Scan 6, december 2003 - UMC Utrecht

Endostatine belemmert
uitzaaiingen
Angiogenese is een proces waarbij nieuwe
bloedvaten worden gevormd. Nieuwe bloedvaten
vormen zich bijvoorbeeld tijdens wondgenezing,
angiogene therapie maakt tumorvaten namelijk
‘normaal’, en een chemokuur heeft dan waarschijnlijk
meer effect.
zwangerschap en menstruatie. Maar ook tumoren
maken gebruik van angiogenese. Als je bij
kanker die nieuwvorming van bloedvaten kunt
blokkeren, krijgen de tumoren geen kans om te
groeien of in aantal toe te nemen.
De Amerikaanse chirurg en celbioloog Judah
Folkman werd begin jaren zeventig bekend met
dit idee van een anti-angiogene therapie.
Folkmans theorie werd destijds gezien als het
definitieve antwoord op kanker. Er heerste een
Timing cruciaal
Timing is cruciaal. Anti-angiogene medicatie kan
beter pas ná de wondgenezing van een operatie
worden toegediend. Slechte genezing van de
darmnaad kan betekenen dat de patiënt de
operatie niet overleeft. Te Velde zag dat het
genezingsproces bij de proefmuizen die vlak na
een darmoperatie angiostatine kregen slechter
verliep dan bij de geopereerde muizen die dit
>> Pringle-manoeuvre bevordert tumorgroei
middel niet kregen. Het
aantal nieuwgevormde
bloedvaten, die vooral
jubelstemming: ‘Over tien jaar is kanker de
wereld uit!’ Dat was al te optimistisch – nu,
dertig jaar later, is kanker nog steeds levensbedreiger
nummer één onder de welvaartziektes,
en is anti-angiogenesetherapie nog niet gepromoveerd
tot standaardbehandeling.
in de darm belangrijk zijn voor het genezingsproces,
werd kleiner door angiostatine.
Endostatine, samen met angiostatine het sterkste
anti-angiogene middel, wordt nu alleen nog
gebruikt bij patiënten met grote uitbehandelde
tumoren – voor hen zijn er geen andere behandelmogelijkheden
meer. Maar volgens Te Velde
Dikke darmkanker
“Anti-angiogene therapie is een veelbelovende
behandeling”, zegt Lisette te Velde, chirurg-inopleiding
in het Diakonessenhuis in Utrecht. Ze
onderzocht het effect van anti-angiogenese voor,
tijdens en na dikke darmoperaties. “De therapie
werkt volgens ons het beste bij de juiste timing, bij
minimale ziekte – bijvoorbeeld na een operatie –
zou anti-angiogene therapie juist het beste
werken bij kleine of al weggehaalde tumoren.
Of om er uitzaaiingen mee te voorkomen. Zij
testte de combinatie van chemotherapie met
angiostatine of endostatine in muizen met uitzaaiingen
in de lever. Na twaalf dagen bleek dat
het tumorweefsel minder kans had gekregen om
de lever te veroveren.
en in combinatie met bijvoorbeeld chemokuren
en radiotherapie.”
Kanker in de dikke darm komt in de westerse
wereld vaak voor. In een Nederlands ziekenhuis
worden vier tot vijf patiënten per week aan hun
dikke darm geopereerd. Opereren is de enige
mogelijkheid om van darmkanker of uitzaaiingen
in de lever te genezen. Heeft een kankerpatiënt
eenmaal uitzaaiingen in zijn lever, dan wordt
zijn levensverwachting gereduceerd tot een paar
maanden. Met een operatie kan die vergroot
worden tot een paar jaar.
Anti-angiogene middelen, zoals endostatine of
angiostatine, zouden uitzaaiingen in de lever
kunnen voorkomen. Maar dan moeten die middelen
wel op het juiste tijdstip, in de juiste dosering
en eventueel in combinatie met andere kankerbestrijdende
therapieën worden toegediend.
Bijvoorbeeld samen met chemotherapie. “Samen
werken ze beter dan apart”, stelt Te Velde. Anti-
Remmende werking
Van endostatine was tot nu toe alleen de antiangiogene
werking bekend: het verminderen
van het aantal bloedvaten in de tumor. Maar Te
Velde ontdekte een extra werkingsmechanisme:
de direct remmende werking op endotheelcellen,
de cellen die de binnenkant van de bloedvaten
bekleden. Uitzaaiingen ontstaan bij de gratie van
kankercellen die zich hechten aan endotheelcellen.
Endostatine zorgt er echter bij muizen
binnen vijftien minuten voor dat die kwaadaardige
cellen zich niet kunnen vastklikken.
“Tijdens een operatie komen er altijd tumorcellen
vrij, dus zou je endostatine misschien ook
tijdens een darmkankeroperatie kunnen gebruiken”,
vindt Te Velde. “Zo zou je uitzaaiingen in
de lever kunnen voorkomen.”
Zeker bij dit middel is timing weer van groot
belang. Te Velde zag dat de remmende werking
>>
Leveroperaties
moeten anders
Tumoren in de dikke darm zoeken na verloop van
tijd meestal hun weg naar de lever: bij zeventig
procent van de overleden kankerpatiënten komen
tumoren in de lever voor. Wanneer de tumoren
zich eenmaal in de lever hebben genesteld, is een
leveroperatie de enige optie. Bij deze operatie
klemt de chirurg soms de bloeddoorstroming van
de lever af, om bloedverlies zoveel mogelijk te
beperken. Dit proces heet de Pringle-manoeuvre.
Maar Te Velde stelt dat deze manoeuvre haaks
staat op het nut van de leveroperatie omdat deze
tumorgroei bevordert. “Door het afklemmen van
de leverdoorstroming krijgt de lever minder zuurstof.
Dat zuurstofgebrek stimuleert het lichaam
om nieuwe bloedvaten te maken, want angiogenese
zorgt voor meer zuurstoftransport. En juist
die angiogenese kan aanleiding geven tot meer
tumorgroei.” Te Velde toonde dat aan met onderzoek
bij muizen en patiënten. “De Pringlemanoeuvre,
die chirurgen nu overal ter wereld
routinematig toepassen, moet dus zoveel mogelijk
vermeden worden.”
Is er een goed alternatief voor die manoeuvre? Ja,
denkt Te Velde: de hálve Pringle-manoeuvre,
waarbij wel de gewone ader wordt afgekneld,
maar niet de slagader. Onder leiding van hoogleraar
chirurgische oncologie Inne Borel Rinkes zijn
opvolgers van Te Velde nu bezig te onderzoeken,
hoe de Pringle-manoeuvre door angiogenese precies
de tumorgroei bevordert en of een halvering
inderdaad betere resultaten oplevert.
Hechting van een tumorcel aan een endotheelcel. Foto’s: Lisette te Velde
van endostatine in een heel vroege fase van
tumorgroei het meeste effect sorteerde. Tot nu
toe werd altijd aangenomen dat anti-angiogene
therapie pas kon worden toegepast bij iets
oudere tumoren, omdat die afhankelijk zijn van
bloedvaten. Door dit ‘nieuwe’ vroege werkingsmechanisme
kan toediening van endostatine een
belangrijke aanvulling zijn op de huidige behandeling
van patiënten met dikke darmkanker.
l nr 6 december 2003 l 5