erfolgt zielgerichtet mit den Tyrosinkinase- Inhibtoren Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib. Die Prognose hat sich seit Einführung dieser Therapien dramatisch verbessert, jedoch kann nach jetzigem Kenntnisstand nicht von einer Heilung ausgegangen werden, sodass die Behandlung unbefristet fortgeführt und überwacht werden muss. Entscheidend für den Therapieerfolg ist eine gute Therapieadhärenz, da es sonst vermehrt zum Auftreten von Resistenzmutationen kommt. Weiterhin muss ein konsequentes Monitoring des Therapieansprechens erfolgen, damit bei mangelndem Ansprechen frühzeitig eine Therapieumstellung erfolgen kann, um den äusserst ungünstigen Übergang in eine Akzelerations- oder Blastenphase zu vermeiden. Die allogene Stammzelltransplantation steht als Reserve option zur Verfügung und sollte speziell bei jüngeren Patienten mit ungenü gendem Therapieansprechen frühzeitig evaluiert werden. Bei der Polycythämia vera steht die Proliferation der Erythropoese mit Polyglobulie im Vordergrund, jedoch ist meist auch eine Steigerung der Granulopoese und Megakaryopoese mit entsprechender Leukozytose und Thrombozytose vorhanden. Man unterscheidet eine initiale, proliferative Phase von einer «spent» Phase, die durch eine zunehmende Knochenmarkfibrose mit Zytopenie und Splenomegalie gekennzeichnet ist. In ca. 10 % der Fälle entwickelt sich im Langzeitverlauf eine akute myeloische Leukämie. Als Resultat der hohen Blutvis kosität besteht eine erhöhte Inzidenz an thromboembolischen Komplikationen. Weitere Symptome der PV sind: Mikrozirkulationsstörungen peripher (Raynaud-Symptomatik, Akrozyanose, Erythromelalgie) oder zentral (Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Synkopen, Sehstörungen), Pruritus, Plethora, sekundäre Gicht und Hypertonie. Diagnostische Hauptkriterien sind eine Polyglobulie (Hb Männer > 18.5 g/dl, Frauen > 16.5 g/dl) sowie der Nachweis einer JAK2-Mutation, die sich bei nahezu allen Patienten findet. Nebenkri terien sind eine typische Knochen markhistologie und ein erniedrigter Erythropoetinspiegel. Therapeutisches Ziel ist neben einer Linderung der Symptome v. a. eine Senkung des Throm boembolierisikos. Das Rückgrat der Behandlung stellen Aderlässe (Ziel-Hämatokrit Männer < 45 %, Frauen < 42 %) und eine Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS (100 mg/Tag) dar. Der durch die Aderlässe in duzierte Eisenmangel ist gewünscht und sollte nicht korrigiert werden. Zu beachten ist, dass bei sehr hohen Thrombozytenwerten (> 1000 G/l) ein erhöhtes Blutungsrisiko vorliegen kann, sodass vor Beginn der ASS-Therapie eine Zytoreduktion erfolgen sollte. Eine zusätzliche zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea ist z. B. bei hohem Thromboserisiko (z. B. anamnestische Thromboembolien), hoher Aderlass-Frequenz oder ausgeprägter Throm bozytose sinnvoll. Da das Risiko für thromboembolische Komplikationen wesentlich durch kardiovaskuläre Ri sikofaktoren des Patien ten mitbestimmt wird, ist eine konsequente Behandlung der Ri sikofaktoren von grosser Bedeutung. Hauptmerkmal der essentiellen Thrombozytämie ist eine Thrombozytose (> 450 G/l), die vielfach als Zufalls befund entdeckt wird. Typische klinische Manifestation sind Mikrozirkulationsstörungen (s. o. bei PV) und thrombembolische Ereignisse. Vor allem bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1500 G/l) werden auch Blu tungen beobachtet. Wird in diesen Situationen ASS verabreicht, kann dies gelegentlich zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen führen. Zur Diagnosesicherung ist eine Knochenmarkbiospie erforderlich, wobei speziell die Abgrenzung zu einer frühen primären MF schwierig sein kann (s. u.). JAK2-Mutationen sind in ca. der Hälfte der Fälle nachweisbar. Die Lebens erwartung von ET-Patienten ist gut, die Morbidität ist jedoch aufgrund vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse hoch. Als Basismassnahme sollten kardiovaskuläre Risikofaktoren möglichst optimal behandelt bzw. vorgebeugt werden. Die weitere therapeutische Strategie richtet sich nach dem Risikoprofil. Bei hohem Risiko (Alter > 60 Jahre, thrombembolische Komplikationen, Thrombozytenzahlen > 1500 G/l) sollte eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea eingeleitet werden (Ziel Thrombozytennormalisierung). Bei jungen Patienten kann alternativ In terferon-alpha eingesetzt werden. Eine niedrig-dosierte Therapie mit ASS wird, obwohl weniger gut gesichert als bei der PV, bei Patienten mit hohem Risiko eher empfohlen. The spleen in hematologic malignancies The spleen represents a major lymphatic and hematologic organ and, as such, is frequently involved in hema tologic malignancies. Splenomegaly may constitute the first clinical sign leading to the diagnosis of a hematologic malignancy. Vice versa, the presence, or suspicion of a hematologic malignancy requires investigation of the spleen. In case of splenomegaly of unknown origin, directed history, clinical examination, and laboratory testing including a complete blood count with microscopic investigation of a peripheral blood smear, frequently allow to establish a tentative diagnosis. Whenever possible, further specific testing should be based on a thorough primary evaluation to avoid unnecessary diagnostic procedures. In light of the current diagnostic options, diagnostic splenectomy can usually be avoided to establish definitive diagnosis. Indolent lymphomas (chronic lymphocytic leukaemia, hairy cell leukaemia, splenic marginal zone lymphoma) and myeloproliferative neoplasms (chronic myeloid leukaemia, polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary and secondary myelofibrosis) are the most prevalent hematologic malignancies associated with splenomegaly. Therapeutic options are highly differentiated depending on the underlying disease. Apart from very rare exceptions, therapeutic splenectomy can usually be avoided. N o 3 Juin 2015 VSAO JOURNAL ASMAC 47
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