Joonis 2. <strong>NK</strong> raku signaali ülekande rajad. Näidatud on oligomeersed aktivatsiooniretseptorid,mis sisaldavad ITAM-kandvaid molekule (sinised) või DAP10 (rohelised); ning MHC klass Ispetsiifilised inhibiitorretseptorid (punased). * – tähistab transmembraanset laetud aminohapet.(Vivier, Nunes et al. 2004).1.3 <strong>NK</strong> <strong>rakkude</strong> poolt vahendatud märklaud<strong>rakkude</strong> tapmismehhanismid<strong>NK</strong> rakud võivad kasutada kasvaja<strong>rakkude</strong> ja viirusega infitseerunud <strong>rakkude</strong> tapmisekserinevaid otseseid ja kaudseid mehhanisme: tsütotoksiliste graanulite eksotsütoosi (loomuliktsütotoksilisus), death-retseptori vahendatud apoptoosi indutseerimist, tsütokiinide tootmist ningantikehast sõltuvat rakulise tsütotoksilisuse mehhanismi.1.3.1 Loomulik tsütotoksilisusLoomulikku tsütotoksilisust initsieerivad adhesiooni retseptorid, mis toovad <strong>NK</strong> jamärklaudrakke kokku. Nende vahele moodustub tihe kontakt ning käivitub <strong>NK</strong> <strong>rakkude</strong>aktivatsioon (Kagi, Ledermann et al. 1996). <strong>NK</strong> rakud ekspresseerivad mitmeid integriine, kuid16
dominantset rolli märklaudraku lüüsis mängib tõenäoliselt leukotsüütide funktsiooni antigeen-1(LFA-1) (Helander and Timonen 1998). LFA-1 integriin on α L (CD11a) ja β 2 (CD18)polüpeptiidide heterodimeer, mis seondub rakupinnal ekspresseeritud intertsellulaarseteadhesiooni molekulidega (ICAM, intercellular adhesion molecule) ICAM-1, ICAM-2 ningICAM-3. Bryceson jt. (Bryceson, March et al. 2005) on näidanud, et puhkeolekus <strong>NK</strong> <strong>rakkude</strong>LFA-1 seondumine ICAM-1 või ICAM-2 on piisav adhesiooni indutseerimiseks. LFA-1 sõltuvatadhesiooni soodustavad eksogeensed IL-2 ja IL-15. Märklaudraku pinnal ekspresseeritavad CD2,CD16 ja 2B4 ligandid tugevdavad puhkavate <strong>NK</strong> <strong>rakkude</strong> adhesiooni (Bryceson, March et al.2005). Eraldivõetult need retseptorid adhesiooni ei indutseeri. LFA-1 sõltuvat adhesioonistimuleerib ka immunoglobuliini perekonna molekul CD44 (Matsumoto, Nghiem et al. 1998).Peale adhesiooni toimub <strong>NK</strong> rakus tsütoskeleti aktiini, Golgi aparaadi, mikrotuubulitening tsütotoksiliste graanulite polarisatsioon. Tsütotoksilised graanulid (lüütilised lüsosoomid)sisaldavad seriin-proteaase gransüüm A ja B, membraani kahjustavat valku perforiini jaantimikroobset lüütilist molekuli granulüsiini (Lieberman 2003). Graanulite sees moodustavadperforiin ja gransüümid kompleksi proteoglükaani serglütsiiniga, mis täidab kandjamolekuli rollining võib samuti kergendada gransüümi pääsemist märklaudrakku. Varasema teooria kohaseltvõis gransüümi internalisatsioon toimuda perforiini poolt moodustanud pooride kaudurakumembraanis, mis võimaldaks gransüümide passiivset diffusiooni rakku (Metkar, Wang et al.2002). Hiljutised andmed viitavad siiski sellele, et perforiin mitte ei “puuri” auke märklaudrakumembraani, vaid pigem võimaldab lüütiliste kompleksite vabanemist endotsütootilistestmärklaudraku vesiiklitest, kuhu need vastasel juhul kinni jääksid (Metkar, Wang et al. 2002).Erinevalt T <strong>rakkude</strong>st, toimub polarisatsioon <strong>NK</strong> rakus astmeliselt, mis viitabkontrollpunktide olemasolule selles protsessis (Wulfing, Purtic et al. 2003). Tsütotoksilistegraanulite polarisatsiooniks puhkavates või IL-2-ga aktiveeritud <strong>NK</strong> <strong>rakkude</strong>s piisab LFA-1retseptori interaktisoonist ligandiga ICAM-1. Bryceson jt. (Bryceson, March et al. 2005) onnäidanud, et LFA-1 on oluline mitte ainult adhesioonis, vaid ka tsütotoksilisuse aktivatsioonis.Graanulite polarisatsioon võib toimuda ka LFA-1 osaluseta CD16 ja 2B4 retseptoritelt tulenevatesignaalide kombinatsiooni tulemusena (Bryceson, March et al. 2005).Degranulatsiooni toimumiseks pole LFA-1 retseptor vajalik. LFA-1 sõltuva signaalipuudumisel piisab degranulatsiooni aktiveerimsieks CD16 retseptori interaktsioonist temaligandiga (Bryceson, March et al. 2005). <strong>NK</strong> raku degranulatsiooniks on vajalik kaltsium ningseda protsessi indutseerib proteiinkinaas C G-valgust sõltuva raja kaudu (Ting, Schoon et al.17
- Page 1 and 2: TARTU ÜLIKOOLLOODUS- JA TEHNOLOOGI
- Page 3 and 4: 2.7 Tsütotoksilisuse reaktsioonide
- Page 5 and 6: NCR (natural cytotoxicity receptor)
- Page 7 and 8: 1. KIRJANDUSE ÜLEVAADE1.1. Inimese
- Page 9 and 10: 1.1.2 NK rakkude arengNK rakud aren
- Page 11 and 12: Sherbiny, Meade et al. 2007). Kliin
- Page 13 and 14: Joonis 1. Inimese NK rakkude MHC kl
- Page 15: 1.2.2 NK raku aktivatsiooni regulat
- Page 19 and 20: vahendatud tsütotoksilisusele. TRA
- Page 21 and 22: transplantaadi-vastu suunas põhjus
- Page 23 and 24: Seega võib järeldada, et NK rakku
- Page 25 and 26: Callebaut et al. 2003) või syntaxi
- Page 27 and 28: efektorrakkude funktsiooni hindamis
- Page 29 and 30: 6) Erinevalt teistes analüüsi mee
- Page 31 and 32: Tabel 1. Doonorite KIR ja HLA reper
- Page 33 and 34: HLA Cw*0401 alleel kannab grupp 2 e
- Page 35 and 36: seejärel lisati efektorrakud ning
- Page 37 and 38: ABCDEFJoonis 4: Rakupopulatsioonide
- Page 39 and 40: 3. TULEMUSED JA ARUTELU3.1 Doonorit
- Page 41 and 42: 3.2 NK rakkude ekspansiooni sõltuv
- Page 43 and 44: pakub väga head võimalust kõikid
- Page 45 and 46: märkimisväärsed. Erinevate märk
- Page 47 and 48: A721.221-wtB721.221-040110010080806
- Page 49 and 50: „Influence of genotype on NK cell
- Page 51 and 52: TÄNUAVALDUSEDKäesoleva töö valm
- Page 53 and 54: Caligiuri, M. A., A. Zmuidzinas, et
- Page 55 and 56: Imai, C., S. Iwamoto, et al. (2005)
- Page 57 and 58: Munger, W. E., G. A. Berrebi, et al
- Page 59 and 60: Sivori, S., M. Vitale, et al. (1997
Change language