国家自然科学基金委员会医学科学部三处2011 年度结题项目汇编

5.32 针 对 肿 瘤 新 生 血 管 标 志 分 子 TIE2 的 PET 分 子 影 像 探针 的 计 算 机 辅 助 设 计 和 开 发项 目 批 准 号 :30870705项 目 负 责 人 : 宫 兴 文依 托 单 位 : 浙 江 工 商 大 学血 管 生 成 素 /TIE2 信 号 通 路 对 于 血 管 生 成 、 血 管 维 持 完 整 和 成 熟 至 关 重 要 。 在 本 课 题 中 ,我 们 以 TIE2 为 靶 点 , 对 其 进 行 虚 拟 筛 选 , 希 望 能 够 得 到 对 TIE2 具 有 高 亲 和 力 的 小 分 子 化 合 物 ,开 发 为 分 子 影 像 探 针 。 经 过 筛 选 , 我 们 发 现 盐 酸 洛 哌 丁 胺 ( 一 种 临 床 抗 腹 泻 药 物 ) 存 在 于 筛选 出 的 先 导 化 合 物 中 。 通 过 表 面 等 离 子 共 振 (SPR) 分 析 , 我 们 证 实 盐 酸 洛 哌 丁 胺 与 TIE2 具有 较 高 的 亲 和 力 , 它 可 以 竞 争 性 抑 制 TIE2 与 其 天 然 配 体 血 管 生 成 素 的 结 合 , 具 有 开 发 为 分 子影 像 探 针 的 潜 力 , 并 且 具 有 开 发 为 抗 血 管 生 成 药 物 的 潜 力 。 同 时 , 盐 酸 洛 哌 丁 胺 还 能 抑 制 多种 肿 瘤 细 胞 的 生 长 , 它 对 人 骨 肉 瘤 细 胞 U2OS 的 活 性 最 强 ,IC50 值 为 11.8 ± 2.8 uM。 盐 酸 洛哌 丁 胺 能 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 , 并 把 细 胞 阻 断 在 G2/M 期 。 以 盐 酸 洛 哌 丁 胺 处 理 肿 瘤 细 胞 6 小 时 ,就 可 以 发 现 细 胞 凋 亡 , 而 且 绝 大 多 数 属 于 早 期 凋 亡 。 在 凋 亡 细 胞 中 , 可 以 发 现 CASPASE-3 活化 , 说 明 CASPASE-3 参 与 了 盐 酸 洛 哌 丁 胺 诱 导 的 细 胞 凋 亡 。 这 些 结 果 表 明 , 盐 酸 洛 哌 丁 胺 是一 个 有 潜 力 的 抗 肿 瘤 药 物 , 这 是 盐 酸 洛 哌 丁 胺 第 一 次 被 发 现 具 有 抗 肿 瘤 活 性 。关 键 词 :TIE2; 虚 拟 筛 选 ; 洛 哌 丁 胺 ; 细 胞 凋 亡 ; 细 胞 毒 作 用学 科 代 码 :H1808发 表 论 著 :1. Gong X *, Xu Y, Chen X, Wang Y. Loperamide, an antidiarrhea drug, has antitumoractivity by inducing cell apoptosis. Pharmacological Research. 2012, 65:372-8.(IF=3.612)2. Gong X*, Mai J, Xu Y. Discovery of loperamide as an antagonist of angiopoietin1 andangiopoietin2 by virtual screening. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, in press.(IF=2.661)会 议 报 告 : 国 际 大 会 0 分 组 0; 国 内 大 会 0 分 组 0培 养 人 才 : 博 士 后 0 博 士 1 硕 士 1专 利 : 申 请 0 项 ; 批 准 1 项奖 励 : 省 部 级 科 技 进 步 奖 0 项 ; 其 它 0 项96