1. Raportul Stiintific si Tehnic (RST) in extenso al proiectului cu titlul ...

aporturi intre volumul total sau volumul tumorii. Unii autori au investigat potentialul
interes suscitat de velocitatea PSA la nivelul scazut care ar putea sa prezica evolutia
ulterioara a CaP. Desi timpul de dublare al PSA este in stransa legatura cu predictia
privind agresivitatea tumorala, interesul sau in screening si detectare precoce sunt
controversate. Din fericire au aparut noi markeri ce pare ca vor ajuta in depasirea
limitelor PSA. Acesti markeri ar trebui sa fie capabili sa creasca specificitatea
diagnosticului. PCA3 (DD3) este un astfel de exemplu. Este gena cu cea mai mare
specificitate in CaP pana acum, supraexprimata in mai mult de 95% din cancerele
primare pe fragmente tisulare, si apta in dezvoltarea unei metode de analiza
moleculara a urinii. O alta abordare promitatoare o reprezinta studierea modificarilor
epigenetice precum promotorul hipermetilarii aberante a genelor supresoare
tumorale implicate in patogeneza CaP. Recent, Hoque et al. a sugerat ca
cercetarea status-ului de metilare a patru gene (p16, ARF, MGMT si GSTP1) pe probe
de urina a pacientilor a permis detectarea a 87% din CaP cu 100% specificitate.
Multe studii au sustinut ca receptorul androgen (AR) este un actor important in stadiile
precoce si tardive ale CaP. Confirmarea directa a rolului AR in cresterea CaP este
furnizata de experimentele ce utilizeaza fie oligonucleotide antisens care sa reduca
expresia mARN a AR., fie oligonucleotide ale ADN dublu catenar ce adapostesc
elemente ale raspunsului androgenilor la inhibitia competitiva a activitatii
transcriptionale a AR, sau ribozomi si anticorpi specifici care sa opreasca functia AR.
Cateva mutatii a AR care modifica selectivitatea ligandului s-au descris la
fragmentele prelevate din metastazele pacientilor cu CaP tratati prin ablatie
androgena. Au fost descrise formele mutante ale AR care cresc raspunsul la
androgenii suprarenalei dehidroepiandrosteron si androstendion, a antiandrogenilor
si altor steroizi ca estrogenii si glucocorticoizii. Interesant e ca mutatia T877A,
modificarea cel mai frecvent descrisa, induce genei AR sensibilitate la stimularea
cresterii de catre antiandrogeni si posibil, ar putea fi responsabila de regresia tumorii
observata la pacienti cu tratament anti-androgen discontinuu.
De asemenea, s-a raportat intersectarea de cai mediate intre AR si ErbB2 ce
conduce la stimularea AR independenta de androgeni si crestere tumorala.
Supraexpresia ErbB2 conduce la activarea Akt si proliferare androgen-independenta
a celulelor neoplazice, in vreme ce inhibarea activarii ErbB2 ligand mediata de catre
anticorpi monoclonali are ca rezultat inhibitia proliferarii celulare si cresterea
xenogrefelor tumorii. Unele analize ADN microarray au aratat ca expresia alfa
metilacil coenzima A racemaza (AMACR) este puternic supraexprimata in CaP: atat
la nivel ARN mesager cat si la nivel proteic, in comparatie cu prostata normala
histologic si hiperplazia benigna (adenomul). Nivele crescute ale expresiei AMACR sau
observat in multe tumori: limfom, melanom, carcinoame colorectal, ovarian,
mamar, vezica urinara, pulmonar si renal. Valorile cele mai mari ale supraexpresiei sau
semnalat totusi la cancerul de prostata si colorectal. Testele imunohistochimice
(IHC) pe biopsiile la CaP au aratat imunocolorare intens pozitiva la AMACR.
Experimente similare au aratat ca toate CaP exprima AMACR. De asemenea,
carcinomul cu celule spumoase si ce pseudohiperplazic, doua forme de CaP ce sunt
foarte dificil de diagnosticat in primele stadii, exprima AMACR.
Interesant este ca variatiile secventei asociata cu riscul mai mare de CaP s-a
identificat la gena AMACR. Functional AMACR este o enzima peroxizomala si
mitocondriala ce joaca un rol important in b-oxidarea lanturilor ramnificate ale
acizilor grasi, dar motivul pentru care expresia sa este crescuta in diferite forme de
cancer, ramane necunoscuta. Determinarea nivelelor de AMACR ar putea sa
imbunatateasca diagnosticul CaP, mai ales cand materialul biologic se limiteaza la
punctia-biopsie.
Au fost facute eforturi pentru elaborarea unor teste pentru investigarea AMACR,
utilizand lichide din corp. (1) Testul ce utilizeaza extracte derivate din fragmentele
tisulare din biopsii are 92.3% sensibilitate si 89.2% specificitate in detectarea CaP. (2)
Un test al reactivitatii imune al AMACR a aratat 71.8% specificitate si 61.6%
sensibilitate pentru distingerea serurilor pacientilor cu cancer fata de cei sanatosi, si