5.Riacutizzazioni delle BPCO - Clinica malattie apparato respiratorio

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IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4 ANATOMIA PATOLOGICA EFISIOPATOLOGIA DELLE RIACUTIZZAZIONI Anatomia patologica Cellule/mm 2 400 300 200 100 0 Eosinofili EG-2 Neutrofili p < 0,001 p < 0,001 p < 0,01 R S R S R S Figura 5.3 Conta cellulare di eosinofili, cellule EG-2 positive e neutrofili in biopsie bronchiali di pazienti con bronchite cronica durante riacutizzazione (R) e in fase stabile (S) (modificata da 10 ). È difficile valutare la distinzione delle alterazioni anatomo-patologiche in corso di riacutizzazione rispetto a quelle osservabili in corso di patologia stabilizzata, in particolare in pazienti con riacutizzazione gravi che non consentono studi invasivi. In teoria è logico ritenere che le riacutizzazioni di BPCO siano accompagnate da un’“acutizzazione” dell’infiammazione delle vie aeree, in quanto si ritiene che le più importanti cause scatenanti siano infezioni o inquinanti ambientali, entrambi potenti stimoli infiammatori. Biopsie bronchiali eseguite in corso di riacutizzazione in pazienti con sintomi di bronchite cronica mostrano un aumento di cellule infiammatorie, in particolare eosinofili e neutrofili, con aumento del numero di eosinofili di 30 volte rispetto ai bassi valori di base e un raddoppio dei già alti neutrofili (figura 5.3),oltre a un significativo aumento di T linfociti 10 . Nello stesso studio, l’analisi dell’espettorato ha evidenziato un aumento dei soli esosinofili 10 .L’eosinofilia osservata in questo studio è stata confermata direttamente in un recente studio di Zhu et al. 22 ,i quali hanno anche dimostrato il potenziale coinvolgimento delle chemochine eotassina, MCP- 4 e RANTES nel reclutamento degli eosinofili in corso di riacutizzazioni di bronchite cronica. Altra conferma indiretta della possibile eosinofilia in corso di riacutizzazioni di bronchite cronica viene dalla recente osservazione di un aumento di ossido nitrico esalato in corso di riacutizzazione 23 . Altri autori hanno più recentemente osservato un lieve incremento dei neutrofili, dei linfociti T (CD3+) e delle cellule positive per l’α-tumor necrosis factor (TNF-α), ma non di eosinofili, cellule CD4+ o CD8+, dei macrofagi o dei mastociti 24 in corso di riacutizzazioni di BPCO. Considerata l’eterogeneità dei quadri di base (bronchite cronica con o senza ostruzione) e delle cause di riacutizzazione,non meraviglia la discrepanza di risultati. Nei pazienti BPCO la presenza di marker di infiammazione nell’espettorato indotto è correlata ai sintomi e ai parametri funzionali, sia in fase di stabilità sia in fase di riacutizzazione. In particolare, quando seguiti in modo prospettico, i pazienti con BPCO mostrano una relazione tra frequenza delle riacutizzazioni nell’anno precedente e livelli di citochine nell’espettorato, con significativo aumento in fase stabile di IL-6 e IL-8 in quei pazienti con più di 3 riacutizzazioni all’anno rispetto ai pazienti con meno di 2 riacutizzazioni annuali 25 . La conta cellulare dell’espettorato non è aumentata in condizioni di base nei pazienti BPCO con più frequenti riacutizzazioni, suggerendo che gli aumentati livelli di citochine derivino dall’epitelio bronchiale e non dalle cellule infiammatorie. Le riacutizzazioni sono causate da infezioni virali, in particolare da rinovirus, che sono la causa di riniti acute. È stato dimostrato che i rinovirus aumentano la produzione di citochine in linee cellulari epiteliali 26 ; quindi, ripetute infezioni virali potrebbero condurre a un’aumentata espressione delle citochine nelle vie aeree. Durante riacutizzazione, i livelli di IL-6 aumentano nell’espettorato indotto e i livelli di IL-6 sono più elevati quando le riacutizzazioni sono associate a sintomi di rinite acuta 25 . I soggetti con BPCO presentano, già in fase di stabilità, un’aumentata espressione di IL-8 e TNF-α e neutrofilia nell’espettorato 27 .Aumentati livelli di IL- 8 e LTB4 sono stati rilevati nell’espettorato di pa- 96
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO zienti durante riacutizzazione di BPCO.IL-8 e LTB4 hanno una spiccata azione chemotattica per i neutrofili. È quindi ipotizzabile che esse vengano rilasciate da cellule residenti, per esempio cellule epiteliali e macrofagi, in risposta a stimoli infiammatori o infettivi, e che siano il primum movens della neutrofilia. Poiché i neutrofili stessi producono IL-8 e LTB4, è quindi ipotizzabile che si crei un circolo vizioso che porti a un’auto-alimentazione della neutrofilia 28 . Le riacutizzazioni di BPCO sono associate a una minor risposta infiammatoria delle vie aeree rispetto alle riacutizzazioni asmatiche 29 ;ciò può spiegare la ridotta risposta terapeutica ai corticosteroidi nelle riacutizzazioni di BPCO 30-32 . Se i pazienti con bronchite cronica/BPCO di grado lieve sono caratterizzati da eosinofilia delle vie aeree in corso di riacutizzazioni 10 ,i pazienti con BPCO di grado moderato-grave non mostrano eosinofilia durante riacutizzazione 25 .È possibile, perciò, che la natura dell’infiammazione durante riacutizzazione sia differente secondo la gravità della BPCO. Non sono finora disponibili studi che esaminano le alterazioni anatomo-patologiche in corso di BPCO che conduce a morte. Fisiopatologia In corso di riacutizzazioni di lieve entità non si osservano significative variazioni dei flussi espiratori 10 . Le riacutizzazioni gravi determinano, invece, riduzione di modesta entità di tali flussi 7,8 .Tale riduzione è causata da un’aumentata resistenza delle vie aeree e dalla presenza di secrezioni mucose all’interno di esse. Indipendentemente dalla causa scatenante, le riacutizzazioni sono caratterizzate da un peggioramento degli scambi gassosi polmonari che possono portare anche a grave ipossiemia, con o senza ipercapnia 33 . Si ritiene che alla base delle alterazioni degli scambi gassosi vi sia più di un fattore, anche se il principale meccanismo responsabile dell’insufficienza respiratoria sembra essere un aggravamento del rapporto ventilazione/perfusione (V /Q ) 8,34,35 .Tuttavia, vi sono scarse informazioni sulle caratteristiche della distribuzione polmonare del rapporto ventilazione/perfusione e le loro interrelazioni con altri fattori, denominati fattori extrapolmonari, come la ventilazione, la gittata cardiaca, l’ossigenazione, che possono influenzare i valori dei gas arteriosi. La mancanza di informazioni è principalmente causata dalla difficoltà di valutare e quantificare il livello del mismatch V /Q . Il peggioramento del rapporto V /Q in corso di riacutizzazioni è amplificato da una ridotta pressione parziale dell’ossigeno nel sangue venoso misto causato da un maggior consumo di ossigeno, probabilmente determinato dall’aumentato lavoro dei muscoli respiratori 8 .Altre cause di peggioramento del rapporto ventilazione/perfusione sono l’infiammazione e l’edema bronchiale, l’ipersecrezione mucosa e la broncocostrizione, che possono contribuire alle variazioni della distribuzione della ventilazione, mentre la vasocostrizione arteriolare indotta dall’ipossia/acidosi può modificare la distribuzione della perfusione. Ulteriori elementi che contribuiscono al peggioramento degli scambi gassosi nelle riacutizzazioni della malattia comprendono l’anormale “pattern” di respirazione e l’esaurimento dei muscoli respiratori che possono causare un ulteriore peggioramento dei gas ematici e dell’equilibrio acido-base, che possono condurre a un’insufficienza respiratoria severa e a morte 7,8,36,37 .L’ipoventilazione alveolare contribuisce a peggiorare ulteriormente l’ipossiemia, l’ipercapnia e l’acidosi respiratoria. A sua volta, l’ipossiemia e l’acidosi respiratoria determinano poi vasocostrizione polmonare, che incrementa la pressione arteriosa polmonare, aumentando il lavoro del ventricolo destro. Correlazioni tra alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche e aspetti clinici della riacutizzazione Pochi sono in letteratura i dati disponibili sulle correlazioni tra alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche e aspetti clinici della riacutizzazione. L’entità delle alterazioni dei sintomi durante riacutizzazione non riflette strettamente le variazioni funzionali, anche se le più importanti cadute dei valori di PEF sembrano essere associate ad aumento della dispnea, rinite acuta o respiro sibilante 7 .I valori di VEMS misurati nei primi 2 giorni in pazienti ricoverati per riacutizzazione di BPCO sono predittivi del risultato clinico, in termini di decesso, necessità di intubazione, ri-ospedalizzazione e aumento della terapia 38 . L’aumento di ossido nitrico nell’aria esalata osservato durante riacutizzazione non è associato ad al- 97
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