Scan 6, december 2003 - UMC Utrecht

Normaal bekken.
Bekken met afgeplatte heupkoppen door BHMED.
vakgenoot Elsbach, die de ziekte in 1959 voor
het eerst beschreef, bracht Mostert uiteindelijk
279 mensen in kaart. “Een heel brede stamboom,
er kwamen zelfs families uit Duitsland
over. Het frappante was dat al deze mensen hetzelfde
verhaal over de oorsprong van de aandoening
kenden: een verre voorvader
matrilin-3, dat de kraakbeenaanmaak codeert.
Mostert: “Kraakbeenaanleg kun je vergelijken
met het bouwen van een muur: dat doe je met
rechthoekige stenen. Bij gezonde mensen is
kraakbeen opgebouwd uit die rechthoekige
stenen, maar bij mensen met een verkeerd werkend
die een genenpatroon bij een al lang bestaand
ziektebeeld willen vinden, zijn soms aangewezen
op oude medische dossiers of publicaties.
Door informatie van tientallen jaren terug kunnen
misverstanden ontstaan, wat ook bij
Mosterts onderzoek het geval was. Elsbach,
de arts die de
was ooit in Nederlands-Indië gebeten
door een krokodil, en sindsdien zou de
>> Een afgeplatte heupkop in plaats van een mooie ronde aandoening in
1959 voor het
gewrichtsziekte in de familie zitten.” Een broodje-aap-verhaal,
denkt Mostert, maar wel zo mooi
dat een vervaarlijk opengesperde krokodillenmuil
de kaft van zijn proefschrift siert.
De stamboom was het startpunt voor een multidisciplinair
onderzoek: klinisch, radiologisch en
genetisch. “Piet Dijkstra, een enthousiaste radioloog,
zag op de röntgenfoto’s die her en der van
aangedane familieleden waren gemaakt veel
meer dan de ‘eigen’ radiologen van deze patiënten”,
vertelt Mostert. “Bijvoorbeeld een afgeplatte
heupkop in plaats van een mooie ronde
zoals het hoort. Door Dijkstra’s observaties kregen
we meer zekerheid over wie van de familie de
aandoening écht had, want alleen op basis van
de klinische beschrijving kon ik dat niet altijd
met zekerheid zeggen. Voordat genetici aan tijdrovend
DNA-onderzoek beginnen, moeten ze
zeker weten dat er in het onderzoeksmateriaal
– buisjes bloed van de familieleden – ook iets te
vinden is.”
Kraakbeencode
In het genetisch lab van het Erasmus MC in
Rotterdam werd het genetisch materiaal van
achttien mensen met en achttien mensen zonder
de aandoening naast elkaar gelegd. Alle mensen
kwamen uit dezelfde familie. De afwijking die
BHMED veroorzaakt bleek te zitten in het gen
matrilin-3-gen bestaat de helft uit drie-
hoekige stenen. Met die mengeling van vormen
kun je wel een muur bouwen, maar die is veel
minder stevig.”
Matrilin-3 is een autosomaal dominant gen, wat
betekent dat de doorgeefkans een op twee is.
De genvondst betekent dat BHMED nu officieel
een aparte skeletdysplasie is en geen ‘gewone’
MED (micro-epiphyseal dysplasia), waarmee zij
tot nu werd verward. “Er zijn inderdaad veel
overeenkomsten, maar ook duidelijke verschillen”,
licht Mostert toe. “Typisch voor beide
aandoeningen zijn bijvoorbeeld de korte handbotjes,
maar alleen stompe vingertoppen zijn
typisch voor MED.” Beide dysplasievormen zijn
zeldzaam: gemiddeld zorgt elk Nederlands ziekenhuis
voor één MED-patiënt.
Genetisch patroon
De zoektocht naar de genafwijking heeft uiteindelijk
tweeënhalf jaar geduurd. Dick Lindhout,
Mosterts promotor en hoogleraar medische
genetica: “Een ziektebeeld aan een genetisch
patroon koppelen is vaak ingewikkeld en tijdrovend.
Dit soort uitgebreid genonderzoek lijkt
inmiddels alledaags maar bedenk wel: in 1980
werd voor het eerst een ziekte-gen ontdekt, en
pas drie jaar geleden is 96 procent van het menselijk
genoom in kaart gebracht.” Onderzoekers
eerst noemde, had een grote tak van de familie
verkeerd ingeschat – die had wel de symptomen,
maar niet de aandoening. “Dat zorgde voor vertraging
bij het onderzoek”, aldus Lindhout.
Volgens de klinisch geneticus is onderzoek waarin
verschillende disciplines een even grote rol
spelen de blauwdruk voor al het toekomstige
genetische onderzoek. “In je eentje aan de gang
gaan en de Nobelprijs winnen is volgens mij iets
van het verleden. Lab en kliniek moeten nauw
samenwerken. Fundamenteel onderzoek moet
uiteraard niet worden verwaarloosd, maar als
je tijdens het onderzoek moet kiezen tussen
puur weten en iets dat in het voordeel van de
patiënt zou kunnen zijn, moet je voor het laatste
kiezen.”
Resultaten van MRI-scans, röntgenfoto’s, secure
beschrijvingen van een ziektebeeld, onderzoek
van operatieweefsel – al die zaken samen zorgen
voor beter resultaat dan afzonderlijk, vindt
Lindhout. “Hier in het UMC Utrecht bijvoorbeeld
werken neurowetenschappers en klinische
genetici nauw samen. Ook de informatie uit
Mosterts onderzoek kan waardevol zijn voor
epidemiologen die met andere reumatische aandoeningen
bezig zijn, aandoeningen die pas op
zestig- of zeventigjarige leeftijd de kop opsteken.
Misschien kunnen zij op deze manier ook zo’n
genvariant vinden.”
l nr 6 december 2003 l 20