12.5.2.30 DHS rekommandationer for KMT 2011.pdf - e-Dok

Rekommandationer for knoglemarvstransplantation
Denne oversigt er udarbejdet af Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg.
Konklusioner og de vigtigste referencer udvalget har anvendt præsenteres for hver
sygdomsenhed, ved nogle sygdomme er der et desuden et afsnit med baggrundsviden.
For hver sygdomsgruppe fremgår seneste revisionsdato. Rekommandationerne vil løbende
blive opdateret af udvalget.
Udvalgets medlemmer efterår 2009:
Niels Abildgaard
Ilse Christiansen
Peter Brown
Jan Nørgaard
Morten Krogh-Jensen
Carsten Heilmann
Henrik Hasle
Doris Hovgaard
Niels Jacobsen
Lene Meldgaard Knudsen
Bendt Nielsen
Henrik Sengeløv (formand)
Lars Vindeløv
Gitte Olesen
Niels Smedegaard Andersen
Du kan navigere rundt i dokumentet ved at bruge indholdsfortegnelsen som hyperlinks (åben
”bookmarks”-fanebladet i venstre side).
For sygdomsspecifikke henvisningsskemaer, tryk HER
1

Vævstypning og donorvalg
Indhold
A. Donormuligheder og celleprodukt
B. Vævstyper og terminologi
C. Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch.
D. Algoritme til donorudvælgelse
E. Sekundære udvælgelses kriterier
F. Valg af navlesnorsblod til børn og voksne
senest revideret maj 2010
Donormuligheder og celleprodukt
Donor kan være en HLA-identisk søskende, evt. en syngen søskende, eller en alternativ
donor. Ved alternativ donor forstås en ubeslægtet donor eller et haploidentisk familiemedlem.
Følgende krav stilles til donor:
1. Donor skal afgive informeret samtykke, om nødvendigt ved stedfortræder. I forbindelse
med donation fra børn skal forældrene give tilladelse, og der skal om muligt være
accept fra barnet.
2. Der må ikke foreligge en tilstand, der medfører øget risiko for donor i forbindelse med
høst af knoglemarv eller perifere stamceller.
3. Donoralder (aldersgrænse er ikke skarpt defineret):
• HLA identisk søskende donor: Ikke over ca. 70 år. Nedre aldersgrænse for
donation af knoglemarvsstamceller er sædvanligvis 1 år. For høst af perifere
stamceller på børn skal proceduren kunne gennemføres uden anlæggelse af et
centralt venekatheter, hvilket typisk ikke kan ske før efter 10 årsalderen.
• Alternativ donor: Aldersgrænse bestemt af donorregister. I almindelighed er
øverste aldersgrænse 55-65 år.
4. Det er en betingelse, at donor ikke har en sygdom, der kan overføres til patienten i
forbindelse med transplantation, herunder neoplastisk sygdom, væsentlig autoimmun
sygdom, immundefekt eller infektion. Donor må ikke tidligere have modtaget
cytotoksisk kemoterapi.
Celleprodukt kan være knoglemarvsceller, perifere stamceller eller navlesnorsblod.
2

Vævstyper og terminologi
Ved valg af donor lægges vægt på, at der er vævstype match på klasse I vævstyperne HLA-
A, -B og – C samt på klasse II vævstyperne HLA-DRB1 og –DQB1.
For hvert af de 5 loci findes et stort antal alleler, som koder for forskellige vævstypemolekyler.
Vævstypeforskelle mellem to individer skyldes, at de indbyrdes har forskellige alleler på
samme locus.
Når donorkilde er blod fra navlesnor, er det graden af vævstype match på kun HLA-A, -B og
DRB1, der er afgørende.
Vævstyper kan analyseres på antigen- og på allel-niveau svarende til hhv. low og high
resolution niveau:
Antigen/Low resolution niveau. Opdeler vævstyperne i grupper af familier, der historisk blev
identificeret med serologisk teknik, hvor et panel af HLA antistoffer skelnede mellem
forskellige ”antigener”.
En antigen type angives med to cifre f.eks. HLA-A*01 og HLA-B*15, hvor et eksempel på
antigen uforlig vil være: Donor HLA-A*01 og patient HLA-A*02
Allel/High resolution niveau undersøges med PCR teknik. Herved kan der for hvert af de
serologisk definerede antigener afdækkes alleler på genniveau, der koder for
vævstypemolekyler, som ikke kan skelnes fra hinanden med serologisk teknik, men som
alligevel er forskellige med hensyn til det repertoire af peptider, de kan præsentere for
immunkompetente T-celler. Disse forskelle kan således være biologisk betydningsfulde i
transplantationssituationer.
En allel type angives med fire cifre f.eks HLA-A*02:01 og HLA-B*15:04 og et eksempel på
allel uforlig vil være: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*02:05. De to første af de
pågældende 4 cifre refererer til de serologisk definerede typer, hvorfor der i det anførte
eksempel er forlig på antigen-niveau (begge er HLA-A*02).
Ved en 10/10 allel forligelig donor forstås en donor, der er identisk med patienten på high
resolution niveau for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og –DQB1 (svarende til i alt 10 alleler). Ved en
9/10 allel forligelig donor forstås en donor, der er identisk med patienten på 9 af de 10 alleler,
men forskellig fra patienten på 1 allel.
Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch
Betydningen af HLA uforlig er primært undersøgt i forbindelse med myeloablativ HCT.
Generelt gælder at risiko for rejektion, graft versus host (GvH) reaktion og transplantations
relateret mortalitet (TRM) øges med antal af uforlig.
3

• I tilfælde af uforlig på i ét locus, både på antigen- og allel niveau, tåles mismatch på
HLA-B og -C bedre end mismatch på HLA-A og -DRB1. Det er omdiskuteret, om et
isoleret antigen- eller allel mismatch på HLA-DQB1 har nogen betydning.
• Allel uforlig i kun ét locus medfører i almindelighed ikke øget rejektionsrisiko,
medmindre patienten er homozygot og donor er heterozygot på det pågældende locus.
(Eksempel: Donor HLA-A*02:01,02:05, patient HLA-A*02:01,02:01. Der foreligger i
dette tilfælde uforlig i rejektionsretningen, i eksemplet HLA-A*02:05, men forlig i GvH
retningen).
• Allel uforlig på både klasse I og klasse II skal undgås idet det medfører særlig stor
risiko for rejektion eller GvH.
Patienten kan have HLA-antistoffer, dvs. antistoffer rettet mod donor HLA-antigener. Dette
øger risikoen for rejektion betydeligt. HLA-antistoffer kan opstå som følge af blodtransfusion
og svangerskab. I tilfælde af en ubeslægtet donor, uafhængigt af grad af vævstype match,
skal der altid udføres en crossmatch. Her undersøges om patient serum reagerer med donors
lymfocytter. Denne test skal være negativ og undersøgt indenfor en måned forud
transplantationen. Cross-match kan være positiv på grund af kulde-antistoffer, der i
modsætning til førnævnte antistoffer ikke er rettet imod HLA. Kuldeantistoffer har ikke
selvstændig betydning i transplantationssammenhæng og kontraindicerer ikke, at den
pågældende donor anvendes.
Hvis der anvendes navlesnorsblod undersøges patientens serum for HLA-antistoffer specifikt
rettet mod HLA I og II antigener på navlesnorsblod. Der anvendes en Luminex test, og den
skal være negativ.
Algoritme til donorudvælgelse
Myeloablativ konditionering
1.valg: HLA identisk søskende donor. Evt. syngen donor ved ikke malign sygdom.
2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor.
3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Her foretrækkes, at patienten ikke er
homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på det locus, hvor der er
uforlig. Mismatch på HLA-DRQ1, dernæst -B og -C foretrækkes frem for
mismatch på HLA-A og DRB1.
4.valg: 2 uforlig på allel niveau, hvor der lægges vægt på, at der ikke er uforlig for både
HLA klasse I og klasse II, eller
1 antigen uforlig, hvor antigen uforlig på HLA-DRQ1 foretrækkes, eller
Navlesnorsblod, hvis høj grad af match og mange celler (se nedenstående).
5.valg: Navlesnorsblod.
Non-myeloablativ konditionering
1.valg: HLA identisk søskende donor. Syngen donor kan ikke anvendes, da syngen
donor ikke udløser graft-versus-leukæmi reaktion.
2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor.
4

3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Patienten må i dette tilfælde ikke være
homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på samme locus.
4.valg: Navlesnorsblod.
Ved en myeloablativ konditionering kan celleproduktet være knoglemarv eller perifere
stamceller. Til børn anvendes primært knoglemarvsstamceller. Prioriteringen afhænger af
sygdom og sygdomsstadie. Ved non-myeloablativ konditionering anvendes kun perifere
stamceller.
Sekundære udvælgelseskriterier (prioriteret rækkefølge)
1. Mandlig donor foretrækkes til mandlig patient
2. Ikke-alloimmuniseret donor foretrækkes.
(alloimmunisering: Tidligere graviditet eller blodtransfusion)
3. CMV negativ donor foretrækkes til CMV negativ patient.
CMV positiv donor foretrækkes til CMV positiv patient.
4. Yngre donor foretrækkes.
5. Donor skal have passende størrelse i relation til patienten.
6. AB0 forlig.
Valg af navlesnorsblod:
Valg af navlesnorsblod baseres på det totale antal nukleære celler (TNC) i det
kryopreserverede produkt og grad af vævstype match på HLA-A, B antigen- og DRB1 allelniveau.
Til børn:
Donor kan være en HLA identisk søskende eller en ubeslægtet donor. Når der udvælges
alternativ donor gælder, at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient, desto større
skal celledosis være. Især ved malign sygdom er det vigtigt med et højt celletal. Ved HLA
typning bestemmes sædvanligvis følgende kun 6 alleler, som alle vægtes ens:
Følgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig:
AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis
mononucleære celler pr kg
patientvægt
6/6 forlig 3,0 x 10 7
5/6 forlig 3,5 x 10 7
4/6 forlig 5,0 x 10 7
Til Voksne:
5

Der kræves ≥ 4/6 loci forlig mellem patient og navlesnorsblod. I tilfælde af at recipient skal
have blod fra to navlesnore, skal de indbyrdes også matche ≥ 4/6. De indbyrdes 4/6 match
behøver ikke nødvendigvis at være de samme match som til patients vævstype.
Valg i prioteret rækkefølge:
1. Blod fra enkelt 6/6 match navlesnor med ≥ 3.0 x 10 7 TNC / recipient kg
2. Blod fra enkelt 5/6 match navlesnor med ≥ 4.0 x 10 7 TNC / recipient kg
3. Blod fra to navlesnore:
• Hver navlesnor skal indeholde ≥ 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg
• Unit 1: Vælg unit med fleste HLA match ud fra units med doser ≥ 1.5 x 10 7 TNC
recipient kg
• Unit 2: Vælg unit med fleste HLA match ud fra de tilbageværende units med
doser ≥ 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg, med mindre der er en unit med 1 antigen
dårligere match, som indeholder en celle dosis som er ≥ dobbelt så stor end den
units med det bedre match.
Yderligere udvælgelses kriterier:
Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match til recipient og med ≥ 1,5 x 10 7
TNC recipient kg prioteres som følger:
• 1. prioritet: Flest antal TNC
• 2. prioritet: Hvis CD34+ tælling foreligger, og der findes to navlesnore med
samme HLA match og samme TNC dosis (± 0.3 x 10 7 /kg), vælges den
navlesnor med det største antal CD34+ celler. Hvis CD34 tallet ikke fremgår,
kan det evt. efterspørges.
• 3. prioritet: Indenfor samme grad af HLA match og samme indhold af TNC dosis
(± 0.3 x 10 7 /kg) har match af DRB1 største prioritet.
Vejledende kommentarer:
Blod fra en navlesnor med 5/6 match, hvor donor er homozygot i det mismatchede locus bør
foretrækkes fremfor blod fra en navlesnor med et 5/6 match i begge retninger. (Eksempel:
Hvis en patient har type HLA A01/A02 og der foreligger blod fra to 5/6 match mulige
navlesnore, hvor den ene unit har type HLA A01/A03 og den anden HLA A01/A01, vælges
det navlesnorsblod med HLA A01/A01). Det samme forhold gælder også blod fra en 4/6
mismatched navlesnor.
Referencer
Petersdorf EW et al: The significance of HLA-DRB1 matching on clinical outcome after HLA-A, B, DR identical
unrelated marrow transplantation. Blood 86: 1606-13, 1995.
Petersdorf EW et al: Definition of HLA-DQ as a transplantation antigen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 15358-
63, 1996.
Sasazuki T et al: Effect of matching of Class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of
hematopoietic stem cells from unrelated donors. NEJM 339: 1177-85, 1998.
6

Petersdorf EW et al: Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoietic-cell
transplantation. NEJM 345: 1794-1800, 2001.
Kollman C et al: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from
unrelated donors: The effect of donor age. Blood 98: 2043-51, 2001.
Rubinstein P et al: Unrelated donor HCT in children with acute leukemia: risks and benefits of umbilical cord
blood (CB) versus bone marrow (BM). ASH, Dec 2005.
Stefanie J. Lee et al: High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated
donor marrow transplantation. Blood 2007;110:4576-83.
Stefanie J. Lee et al: Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor
Grafts. Biol Blood Marrow Transplant; 2008 14:112-19.
University of Minnesota Blood & Marrow Transplantation Program.Transplantation of Unrelated Umbilical Cord
Blood for Patients with Hematological Diseases with Cyclophosphamide/Fludarabine/Total body irradiation.
Myeloablative preparative Regimen.
7

Transplantation med navlesnorsblod hos voksne
senest revideret nov 2010
Ved anvendelse af navlesnorsblod er det muligt at tilbyde allogen stamcelle transplantation
(HCT) til patienter, som ikke har mulighed for at få knoglemarv eller mobiliseret perifert blod
fra en vævstype identisk søskende eller en vævstype forligelig fremmed donor.
I forbindelse med at visitationsudvalget giver tilladelse til at søge efter en fremmed donor, vil
visitationsudvalget tage stilling til, om der hos den enkelte patient også vil være indikation for
at søge efter navlesnorsblod. Henvisende afdeling oplyses herom i brev. Søgning i
navlesnorsblodregistre indledes hvor der efter ≥ 6-8 ugers søgning endnu ikke er fundet én
anvendelig vævstype forligelig donor fra donorregistre. Hos patienter med aggressiv sygdom,
og/eller som har en sjælden vævstype, kan søgning efter navlesnorsblod med fordel indledes
initielt.
HCT med navlesnorsblod kan udføres efter både et myeloablativt- og non-myeloablativt
regime. Her gælder følgende:
Krav til alder, performance status og organ funktion ved non-myeloablativ
konditionering:
• Patient < 70 år
• Karnofky ≥ 60
• Hjerte: EF ≥ 35%. Hvis tidligere insufficiens eller arytmi, skal det være velbehandlet.
• Lunger: Korrigeret DLCO > 30%. Ikke brug for ilt terapi.
• Lever: Transaminaser < x 5 øvre normal område. Bilirubin < x 3 øvre normal område.
• Nyrer: Kreatinin < 175µmol/L. Alle patienter med kreatinin > 100 µmol/L eller en
sygehistorie med nyreinsufficiens skal have udført en Crom-EDTA clearance > 40 ml/min.
• Hvis anden transplantation: ≥ 3 måneder after myeloablativt regime.
Krav til alder, performance status og organ funktion ved myeloablativ konditionering:
• Patient ≤ 45 år
• Karnofky ≥ 80
• Hjerte: EF ≥ 45%
• Lunger: Korrigeret DCLO > 50%
• Lever: Bilirubin, Transaminaser og basisk phospatase ≤ 2 x øvre normal område.
• Nyrer: Kreatinin ≤ 175 µmol/l
• Ikke tidligere behandlet med et myeloablativt regime inkl. en autolog stamcelle
transplantation.
8

Sygdomsspecifikke overvejelser & krav:
Publicerede studier, hvor der er anvendt navlesnorsblod til HCT hos patienter med én specifik
hæmatologisk diagnose er, udover akut leukæmi, endnu sparsomme. Når flere data
foreligger, vil indikationerne for transplantation med navlesnorsblod kunne blive yderligere
tilpasset og indarbejdet under de enkelte diagnoser.
Indtil da gælder, at alle patienter med malign hæmatologisk sygdom, der iht. sygdomskriterier
i DHS retningslinjer er kandidat til allogen HCT, kan overvejes til transplantation med
navlesnorsblod. Og, der henvises til de sygdomsspecifikke rekommandationer. Dog med
følgende supplement:
AMLog ALL:
Høj risiko AML/ALL ≥ 1 CR.
Lav og standard risiko AML samt ALL standard risiko ≥ 2 CR.
Skal være i morfologisk komplet remission (< 5% blaster). Et lille antal blaster forenlig med
regeneration er tilladt, i såfald må ingen samtidige cytogentiske markører forenlig med relaps
være til stede.
MDS:
Patienter med IPSS Int-2 eller high-risk. Ved det myeloablative regime skal blast procent
være < 10% og ved det non-myeloablative < 5% før transplantation.
CLL, Follikulært lymfom og Marginal celle lymfom: Hvis ”bulky” sygdom (lymfom > 5 cm) skal
forudgående behandling med kemoterapi mhp sygdomsreduktion inden transplantation nøje
overvejes.
For patienter med knoglemarvssvigt:
Aplastisk anæmi:
Det mindre antal stamceller i navlesnorsblod medfører langsom hæmatologisk restitution og
en øget risiko for graft failure, hvilket specielt er et problem hos patienter med aplastik anæmi,
hvor der i forvejen er øget risiko for rejektion af graften. Transplantation med navlesnorsblod
kan dog overvejes hos yngre patienter, der har fejlet eller fået relaps efter
immunsupprimerende behandling, og hvor der er fundet vævstype anvendelige
navlesnorsgraft(er) med et godt match og forholdsvis mange celler.
Referencer vedrørende HCT med navlesnorsblod
Review:
Angela R. Smith and John E. Wagner. Br J Haematol. 147: 246–61, 2009. Alternative Hematopoietic Stem Cell
Sources for Transplantation: Place of Umbilical Cord Blood
Non-myeloablativt regime, alle diagnoser
9

Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, et al. Blood 110: 3064-70, 2007. Umbilical cord blood
transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with
hematologic disease
Navneet S. Majhail, Claudio G. Brunstein, Marcie Tomblyn, et al. Biol Blood Marrow Transplant 14: 282-89,
2008. Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years: Unrelated Umbilical Cord Blood
Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor
Akut leukæmi:
Mary Eapen, Vanderson Rocha, Guillermo Sanz, et al. Lancet Oncol; 11: 653–60, 2010.
Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia:
a retrospective analysis
Michael B. Tomblyn, Mukta Arora, K. Scott Baker, et al. JCO 25: 3634-41, 2009. Myeloablative Hematopoietic
Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome
Veronika Bachanova, Michael R. Verneris, Todd DeFor, et al. Blood 113: 2902-05, 2009. Prolonged survival in
adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor
transplantation
MDS:
A Sato, J Ooi, S Takahashi, N Tsukada, et al. Bone Marrow Transplant: 1-5, 2010: Unrelated cord blood
transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes
Lymfoide sygdomme:
Claudio G. Brunstein, Susana Cantero, Qing Cao, et al. Biol Blood Marrow Transplant 15: 214-22, 2009.
Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after
Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation
Celso A. Rodrigues, Guillermo Sanz, Claudio G. Brunstein, et al. JCO 27: 256-63, 2010. Analysis of Risk Factors
for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies: A Study by the
Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Aplastic Anemia:
Regis Peffault de Latour, Duncan Purtill, Annalisa Ruggeri, et al. Biol Blood Marrow Transplant: 1-8, 2010.
Influence of Nucleated Cell Dose on Overall Survival of Unrelated Cord Blood Transplantation for Patients with
Severe Acquired Aplastic Anemia: A Study by Eurocord and the Aplastic Anemia Working Party of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation.
A. Ruggeri, R. Peffault de Latour, V. Rocha, et al. British Journal of Haematology 143: 404–08, 2008. Double
cord blood transplantation in patients with high risk bon
10

Non myeloablativ stamcelletransplantation (”mini-KMT”)
senest revideret marts 2005
Mini-KMT eller KMT med non-myeloablativ konditionering er en ny behandlingsmodalitet, som
anvendes i de fleste transplantationscentre verden over. Mini-KMT gennemføres på
Rigshospitalet med såvel familiedonor som med ubeslægtet donor. Behandlingen betragtes
som en etableret behandling selvom data, der nærmere fastlægger
behandlingsindikationerne, kun i begrænset omfang er tilvejebragt. Dette sker i erkendelse af,
at der findes en række patienter, for hvem mini-KMT er eneste kurative behandlingsmulighed.
Når relevante data foreligger vil indikationerne for mini-KMT blive indarbejdet i de
sygdomsspecifikke rekommandationer. Indtil dette er tilfældet kan nedenstående tjene som
vejledning. Indikationen for mini-KMT skal på samme måde som standard allo-KMT
godkendes i Rigshospitalets KMT visitationsudvalg. Der anvendes samme sygdomsspecifikke
blanketter til henvisning af patienter til mini-KMT og standard allo-KMT.
Potentielle kandidater til mini-KMT
1. Patienter i aldersgruppen 50-70 år med malign hæmatologisk sygdom, som kan
behandles med kurativt sigte med allogen knoglemarvstransplantation.
2. Patienter < 50 år som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne
rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidat til konventionel allogen
knoglemarvstransplantation, men som pga organdysfunktion skønnes at have høj
risiko for TRM ved konventionel behandling.
3. CML patienter der ikke er kandidater til konventionel KMT.
4. Patienter med AML/ALL: skal have < 5% blaster i marven på
transplantationstidspunktet.
5. Patienter med MDS/RA og MDS/RARS. Patienter med transformation til RAEB og
AML skal først behandles med kemoterapi til knoglemarven viser < 5% blaster.
6. Diffust storcellet B celle NHL: Patienter som ikke er kandidater til auto-KMT eller med
recidiv efter auto-KMT. Patienter med hurtigt progredierende recidiv er ikke kandidater
til mini-KMT.
7. Low-grade NHL: Patienter med < 6 måneders varighed af remissionerne opnået med
konventionel kemoterapi.
8. CLL: Recidiv efter to typer konventionel behandling og sygdom som er refraktær
overfor fludarabin.
9. HD: Recidiv efter førstevalgsbehandling, se nedenfor.
10. Patienter med MM som er autologt transplanteret kan behandles efterfølgende med
mini-KMT med kurativt sigte, se nedenfor.
11

Patient eksklusionkriterier
1. Patienter som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne
rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidater til konventionel
allogen knoglemarvstransplantation.
2. Patienter med en forventet overlevelse < 2-3 måneder.
3. Alder < 18 eller > 70 år.
4. Organdysfunktion
a. Patienter med en cardiel EF < 35 %.
b. DLCO < 40 % af forventet.
c. Leverfunktion: bilirubin > 2 x og ASAT og ALAT > 4 x øvre referenceværdi,
medmindre stigningen skyldes den maligne sygdom.
5. Karnofsky score < 60.
6. Patienter med dårligt kontrolleret hypertension.
Donorudvælgelse
1. HLA-identisk søskende eller alternativ donor der opfylder kriterierne i afsnittet om
vævstypning og donorvalg.
2. Donor skal kunne tåle og kunne acceptere G-CSF administration og leukapherese idet
mini-KMT kun gennemføres med perifere stamceller.
3. Må have vener som er egnede til leukapherese eller må acceptere anlæggelse af
centralt venekatheter.
4. Alder < 75 år.
12

Akutte Leukæmier
ALL hos voksne
ALL og transplantation
senest revideret nov 2010
ALL er en heterogen sygdomsgruppe. Antallet af nye tilfælde af sygdommen hos voksne er
25 – 30 pr. år i DK. Således udgør patienterne 10 – 15 % af voksne med akut leukæmi.
Sygdommen inddeles på baggrund af traditionel cytomorfologi og immunfænotype. Ca 20%
er af T-celle oprindelse, 80% af B-cellelinie. I omkring 20 % af tilfældene findes t(9;22),
Philadelphiakromosomet (Ph+), ved cytogenetisk undersøgelse.
Prognostiske faktorer
Kliniske, biologiske, immunfænotypiske og cytogenetiske faktorer er af væsentlig prognostisk
betydning for CR-rater, remissionsvarighed og overlevelse. Hoelzer (1988) definerede ud fra
en undersøgelse af > 300 patienter, behandlet efter den tyske multicenter G-MALL protokol
alder > 35, WBC > 30 milliarder/L (præ-B ALL), pro-B ALL (uddybet af Gleissner 2005), sent
opnået 1.CR (> 4 uger) som dårlige prognostiske faktorer med en sygdomsfri
overlevelsesrate på 28 %. T-ALL har siden kunnet vises at have en bedre prognose end Blinie
ALL (Larson 1995, Czuczman 1999). Senere er det påvist at T-ALL med overekspression
af HOX11 (oncogen transscriptionsfaktor) har en speciel gunstig prognose (Ferrando 2004).
Klinisk betydning af cytogenetiske højrisikofaktorer som Ph kromosom og t(4;11) er påvist i
adskillige undersøgelser (bl.a.Faderl 1998, Wetzler, 1999). Andre højrisiko cytogenetiske
faktorer er hypodiploidi med 30-39 kromosomer som demonstreret i LALA-94 protokollen
(Charin 2004) og af Harrison (2004). CNS-affektion ved sygdomsdebut medfører ikke
nedsatte remissionsrater og hindrer ikke langtids sygdomsfri overlevelse ved såvel allogen
SCT som ved konventionel kemoterapi (Lazarus 2006). Der kommer stadig flere rapporter om
påvisning af minimal residual sygdom (MRD) efter induktions- og konsolideringskemoterapi
som en uafhængig prognostisk faktor (Bruggemann 2006).
13

Behandlingsmodaliteter
Kemoterapi
Denne består af induktion, intensifikation/konsolidering, CNS-profylakse, og en
vedligeholdelsesfase. De fleste studier har vist CR-rater mellem 75 og 90% og total
overlevelse mellem 25 og 40% (Hoelzer 1993; Larson 1995;Copelan 1995; Laport 1997,
Rowe 2005)).
NOPHO 2008 protokol
Nordisk pædiatrisk behandlingsprotokol til Philadelphiakromosom-negativ ALL. Denne
behandling tilbydes yngre voksne ALL-patienter (< 45 år). For patienter i standard-,
intermediær- og højrisiko tilbydes risikostratificeret kombinationskemoterapeutisk behandling.
Ved utilstrækkeligt respons på induktionskemoterapien (vurderet ved blast % og/eller MRDmonitorering),
foreskrives i protokollen standard allogen-HCT. Yngre voksne, der behandles i
henhold til denne protokol, forventes at følge protokollens anvisninger.
Allogen transplantation i 1.CR
Standard risiko. Allogen transplantation som sen intensifikation i 1. CR er undersøgt
prospektivt, randomiseret i LALA-87 studiet, som viste at der ikke fandtes bedret overlevelse
hos patienter med standard risiko ALL (Sebban 1994 og follw-up af Thiebaut 2000). I en
retrospektiv efterundersøgelse (CALG-B) af patienter i 1. CR behandlet med kemoterapi eller
allogen-HCT fandtes samme resultat (Zhang 1995). Senest har man i UKALL XII /ECOG
E2993 påvist øget overlevelse og nedsat relapsrate hos patienter ≤ 35 år og uden højt
leukocyttal ved sygdomsdebut (Goldstone 2008). Det er uvist om den bedre donorudvælgelse
(molekylær HLA-typning), der er blevet praktiseret gennem de serere år resulterer i bedre
prognose for transplanterede patienter.
I højrisiko-gruppen viste allo-HCT med søskendedonor både i LALA-87 (Sebban 1994) og i
LALA-94 (Thomas 2004) øget overlevelse sammenlignet med kemo/auto-HCT hos patienter
uden søskende donor. Der var ingen forskel i overlevelse mellem de 2 sidstnævnte
behandlingsgrupper. I LALA-94 havde standard risiko patienter på kemoterapi alene en 3-års
sygdomsfri overlevelse på 41 %.
I den prospektive Goelam undersøgelse af høj risiko patienter, randomiseret mellem allo-HCT
og sen auto-HCT sås bedret overlevelse i allo-HCT-gruppen ((Hunault 2004).
Et andet prospektivt studie (PETHEMA) af patienter med høj-risiko ALL viste ingen forskel
mellem kemoterapi, autolog- og allogen SCT (Ribera 2005)
EORTC ALL-3 studiet af ALL patienter i 1.CR (uden hensyntagen til risiko faktorer) med en
biologisk randomisering mellem donor (allo-HCT) versus ingen donor (auto-HCT og
vedligeholdelses kemoterapi) viste ingen forskel i overlevelse mellem de 2 grupper (Labar
2004).
14

En metaanalyse af 7 studier, hvor allo-SCT indgik som postremissionsterapi hos patienter
med høj-risiko ALL (biologisk randomisering baseret på donortilgængelighed) viste signifikant
bedre overlevelse i allo-gruppen sammenholdt med ikke-donorgruppen (Yanada 2006),
ligesom allo-transplantation af højrisikopatienter fortsat anbefales (Larson 2008)
I et EBMT registerstudie fandtes ingen forskel i overlevelse mellem allo-HCT med søskende
donor og MUD-donor hos patienter i 1.CR (Kiehl 2004). Et andet register studie af patienter
transplanteret med MUD donor i 1.CR fandt en favorabel overlevelse sammenlignet med
kemoterapi (Cornelissen 2001).
Allo-HCT og Imatinib ved Ph+ ALL,
Der er bred koncensus om at allogen-HCT (søskende donor eller MUD) er indiceret ved Ph+
ALL og yder den bedste kurative mulighed ved denne gruppe (review:Avivi and Goldstone
2003). LALA-94 undersøgelsen randomiserede mellem allo-HCT (hvis der var tilgængelig
donor) og auto-HCT (ingen donor) i 1. CR og fandt øget overlevelse i førstnævnte gruppe
(Dombret, 2002).
Imatinib i induktionsfasen sammen med kemoterapi synes at øge remissionsraten og bedre
kvaliteten af 1. CR ud fra MRD målinger og øger dermed måske effekten af efterfølgende
allo-HCT (Yanada 2006, Wassmann 2006,Lee 2005; Towatari 2004; Thomas 2004).
Allogen transplantation i 2. CR
Patienter, der får relaps efter kemoterapi, kan undertiden bringes i 2.CR , men denne er
sædvanligvis kortvarig. Bedste mulighed for helbredelse er allo-HCT selvom prognosen er
dårlig. Retrospektive studier synes at vise at allo-HCT er bedre end auto-HCT, selvom der
ikke foreligger direkte sammenlignende undersøgelser (Weisdorf 2002).
Mini-transplantation
Patienter > 45 år med ALL kan behandles med mini(RIC)-transplantation.
I 2010 er publiceret data vedrørende mini-transplantation af voksne med ALL i første og
anden CR (Mohty 2010 og Marks 2010). Førstnævnte publikation omfatter også Ph+ALL. Det
konkluderes i begge publikationer, at RIC-transplantation i sammenligning med standard allo-
HCT (MAC) giver ens overlevelse (OS), mens der synes at være (forventelige) forskelle, hvad
angår procedurerelateret mortalitet (TRM) og leukæmifri overlevelse (LFS).
Ved mini-allo-HCT bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær-
alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10 -3 af
udgangsniveau, se endvidere nedenstående tabel.
15

Allogen transplantation i refraktær fase
Kun få % overlever, men eneste chance for helbredelse, selvom den er minimal, er allo-HCT
(Biggs1992; Cornelissen 2001).
Autolog transplantation
Denne behandlingsform anbefales ikke. Den største undersøgelse på området, UKALL
XII/ECOG E2993, påviser ringere overlevelse og ringere event free survival hos patienter
randomiseret til autolog stamcelletransplantation både sammenlignet med patienter, der
modtog konsoliderende/vedligeholdende kemoterapi (randomiseret sammenligning) og
sammenlignet med patienter, der modtog allogen stamcelletransplantation fra søskendedonor
(sammenligning på donor/no donor basis, Goldstone 2008).
.
Inddeling af ALL
Fænotype Synonymer CD19 CD10 cIg sIg TdT cCD3 CD2 CD7
Null Tidlig præ-B
præ-præ-B
pro-B
+ - - - + - - -
Præ-B Common + + ± - + - - -
B Moden B + ± - + - - - -
Pro-T Umoden T - - - - + + (+)/- +/-
T - ± - - + + + +
16

Højrisikofaktorer
• Fænotype: Null-ALL (pro-B ALL eller præ-præ-B ALL); Pro-T ALL
• Karyotype: t (9;21) Philadelphiakromosom og/eller BCR-ABL translokation positiv
ALL; t(4;11), t(8;14), kompleks karyotype (≥ 5 kromosomabnormiteter) og lav
hypodiploidi/nær triploidi (30-39 og/eller 60-78 kromosomer).
• Leukocyttal ved debut: Leukocyttal > 30 Mia/l for præ-B ALL; Leukocyttal > 100 Mia/l
for T ALL.
• Tid til CR: Mere end 4 uger efter start på kemoterapi.
For patienter i 1. CR
Risikogrupper Donor
Standard ≤ 35
år
Standard 36 –
69 år
Høj 18 – 45 (55)
år**
Høj 45 (55) ** –
69 år
HLA-identisk
søskende eller
alternativ donor
HLA-identisk
søskende eller
alternativ donor
HLA-identisk
søskende eller
alternativ donor
Indikation for
standard allo-HCT
Mini-
Allo-HCT
Indiceret* Ikke indiceret
Ikke indiceret Ikke indiceret
Indiceret Ikke indiceret
Ikke indiceret Indiceret
*: Anbefalinger i henhold til Goldstone, Richards, Lazarus, et al, Blood, 2008, se referenceliste.
**: Komorbiditet er af afgørende betydning for valg af procedure (standard-allo- versus mini-allo-HCT) i
aldersgruppen 45 – 55 år. Ved mini-allo-HCT bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved
molekylær- alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10 -3 af
udgangsniveau.
Patienter i 2. eller senere CR & ≥18 og < 55 år
Standard allogen HCT med HLA-identisk søskende eller alternativ donor er indiceret. Mini-
17

allogen transplantation kan anvendes ved alder over 55 år.
Primær resistent ALL (induction failure) eller ALL i relaps
Der er ikke indikation for allogen HCT.
Referencer vedrørende HCT af ALL hos voksne
Risikofaktorer
Hoelzer, D., Thiel, E., Loffler, H., Buchner, T., Ganser, A. et al (1988). Prognostic factors in a multicenter study
for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood, 71, 123-131.
Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H et al (2005). CD10- pre-B acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is a distinct
high-risk subgroup of adult ALL associated with a high frequency of MLL aberrations: results of the German
Multicenter Trials for Adult ALL (GMALL). Blood, 106, 4054-4056.
Czuczman M, Dodge R, Carleton C, Stewart RS et al (1999). Value of immunephenotype in intensively treated
adult acute lymphoblastic leukaemia: Cancer and Leukemia Group B study 8364.Blood, 93, 3931-3939.
Ferrando A, Neuberg DS, Dodge RK, Paiette E et al (2004). Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogen
expression in adults with T-cell acute lymphoblasic leukaemia. Lancet, 363, 535-536.
Faderl, S., Kantarjian, H.M., Talpaz, M., and Estrov, Z (1998). Clinical significance of cytogenetic abnormalities
in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood , 91, 3995-4019.
Wetzler M, Dodge R, Mrózek K, Carroll A et al (1999). Prospective kareotype analysis in adult ac
ute lymphoblastic leukaemia: The Cancer and Leukemia Group B experience. Blood, 93,3983-3993.
Charrin C, Thomas X, Ffrench M, Le Q-H et al (2004). A report from the LALA-94 and LALA-SA groups on
hypodiploidi with 30-39 chromosomes and near-triploidi: 2 possible expressions of a sole entity conferring poor
prognosis in adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Blood,104, 2444-2451.
Harrison C, Moorman A, Broadfield Z, Cheung K et al (2004). Three distinct subgroups of hypodiploidi in acyte
lymphoblastic leukaemia. Brit J Haematol , 125, 552-559.
Lazarus H, Richards S, Chora R et al (2006): Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic
leukaemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E 2993. Blood, 108, 465-
472.
Bruggemann M, Raff T, Flohr T et al (2006): Clinical significans of minimal residual disease quantification in
adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 107, 1116-1123.
Moorman AV, Harrison CJ, Buck GAN et al (2007): Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute
lymphoblastic leukaemia(ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medican Research
Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooporative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood, 109, 3189-3197.
Thomas DA, O’Brien S, Jorgensen JL, et al (2008): Prognostic significance of CD20 expression in adults with de
novo precursor B-lineage acute lymphoblastic leukaemia. Blood, prepublished online 14 Aug 2008.
18

Kemoterapi
Hoelzer, D.F (1993). Therapy of the newly diagnosed adult with acute lymphoblastic leukemia.
Hematol.Oncol.Clin.North Am., 7, 139-160.
Larson, R.A., Dodge, R.K., Burns, C.P., Lee, E.J. et al (1995) A five-drug remission induction regimen with
intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811.
Blood , 85, 2025-2037.
Copelan E, McGuire E.(Review) (1995). The biology and treatment of acute lymphoblastic leukaemia in adults.
Blood, 85, 1151-1168.
Laport, G.F. and Larson, R.A (1997). Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin.Oncol., 24, 70-82.
Rowe J, Buck G, Burnett A et al (2005). Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results
of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, 106, 3760-
3767.
Autolog HCT
Abdallah A, Egerer G, Goldschmidt H, Wannenmacher M et al (2001) Continuous complete remission in adult
patients with acute lymphocytic leukaemia at a median observation of 12 years after autologous bone marrow
transplantation. Br J Haematol ,112, 1012-1015.
Attal, M., Blaise, D., Marit, G., Payen, C. et al (1995). Consolidation treatment of adult acute lymphoblastic
leukemia: a prospective, randomized trial comparing allogeneic versus autologous bone marrow transplantation
and testing the impact of recombinant interleukin-2 after autologous bone marrow transplantation. BGMT Group.
Blood, 86,1619-1628.
Fiere, D., Lepage, E., Sebban, C., Boucheix, C et al (1993). Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric
randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy
for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Clin.Oncol., 11, 1990-2001.
Gorin NC (2002). Autologous stem cell transplantation in acute lymphocytic lukemia. Stem Cells, 20 (1): 3-10.
Weisdorf D, Bishop M, Dharan B, Bolwell B et al (2002). Autologous versus allogeneic unrelated donor
transplantation for acute lymphoblastic leukaemia: comparative toxicity and outcomes. Biol Blood Marrow
Transplant, 8, 213-220.
Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al (2008). In adults with standard-risk acute lymphoblastic
leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete
remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance
chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood,
111. 1827-1833.
Allogen HCT
19

Appelbaum, F.R (1997) Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin.Oncol., 24,
114-123.
Biggs, J.C., Horowitz, M.M., Gale, R.P., Ash, R.C.et al (1992). Bone marrow transplants may cure patients with
acute leukemia never achieving remission with chemotherapy. Blood, 80, 1090-1093.
Cornelissen JJ, Carston M, Kollman C, King R et al (2001) Unrelated marrow transplantation for adult patients
with poor-risk acute lymphoblastic leukemia: strong graft-versus-leukemia effect and risk factors determining
outcome. Blood, 97, 1572-1577.
Dombret H, Gabert G, Boiron J-M, Rigal-Huguet F, Blaise D et al for the Groupe d’Etude et de Traitement de la
Leucémie Aigüe Lymphoblastique de l’Adulte (GET-LALA Group) (2002) Outcome of treatment in adults with
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia – results of the prospective multicenter LALA-
94 trial. Blood, 100 , 2357-2365.
Oh, H., Gale, R.P., Zhang, M.J., Passweg, J.R et al (1998) Chemotherapy vs HLA-identical sibling bone marrow
transplants for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Bone Marrow Transplant., 22, 253-
257.
Sebban, C., Lepage, E., Vernant, J.P., Gluckman, E et al (1994) Allogeneic bone marrow transplantation in
adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. French Group of Therapy of
Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Clin.Oncol., 12, 2580-2587.
Zhang, M.J., Hoelzer, D., Horowitz, M.M., Gale, R.P et al (1995). Long-term follow-up of adults with acute
lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. The Acute
Lymphoblastic Leukemia Working Committee. Ann.Intern.Med., 123, 428-431.
Thiebaut A, Vernant JP, Degos L, Huguet FR et al (2000). Adult acute lymphocytic leukemia study testing
chemotherapy and autologous and allogeneic transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87.
Hematol Oncol Clin North Am , 14(6):1353-66.
Rowe J, Richards S, Burnett A et al (2001). Favorable results of allogeneic bone marrow transplantation (BMT)
for adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in first complete
remission: results from the International ALL Trial (MRC UK ALLXII/ECOG E 2993) (abstract) Blood, (suppl) 98,
2009.
Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H et al (2004). Outcome of the treatment in adults with acute
lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol, 22, 4075-4086.
Labar B, Suciu S, Zittoun R, Muus P et al (2004). Allogeneic stem cell transplantation in acute lymphoblastic
leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma for patients < or = 50 years old in first complete remission: results of
the EORTC ALL-3 trial. Haematologica, 89, 809-817.
Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R, Hertenstein B et al (2004). Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell
transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia: no difference in related compared with
20

unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol, 22, 2816-2825.
Hunault M, Harousseau J-L, Delain M, Truchan-Graczyk M et al (2004). Better outcome of adult lymphoblastic
leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose
therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood, 104, 3028-3037.
Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C et al (2005). Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous
stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic
leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica, 90, 1346-1356.
Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T (2006). Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of
postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a
metaanalysis. Cancer, 106, 2657-2663.
Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al (2008). In adults with standard-risk acute lymphoblastic
leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete
remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance
chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood,
111. 1827-1833.
Marks DI, Wang T, Pérez WS, Antin JH, Copelan E, Gale RP, George B, Gupta V, Halter J, Khoury HJ, Klumpp
TR, Lazarus HM, Lewis VA, McCarthy P, Rizzieri DA, Sabloff M, Szer J, Tallman MS, Weisdorf DJ. The outcome
of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults
with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission.
Blood. 2010 Jul 22;116(3):366-74. Epub 2010 Apr 19.
Mohty M, Labopin M, Volin L, Gratwohl A, Socié G, Esteve J, Tabrizi R, Nagler A, Rocha V.
Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for
patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and
Marrow Transplantation.
Blood. 2010 Aug 17. [Epub ahead of print]
Ph+ ALL, allo-HCT og imatinb
Avivi I, Goldstone AH (2003). Bone marrow transplant in Ph+ ALL patients. Bone Marrow Transplantation, 31,
623-632.
Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al (2006). High complete remission rate and promising outcome by
combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblasic leukemia:
a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24, 460-466.
Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N et al (2006). Alternating versus concurrent schedules of imatinib and
chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood,
108, 1469-1477.
21

Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O´Brien S et al (2004). Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute
lymphocytic leukaemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood, 103, 4396-4407.
Towatari M, Yanada M, Usui N, Takeuchi J et al (2004). Combination of intensive chemotherapy and imatinib
can rapidly induce high-quality complete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABLpositive
acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 104, 3507-3512.
De Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F et al (2007). Imatinib combined with induction or consolidation
chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia:
results of GRAAPH-2003 study. Blood, 109, 1408-1413.
22

ALL hos børn 5% blaster i knoglemarven dag 29 bør indstilles til HSCT.
Alle børn med ALL og med sen flowcytometrisk eller molekylær remission bør transplanteres.
Ved sen molekylær remission forstås i henhold til NOPHO ALL 2008 protokollen MRD >10 -3
dag 79 (SR/IR) eller efter blok B (HR).
Patienter med B-linier ALL kan hvis de har WBC >200x10 9 /L ved debut og manglende MRD
undersøgelse dag 29 og 79 indstilles til HSCT.
Børn der i henhold til NOPHO2008 protokollen bør indstillles til HSCT i CR1 foreslås
transplanteret i forbindelse med 2. blok-cyclus (dvs. efter 1. blok A, B, og C).
23

Børn med hypodiploidi (10 -4 ved TP5
(Time Point 5) eller er HR (High Risk; alder10 -3 i marven.
Børn i >2. CR
Alle søges indstillet til HSCT hvis almentilstanden tillader det.
Induction failure/resistent sygdom
Generelt transplanteres kun patienter der på transplantationstidspunktet har MRD

i det nordamerikanske register, af størrelsesorden 80-90% indenfor en søgetid på ca. tre
måneder.
Hvis der ikke kan lokaliseres matchende familie eller ubeslægtet (herunder NS-donor) donor
inden for ca. tre måneder må muligheden for protokolleret haplotransplantation overvejes.
Referencer
K Schmiegelow, E Forestier, M Hellebostad, M Heyman, J Kristinsson, S Söderhäll and M Taskinen On behalf of
the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Long-term results of NOPHO ALL-92
and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24: 345-354 2010.
Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, Cooper LJ. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic
leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel
chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow
Transplant. 2009 Jan;15(1 Suppl):62-71. Review.
NOPHO – ALL 2008 Final protocol version 1e Treatment Protocol for Children (1.0 - 17.9 years of age) and
young adults. (18-45 years of age) with Acute Lymphoblastic Leukemia. NOPHO hjemmeside.
EsPhALL: Amendment proposal An open-label study to evaluate the safety and efficacy of IMATINIB with
chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). January 2010.
NOPHO hjemmeside.
IntReALL 2010. International Study for Treatment of Childhood Relapsed ALL. A Randomised Phase III Study of
the International BFM Study Group Conducted by the Resitstant Disease Committee. Extended Synopsis
Version 22.01.2010.
Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin NJ. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic
leukaemia. Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):873-83. Review.
INTERFANT-06 International Collaborative Treatment Protocol for Infants Under One Year with Acute
Lymphoblastic or Biphenotypic leukaemia. NOPHO Hjemmeside.
Zweidler-McKay PA, Hilden JM. The ABCs of infant leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2008
Mar;38(3):78-94. Review.
Lausen,B.F.; Heilmann,C.; Vindeløv,L.; Jacobsen,N. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in Danish
children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched
unrelated donor garfts. Bone Marrow Transplant. 22, 325-330 (1998).
Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Carlsen N, Flaegstad T, Forestier E, Glomstein A, Kristinsson J, Lanning
M, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. Outcome of children with
high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL): Nordic results on an intensive regimen with restricted central
nervous system irradiation. Pediatr Blood Cancer. 2004 Jan;42(1):8-23.
Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, Heilmann C, Glomstein A, Lönnerholm G, Abrahamsson J,
Bekassy AN, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. No disadvantage
in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow
transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol. 2001 Jul
15;19(14):3406-14.
25

Harned TM, Gaynon P. Relapsed acute lymphoblastic leukemia: current status and future opportunities. Curr
Oncol Rep. 2008 Nov;10(6):453-8. Review.
26

Risikogrupper for AML i 1. CR
Lavrisiko
Standardrisiko
Højrisiko
AML hos voksne
Senest revideret maj 2010
Patienter med t(8;21), t(15;17) (eller molekylærbiologisk påvist t(15;17) eller
inv(16)/t(16;16) uden hensyntagen til responsstatus efter 1. induktionsbehandling
eller forekomst af andre kromosomforandringer.
Patienter med normale kromosomer og andre kromosomabnormiteter end lav- og
højrisikoabnormiteter samt 15% blaster i knoglemarven i regenerationsfasen efter 1.
induktionsbehandling eller med højrisikocytogenetik omfattende komplekse ( ≥ 5)
kromosomforandringer, -5, del(5q), -7, abn(3q) t(9;22) og uden
lavrisikocytogenetik.
Optimalt tidspunkt for transplantation: Efter 1-2 konsoliderende behandlinger givet efter
opnået CR (jvnf. AML MRC-15 og AML MRC-17 protokoller).
27

Rekommandation
Forpatienter i 1. CR, HLA-identisk søskende donor eller alternativ donor
Allogen HCT
Risikogruppe Alder (år) HCT
Lav Ikke indiceret
15-35 Myeloablativ
35-50 Myeloablativ eller Mini
Standard
kan overvejes
51-70 Mini kan overvejes
Høj
15-35 Myeloablativ
35-50 Myeloablativ eller mini
(individuel vurdering,
comorbid., protokol)
51-70 Mini
Ved start på konditionering til Mini-HCT skal myeloblast-procenten i knoglemarven være ≤ 5%.
Hvis patienterne indgår i protokoller, er inklusionskriterierne i protokollen gældene.
28

Autolog KMT
Litteraturen på området er ikke éntydig. KMT-udvalget finder ikke at der generelt er indikation
for auto-KMT i 1. CR.
For patienter ≥ 2. CR eller i begyndende relaps.
Allogen HCT
Donor Alder (år) HCT
15-35 Myeloablativ
HLA-identisk søskende
eller alternativ donor
35-50 Myeloablativ eller mini
(individuel vurdering,
51-70 Mini
Ingen donor 15-60 Autolog
comorbid., protokol)
Ved Myeloablativ HCT i begyndende relaps accepteres maximalt 20% myeloblaster i
knoglemarven. Ved Mini-HCT skal blast-procenten i marven altid være ≤ 5%.
Primært resistent AML (induction failure)
Eneste kurative mulighed er myeloablativ allogen KMT, som dog sjældent er indiceret.
Minitransplantation er ikke anvendeligt.
For transplantation med familiedonor eller ubeslægtet donor taler:
Lav alder (80)
Ingen aktiv infektion
Lavt blasttal i marven
Fravær af højrisiko cytogenetik
Et begrænset antal forudgående serier kemoterapi
Referencer vedrørende KMT af AML hos voksne
Behandlingsstrategi
Appelbaum, F.R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin.Oncol., 24: 114-
123, 1997.
29

Imrie, K., Dicke, K.A., and Keating, A. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia.
Stem Cells, 14: 69-78, 1996.
Rowe, J.M. and Liesveld, J.L. Treatment and prognostic factors in acute myeloid leukaemia.
Baillieres.Clin.Haematol., 9: 87-105, 1996.
Kemoterapi
Bloomfield, C.D., Herzig, G.P., Peterson, B.A., and Wolff, S.N. Long-term survival of patients with acute myeloid
leukemia: updated results from two trials evaluating postinduction chemotherapy. Cancer, 80: 2186-2190, 1997.
Bloomfield, C.D., Shuma, C., Regal, L., Philip, P.P., Hossfeld, D.K., Hagemeijer, A.M., Garson, O.M., Peterson,
B.A., Sakurai, M., Alimena, G., Berger, R., Rowley, J.D., Ruutu, T., Mitelman, F., Dewald, G.W., and Swansbury,
J. Long-term survival of patients with acute myeloid leukemia: a third follow-up of the Fourth International
Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer, 80: 2191-2198, 1997.
Mrozek, K., Heinonen, K., de-la-Chapelle, A., and Bloomfield, C.D. Clinical significance of cytogenetics in acute
myeloid leukemia. Semin.Oncol., 24: 17-31, 1997.
Schoch C, Haferlach T, Haase D, Fonatsch C, Loffler H, Schlegelberger B, Staib P, Sauerland MC, Heinecke A,
Buchner T, Hiddemann W. Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations
show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001 Jan;112(1):118-
26.
Autolog KMT
Gorin, N.C., Labopin, M., Meloni, G., Korbling, M., Carella, A., Herve, P., Burnett, A., Rizzoli, V., Alessandrino,
E.P., Bjorkstrand, B., and et, a. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in
Europe: further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. European Co-operative Group for Bone
Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia, 5: 896-904, 1991.
Linker, C.A., Ries, C.A., Damon, L.E., Rugo, H.S., and Wolf, J.L. Autologous bone marrow transplantation for
acute myeloid leukemia using 4-hydroperoxycyclophosphamide-purged bone marrow and the
busulfan/etoposide preparative regimen: a follow-up report. Bone Marrow Transplant, 22: 865-872, 1998.
Mehta, J., Powles, R., Singhal, S., Horton, C., Tait, D., Milan, S., Meller, S., Pinkerton, C.R., and Treleaven, J.
Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: identification of modifiable
prognostic factors. Bone Marrow Transplant., 16: 499-506, 1995.
Stuart, R.K. Autologous bone marrow transplantation for leukemia. Semin.Oncol., 20: 40-54, 1993 .
Allogen KMT
30

Gale, R.P., Horowitz, M.M., Weiner, R.S., Ash, R.C., Atkinson, K., Babu, R., Dicke, K.A., Klein, J.P., Lowenberg,
B., Reiffers, J., and et, a. Impact of cytogenetic abnormalities on outcome of bone marrow transplants in acute
myelogenous leukemia in first remission. Bone Marrow Transplant., 16: 203-208, 1995.
Sorror ML, Maris MB, Storer B, Sandmaier BM, Diaconescu R, Flowers C,
Maloney DG, Storb R. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic
cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation
comorbidities. Blood. 2004 Aug 15;104(4):961-8.
Allogen KMT af primært kemoterapiresistent AML
Greinix, H.T., Reiter, E., Keil, F., Fischer, G., Lechner, K., Dieckmann, K., Leitner, G., Schulenburg, A., Hoecker,
P., Haas, O.A., Knoebl, P., Mannhalter, C., Fonatsch, C., Hinterberger, W., and Kalhs, P. Leukemia-free survival
and mortality in patients with refractory or relapsed acute leukemia given marrow transplants from sibling and
unrelated donors. Bone Marrow Transplant, 21: 673-678, 1998.
Chiang KY, Van Rhee F, Godder K, Bridges K, Adams S, Mehta J, Henslee-Downey PJ. Allogeneic bone
marrow transplantation from partially mismatched related donors as therapy for primary induction failure acute
myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2001 Mar;27(5):507-10.
Singhal S, Powles R, Henslee-Downey PJ, Chiang KY, Treleaven J, Godder K, Kulkarni S, van Rhee F, Sirohi B,
Pinkerton CR, Meller S, Mehta J. Allogeneic transplantation from HLA-matched sibling or partially HLAmismatched
related donors for primary refractory acute leukemia. Bone Marrow Transplant. 2002 Feb;29(4):291-
5.
AML 1. CR prospektive undersøgelser
Appelbaum, F.R., Fisher, L.D., and Thomas, E.D. Chemotherapy v marrow transplantation for adults with acute
nonlymphocytic leukemia: a five-year follow-up. Blood, 72: 179-184, 1988.
Burnett, A.K., Goldstone, A.H., Stevens, R.M., Hann, I.M., Rees, J.K., Gray, R.G., and Wheatley, K. Randomised
comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid
leukaemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. UK Medical Research Council Adult and Children's
Leukaemia Working Parties. Lancet, 351: 700-708, 1998.
Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, Stevens RF, Hann IM, Rees JH, Harrison G; Medical Research Council
Adult and Paediatric Working Parties. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute
myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial.
Br J Haematol. 2002 Aug;118(2):385-400.
31

Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, Rees J, Hann I, Stevens R, Burnett A,
Goldstone A. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered
into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties.
Blood. 1998 Oct 1;92(7):2322-33.
.
Harousseau, J.L., Pignon, B., Witz, F., Polin, V., Tellier, Z., Hurteloup, P., and Cahn, J.Y. Treatment of acute
myeloblastic leukemia in adults. The GOELAM experience. Hematol Cell Ther., 38 : 381-391, 1996.
Suciu S, Mandelli F, de Witte T, Zittoun R, Gallo E, Labar B, De Rosa G, Belhabri A, Giustolisi R, Delarue R,
Liso V, Mirto S, Leone G, Bourhis JH, Fioritoni G, Jehn U, Amadori S, Fazi P, Hagemeijer A, Willemze R;
EORTC and GIMEMA Leukemia Groups. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the
treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission
(CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial.
Blood. 2003 Aug 15;102(4):1232-40.
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington DH, Theil KS, Mohamed A, Paietta E, Willman CL, Head DR,
Rowe JM, Forman SJ, Appelbaum FR. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission
therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group
Study. Blood. 2000 Dec 15;96(13):4075-83.
K. Wheatley, A. K. Burnett, A. H. Goldstone, R. G. Gray, I. M. Hann, C. J. Harrison, J. K. Rees, R. F. Stevens,
and H. Walker. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed
therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research
Council's Adult and Childhood Leukaemia Working Parties. Br.J.Haematol. 107 (1):69-79, 1999.
Zittoun, R.A., Mandelli, F., Willemze, R., de Witte, T., Labar, B., Resegotti, L., Leoni, F., Damasio, E., Visani, G.,
and Papa, G. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in
acute myelogenous leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the
Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups [see
comments]. N.Engl.J.Med., 332: 217-223, 1995.
AML 1. CR registerdata
Ferrant, A., Labopin, M., Frassoni, F., Prentice, H.G., Cahn, J.Y., Blaise, D., Reiffers, J., Visani, G., Sanz, M.A.,
Boogaerts, M.A., Lowenberg, B., and Gorin, N.C. Karyotype in acute myeloblastic leukemia: prognostic
significance for bone marrow transplantation in first remission: a European Group for Blood and Marrow
Transplantation study. Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT). Blood, 90: 2931-2938, 1997.
Tallman MS, Rowlings PA, Milone G, Zhang MJ, Perez WS, Weisdorf D, Keating A, Gale RP, Geller RB,
Laughlin MJ, Lazarus HM, Luger SM, McCarthy PL, Rowe JM, Saez RA, Vowels MR, Horowitz MM. Effect of
postremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling transplantation for acute
32

myelogenous leukemia in first complete remission. Blood. 2000 Aug 15;96(4):1254-8.
Visani G, Bernasconi P, Boni M, Castoldi GL, Ciolli S, Clavio M, Cox MC, Cuneo A, Del Poeta G, Dini D, Falzetti
D, Fanin R, Gobbi M, Isidori A, Leoni F, Liso V, Malagola M, Martinelli G, Mecucci C, Piccaluga PP, Petti MC,
Rondelli R, Russo D, Sessarego M, Specchia G, Testoni N, Torelli G, Mandelli F, Tura S. The prognostic value
of cytogenetics is reinforced by the kind of induction/consolidation therapy in influencing the outcome of acute
myeloid leukemia--analysis of 848 patients. Leukemia. 2001 Jun;15(6):903-9. Review.
AML ubehandlet 1. relaps
Petersen, F.B., Lynch, M.H., Clift, R.A., Appelbaum, F.R., Sanders, J.E., Bensinger, W.I., Benyunes, M.C.,
Doney, K., Fefer, A., Martin, P., and et, a. Autologous marrow transplantation for patients with acute myeloid
leukemia in untreated first relapse or in second complete remission. J.Clin.Oncol., 11: 1353-1360, 1993.
AML 2. CR
Gale, R.P., Horowitz, M.M., Rees, J.K., Gray, R.G., Oken, M.M., Estey, E.H., Kim, K.M., Zhang, M.J., Ash, R.C.,
Atkinson, K., Champlin, R.E., Dicke, K.A., Gajewski, J.L., Goldman, J.M., Helbig, W., Henslee-Downey, P.S.,
Hinterberger, W., Jacobsen, N., Keating, A., Klein, J.P., Marmont, A.M., Prentice, H.G., Reiffers, J., Rimm, A.A.,
and Bortin, M.M. Chemotherapy versus transplants for acute myelogenous leukemia in second remission.
Leukemia, 10: 13-19, 1996.
KMT med alternativ donor
Henslee-Downey PJ, Abhyankar, S.H., Parrish, R.S., Pati, A.R., Godder, K.T., Neglia, W.J., Goon, J.K., Geier,
S.S., Lee, C.G., and Gee, A.P. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow
transplant. Blood, 89: 3864-3872, 1997.
Kernan, N.A., Bartsch, G., Ash, R.C., Beatty, P.G., Champlin, R., Filipovich, A., Gajewski, J., Hansen, J.A.,
Henslee, D.J., McCullough, J., and et, a. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by
the National Marrow Donor Program [see comments]. N.Engl.J.Med., 328: 593-602, 1993.
Ringden, O., Labopin, M., Gluckman, E., Hows, J.M., Bradley, B.A., Kolb, H.J., Fouillard, L., Jacobsen, N.,
Vernant, J.P., Witz, F., Harousseau, J.L., and Gorin, N.C. Donor search or autografting in patients with acute
leukaemia who lack an HLA-identical sibling? A matched-pair analysis. Acute Leukaemia Working Party of the
European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the International Marrow
Unrelated Search and Transplant (IMUST) Study. Bone Marrow Transplant, 19: 963-968, 1997.
Russell, J.A., Desai, S., Herbut, B., Brown, C., Luider, J., Ruether, J.D., Stewart, D., Chaudhry, A., Booth, K.,
Jorgenson, K., Coppes, M.J., Turner, A.R., Larratt, L., Poon, M.C., and Klassen, J. Partially mismatched blood
cell transplants for high-risk hematologic malignancy. Bone Marrow Transplant, 19: 861-866, 1997.
Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, Matthews D, Sanders JE, Storb R,
Appelbaum FR, Anasetti C. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of
the Seattle experience. Bone Marrow Transplant. 2000 Aug;26(4):397-404.
33

Szydlo, R., Goldman, J.M., Klein, J.P., Gale, R.P., Ash, R.C., Bach, F.H., Bradley, B.A., Casper, J.T.,
Flomenberg, N., Gajewski, J.L., Gluckman, E., Henslee, D.P., Hows, J.M., Jacobsen, N., Kolb, H.J., Lowenberg,
B., Masaoka, T., Rowlings, P.A., Sondel, P.M., van-Bekkum, D.W., van-Rood, J.J., Vowels, M.R., Zhang, M.J.,
and Horowitz, M.M. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using donors other than HLAidentical
siblings. J.Clin.Oncol., 15: 1767-1777, 1997.
Wheatley K, Brookes CL, Howman AJ, Goldstone AH, Milligan DW, Prentice AG, Moorman AV, Burnett AK;
Prognostic factor analysis of the survival of elderly patients with AML in the MRC AML11 and LRF AML14 trials.
on behalf of the United Kingdom National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies
Group and Acute Myeloid Leukaemia Subgroup. Br J Haematol. 2009 Mar 20.
Minitransplantation
Feinstein LC, Sandmaier BM, Hegenbart U, McSweeney PA, Maloney DG, Gooley TA, Maris
MB, Chauncey TR, Bruno B, Appelbaum FR, Niederwieser DW, Storb RF. Non-myeloablative
allografting from human leucocyte antigen-identical sibling donors for treatment of acute
myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol. 2003 Jan;120(2):281-8.
Sayer HG, Kroger M, Beyer J, Kiehl M, Klein SA, Schaefer-Eckart K, Schwerdtfeger R, Siegert W, Runde V,
Theuser C, Martin H, Schetelig J, Beelen DW, Fauser A, Kienast J, Hoffken K, Ehninger G, Bornhauser M;
Cooperative German Transplant Study Group. Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: disease status by marrow blasts is the strongest
prognostic factor. Bone Marrow Transplant. 2003 Jun;31(12):1089-95.
Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg HJ,
Appelbaum FR, Storb R. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes
among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic
hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4246-54
Appelbaum FR. What is the impact of hematopoietic cell transplantation (HCT) for older adults with acute
myeloid leukemia (AML)? Best Pract Res Clin Haematol. 2008 Dec;21(4):667-75. Review.
34

AML hos børn

prognose end gennemsnittet. Patienter med monosomi 7, hvad enten disse er debuteret med
MDS eller ej, har dårlig prognose der er dog ikke indikation for transplantation i 1. CR ved
primær monosomi 7 positiv AML, hvis respons på induktionsbehandlingen har været
tilfredsstillende (Hasle et al 2007). Dårlig prognose er knyttet til sekundær AML. Patienter,
som responderer dårligt på initialbehandlingen (>15 % blaster dag 15) eller kræver mere end
to induktionsbehandlinger har væsentlig større risiko for senere relaps og bør søges
transplanteret i første remission. Celletal ved debut har betydning for chancen for at opnå
første CR, men mister hos patienter, der opnår CR, sin prognostiske betydning.
Behandlingsstrategi
1) Ved opnået 1. CR (og hvis patienten ikke har Down syndrom) gennemføres allogen
HCT kun hvis der er dårligt respons på initialbehandlingen med mere end 15 % blaster
dag 15 eller hvis remission har krævet mere end to induktionskure.
Patienter med FLT3-ITD uden NMP1 mutation indstilles til SCT i CR1.
Patienter med sekundær AML efter kemoterapi, efter MDS eller efter anden
disponerende sygdom søges sædvanligvis transplanteret i første remission. HLA-id
søskende donor foretrækkes, men alternativ donor kan ligeledes anvendes (anden
familiedonor, ubeslægtet donor eller navlesnorsgraft).
2) Ved >1. CR forsøges allogen HCT gennemført med HLA-id søskende donor eller med
alternativ donor (anden familiedonor, beslægtet donor eller navlesnorsgraft).
3) Ved primær induction failure eller behandlingsrefraktært relaps stiles om muligt, hvis
almen tilstanden tillader det, mod allogen HCT i så god sygdomsfase som muligt.
Autolog HCT
Med vor nuværende viden er autolog transplantation ikke mere effektiv end kemoterapi og
evt. behandlingen bør derfor foregå protokolleret.
Reference List
Abrahamsson J, Clausen N, Gustafsson G, Hovi L, Jonmundsson G, Zeller B, et al. Improved outcome after
relapse in children with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136:229-36.
Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jonsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H.
Response guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. Journal of
Clinical Oncology 2011 in press
Abildgaard L, Ellebæk E, Gustafsson G, Abrahamsson J, Hovi L, Jonmundsson G, et al. Optimal treatment
intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia: data from 56 children treated on NOPHO-AML
protocols and a review of the literature. Ann Hematol 2006;85:275-80.
Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, et al. Novel prognostic
subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective
study. Blood 2009; 114: 2489-96.
36

Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Camitta BM, Stevens C, Cairo MS, et al. Comparable long-term survival after
unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children
younger than 18 months. J Clin Oncol 2006;24:145-51.
Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurtzberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplantation of
unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study.
Lancet 2007;369:1947-54.
Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, Stevens RF, Webb D, Hills RK, et al. Treatment strategy and long-term
results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005;19:2130-8.
Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children
and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007;109:4641-7.
Kaspers GJ, Creutzig U. Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions.
Leukemia 2005;19:2025-9.
Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Treatment stratification based on initial
in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down syndrome. Results of NOPHO-AML trials.
Br J Haematol 2003;122:217-25.
Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Long-term results in children with AML:
NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials. Leukemia 200519:2090-100.
37

MDS
MDS hos voksne
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Karyotype
• god: normal, del(5q) alene, del(20q) alene, -Y alene
• dårlig: komplekse (>3) abnormiteter, kromosom 7 abnormiteter.
• intermediær: øvrige abnormiteter
Cytopeni
• Hæmoglobin < 6,3 mmol/l
• Trombocytter < 100 x 10 9 /l
• Neutrofile < 1,8 x 10 9 /l
Senest revideret: maj 2010
IPSS: Patientens pointsum udregnes, hvorefter risikogruppe kan estimeres ved hjælp
af nedenstående tabel
38

Point
Parameter 0 0.5 1 1.5 2
Blast % i marv 20% blaster i marven
AML.
Score Risikogrupper
0 Lav
0,5 – 1 Intermediær 1
1,5 – 2 Intermediær 2
2,5 – 3,5 Høj
Median overlevelse (år) for MDS patienter afhængig af alder og IPSS:
Lav Intermediær 1 Intermediær 2 Høj
Alder < 60 11,8 5,2 1,8 0,3
Alder > 60 4,8 2,7 1,1 0,5
39

Median tid (år) til at 25% af patienterne udvikler AML:
Lav Intermediær
1
Intermediær
2
Alle aldre 9,4 3,3 1,1 0,2
KMT
Der er indikation for KMT for følgende IPSS risikogrupper afhængigt af alder og donorforhold:
Risikogruppe
IPSS
Standard allo-KMT
HLA-id søskende
donor eller
Alternativ donor
Mini allo-KMT
HLA-id søskende
donor eller
Alternativ donor
Lav 0 0
Intermediær 1 0 0*
Intermediær 1
(symptomgivende
uden effekt af
lavintensiv terapi)
1 (15-30år) 1 (15-70 år)
Intermediær 2 1 (15-40 år) Mini-KMT forudsætter
at blastprocenten ved
beh. er bragt stabilt <
5% (15-70 år)
Høj 1 (15-50 år) Mini-KMT forudsætter
at blastprocenten ved
beh. er bragt stabilt <
5% (15-70 år)
0 : anbefales normalt ikke, men kan overvejes ved svært belastende peni.
1 : førstevalg
40
Høj

*) Specielt i denne gruppe gælder at stillingtagen til KMT må individualiseres.
Der er ikke tilstrækkelige data til at vurdere hvilken rolle auto-KMT kan have. Auto-KMT
forudsætter opnåelse af CR og en vellykket stamcellehøst.
Cytoreduktiv kemoterapi før allo-KMT af patienter med RAEB: Standard allogen KMT:
Værdien er uafklaret. MINI-KMT: Cytoreduktiv behandling før mini-KMT gives for at vinde tid
så GVL-effekten kan sætte ind.
Standard versus mini allo-KMT: Comorbiditet taler for mini-KMT. Faktorer der indikerer
øget relapsrisiko taler for standard allo-KMT.
Aldersgrænser: Aldersgrænserne er vejledende. KMT vil ofte være eneste kurative
mulighed. Hver patient må bedømmes individuelt. Et stærkt patientønske om KMT trods
information om høj TRM taler for KMT.
Optimalt tidspunkt for KMT: Så snart beslutningen om KMT er truffet.
Referencer vedrørende KMT af MDS
Patogenese, cytogenetik klassifikation og prognose
Alessandrino EP, Aella Porta MG, Bacigalupo A et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation
outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto de Midollo
Osses (GITMO). Blood 2008; 112: 895-902.
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D,
Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, and Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 1997 89: 2079-2088.
Behandlingsstrategi
Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, Cazzola M, Grossi A, Liberato LN, Locatelli F, Marchetti M, Morra E,
Rebulla P, Visani G, and Tura S. Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary
myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology. Haematologica 2002; 87: 1286-
1306.
Bowen D, Culligan D, Jowitt S, Kelsey S, Mufti G, Oscier D, and Parker J. Guidelines for the diagnosis and
therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 120, 187-200.
Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, Deeg HJ, Perez WS, Anasetti C, Bolwell BJ, Cairo MS, Gale RP, Klein JP,
Lazarus HM, Liesveld JL, McCarthy PL, Milone GA, Rizzo JD, Schultz KR, Trigg ME, Keating A, Weisdorf DJ,
Antin JH, Horowitz MM. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic
syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood
2004;104:579-85.
41

Deschler B, de Witte T, Mertelsmann R, Lubbert M. Treatment decision-making for older patients with high-risk
myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica 2006; 91
:1513-22
Kindwall-Keller T, Isola LM. The evolution of hematopoietic SCT in myelodysplastic syndrome. Bone Marrow
Transplant. 2009 Apr;43(8):597-609. Epub 2009 Mar.
Lim Z, Brand R, Martino R, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Devergie A, Alessandrino E, Willemze R,
Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, Kroger N, Mufti GJ, De Witte TM. Allogeneic hematopoietic
stem-cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid
leukemia.
J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):405-11. Epub 2009 Dec 14.
Malcovati L, Porta MG, Pascutto C et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes
classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23: 7594-603.
Nordic MDS Group. Guidelines for the diagnosis and treatmen of myelodysplastic syndromes.. Januar 2010.
http://www.nordicmds.org/CareProgramme.asp
NCCN. Myelodysplastic Syndromes. NCCN Clionical Practice Guidelines in Oncology. Version 4 2010.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/mds.pdf
Oliansky DM, Antin JH, Bennett JM, Deeg HJ, Engelhardt C, Heptinstall KV, de Lima M, Gore SD, Potts RG,
Silverman LR, Jones RB, McCarthy PL Jr, Hahn T. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell
transplantation in the therapy of myelodysplastic syndromes: an evidence-based review. Biol Blood Marrow
Transplant. 2009 Feb;15(2):137-72.
Oosterveld M, Muus P, Suciu S, Koller C, Verhoef G, Labar B, Wijermans P, Aul C, Fiere D, Selleslag D,
Willemze R, Gratwohl A, Ferrant A, Mandelli F, Cortes J, de Witte T, and Estey E. Chemotherapy only compared
to chemotherapy followed by transplantation in high risk myelodysplastic syndrome and secondary acute
myeloid leukemia; two parallel studies adjusted for various prognostic factors. Leukemia 2002; 16: 1615-1621.
Oosterveld M, SuciuS, Verhoef G, Labar B, Belhabri A, Aul C, Selleslag D, Ferrant A, Wijermans P, Mandelli F,
Amadori S, Jehn U, Muus P, Zittoun R, Hess U, Anak O, Beeldens F, Willemze R, and de Witte T. The presence
of an HLA-identical sibling donor has no impact on outcome of patients with high-risk MDS or secondary AML
(sAML) treated with intensive chemotherapy followed by transplantation: results of a prospective study of the
EORTC, EBMT, SAKK and GIMEMA Leukemia Groups (EORTC study 06921). Leukemia 2003; 17: 859-868.
Kemoterapi
Estey E, Thall P, Beran M, Kantarjian H, Pierce S, and Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with
excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML]) on
outcome of AML-type chemotherapy. Blood 1997; 90: 2969-2977.
Hiddemann W, Jahns SG, Verbeek W, WormannB, Haase D, and Schoch,C. Intensive therapy for high-risk
myelodysplastic syndromes and the biological significance of karyotype abnormalities. Leuk.Res. 1998; 22
(Suppl 1): S23-S26.
Kantarjian H, Beran M, Cortes J, O'Brien S, Giles F, Pierce S, Shan J, Plunkett W, Keating M, Estey E. Longterm
follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy
regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106:1099-109.
42

Kantarjian H, O'Brien S, Cortes J, Giles F, Faderl S, Jabbour E, Garcia-Manero G, Wierda W, Pierce S, Shan J,
and Estey E. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid
leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106: 1090-1098.
Lewis R. Silverman, David R. McKenzie, Bercedis L. Peterson, James F. Holland, Jay T. Backstrom, C.L. Beach,
Richard A. Larson Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome:
Studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2006; 24: 3895-3903.
de Witte T, Suciu S, Peetermans M, Fenaux P, Strijckmans P, Hayat M, Jaksic B, Selleslag D, Zittoun R, and
Dardenne M. Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloid
leukemia (sAML) following MDS of more than 6 months duration. A pilot study by the Leukemia Cooperative
Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-LCG). Leukemia 1995; 9:
1805-1811.
Autolog KMT
Al-Ali HK, Brand R, van Biezen A, Finke J, Boogaerts M, Fauser AA, Egeler M, Cahn J-Y, Arnold R, Biersack H,
Niederwieser D, de Witte T. A retrospective comparison of autologous and unrelated donor hematolopoietic cell
transplantation in myelodysplastic syndrome and secondary acute meyloid leukemia: a report on behalf of the
Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leuk
2007; 21: 1945-51.
Demuynck H, Delforge M, Verhoef GE, Zachee P, Vandenberghe P, van den Berghe H, and Boogaerts MA.
Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1996; 92: 351-359.
Kroger N, Brand R, van Biezen A, Cahn JY, Slavin S, Blaise D, Sierra J, Zander A, Niederwieser D, de Witte T.
Autologous stem cell transplantation for therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome.
Bone Marrow Transplant. 2006; 37 :183-9.
Allogen KMT
Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, Ramsay N, Collins R, Dharan B, King R, and Deeg HJ. Unrelated
donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitated by
the National Marrow Donor Program. Blood 2002 ; 99:1943-51.
Chang C, Storer BE, Scott BL, Bryant EM, Shulman HM, Flowers ME, Sandmaier BM, Witherspoon RP, Nash
RA, Sanders JE, Bedalov A, Hansen JA, Clurman BE, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell
transplantation in patients with myelodsyplastic syndrome or acute myeloid leukaemia arising from
myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior
therapy or antecedent hematologic disorders. Blood. 2007 ;110:1379-87.
Hallemeier CL, Girgis MD, Blum WG, Brown RA, Khoury HJ, Devine SM, Vij R, Lin HS, DiPersio JF, Adkins
DR. Long-term remissions in patients with myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous
leukemia undergoing allogeneic transplantation following a reduced intensity conditioning regimen of 550 cGy
total body irradiation and cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Jul;12(7):749-57.
Ho AY, Pagliuca A, Kenyon M, Parker JE, Mijovic A, Devereux S, and Mufti GJ.
Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome and acute
myeloid leukemia with multilineage dysplasia using fludarabine, busulphan, and alemtuzumab (FBC)
conditioning. Blood. 2004 ;104:1616-23.
Kornblit B, Masmas T, Madsen HO, Ryder LP, Svejgaard A, Jakobsen B, Sengeløv H, Olesen G, Heilmann C,
Dickmeiss E ,Petersen SL, Vindeløv L. Haematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning
43

in Denmark: disease-specific outcome, complications and hospitalization requirements of the first 100
transplants. Bone Marrow Transplantation 2008 41, 851–859.
Kroger N, Bornhauser M, Ehninger G, Schwerdtfeger R, Biersack H, Sayer HG, Wandt H, Schafer-Eckardt K,
Beyer J, Kiehl M, and Zander AR. Allogeneic stem cell transplantation after a fludarabine/busulfan-based
reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia.
Ann Hematol. 2003; 82: 336-342.
Lim ZY, Ho AY, Ingram W, Kenyon M, Pearce L, Czepulkowski B, Devereux S, Duarte RF, Pagliuca A, Mufti GJ.
Outcomes of alemtuzumab-based reduced intensity conditioning stem cell transplantation using unrelated
donors for myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2006; 135:201-9.
Laport GG, Sandmaier BM, Storer BE, Scott B, Stuart MJ, Lange T, Maris MB, Agura ED, Chauncey TR, Wong
RM, Forman FJ, Petersen FB, Wade JC, Epner E, Bruno B, Bethge WA, Curtin PT, Maloney DG, Blume KG,
Storb RF. Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult
patients with myelodysplastic syndrome and myeloproliferative disorders. Biol Bone Marr Transpl 2008; 14: 246-
55.
Martino R, Iacobelli S, Brand R, Jansen T, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Reiffers J, Devergie
A, Alessandrino E, Mufti GJ, Barge R, Sierra J, Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, de
Witte T; Myelodysplastic Syndrome subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European
Blood and Marrow Transplantation Group. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and
conventional high-dosse conditioning for allogeneic hematopoietic stem celle transplantation using HLA-identical
sibling donor in myelodysplastic syndromes.Blood. 2006; 108:836-46.
McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, Tunes da Silva G, Tallman MS, Sierra J, Dipersio J, Keating
A, Gale RP, George B, Gupta V, Hahn T, Isola L, Jagasia M, Lazarus H, Marks D, Maziarz R, Waller
EK, Bredeson C, Giralt S. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell
transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with
myelodysplastic syndrome.
J Clin Oncol 2010
Nakai K, Kanda Y, Fukuhara S, Sakamaki H, Okamoto S, Kodera Y, Tanosaki R, Takahashi S, Matsushima T,
Atsuta Y, Hamajima N, Kasai M, Kato S. Value of chemotherapy before allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation from an HLA-identical sibling donor for myelodysplastic syndrome. Leukemia 2005; ;19:396-401.
Parker JE, Shafi T, Pagliuca A, Mijovic A, Devereux S, Potter M, Prentice HG, Garg M, Yin JA, Byrne J, Russell
NH, and Mufti GJ. Allogeneic stem cell transplantation in the myelodysplastic syndromes: interim results of
outcome following reduced-intensity conditioning compared with standard preparative regimens. Br J Haematol.
2002; 119: 144-154.
Runde V, De Witte T, Arnold R, Gratwohl A, Hermans J, van Biezen A, Niederwieser D, Labopin M, Walter NM,
Bacigalupo A, Jacobsen N, Ljungman P, Carreras E, Kolb HJ, Aul C, and Apperley J. Bone marrow
transplantation from HLA-identical siblings as first-line treatment in patients with myelodysplastic syndromes:
early transplantation is associated with improved outcome. Chronic Leukemia Working Party of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant.1998; 21: 255-261.
Sierra J, Perez WS, Rozman C, Carreras E, Klein JP, Rizzo JD, Davies SM, Lazarus HM, Bredeson CN, Marks
DI, Canals C, Boogaerts MA, Goldman J, Champlin RE, KeatingA, Weisdorf DJ, de Witte TM, and Horowitz MM.
Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment for myelodysplasia. Blood 2002; 100:
1997-2004.
44

Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, Maris MB, Sorror ML, Maloney DG, Chauncey TR, Storb R, Deeg HJ.
Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or
acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 2006; 20: 128-35.
Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, Yeshurun M, Yerushalmi R, Avigdor A, Ben-Bassat I, Nagler A. Allogeneic
hematopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity
conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 2006; 20: 322-8.
Taussig DC, Davies AJ, Cavenagh JD, Oakervee H, Syndercombe-Court, Kelsey S, Amess JA, Rohatiner AZ,
Lister TA, and Barnett, MJ. Durable remissions of myelodysplastic syndromeand acute myeloid leukemia after
reduced-intensity allografting. J Clin Oncol. 2003; 21: 3060-3065.
Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, Anasetti C, Storb R, and Appelbaum FR. Hematopoietic stem-cell
transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol. 2001; 19: 2134-41.
de Witte T, Hermans J, Vossen J, Bacigalupo A, Meloni G, Jacobsen N, Ruutu T, Ljungman P, Gratwohl A,
Runde V, Niederwieser D, van Biezen A, Devergie A, Cornelissen J, Jouet JP, Arnold R, and Apperley J.
Haematopoietic stem cell transplantation for patients with myelo-dysplastic syndromes and secondary acute
myeloid leukaemias: a report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol. 2000 ;110:620-30.
45

JMML og MDS hos børn < 16 år Senest revideret: nov 2010
Myelodysplastisk syndrom (MDS) hos børn udgør en vanskelig definerbar gruppe af
hæmatologiske sygdomme med klonal oprindelse. Især distinktionen mellem AML og MDS
kan være vanskelig. De seneste år er det generelt accepteret, at klassificere MDS hos børn
iht. den reviderede WHO klassifikation for børn (Hasle 2002) som omfatter MDS grupperne
refractory cytopenia (RC), RAEB og RAEB-T samt juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML).
Rekommandationer
Disse rekommandationer følger stort set anbefalingerne fra: European Working Group on
Myelodysplastic Syndrome in Childhood (EWOG-MDS).
JMML
Den eneste chance for helbredelse antages at være allogen hæmatopoietisk celle
transplantation (HCT) .
Kemoterapi har næppe nogen væsentlig terapeutisk effekt. Patienten bør søges
transplanteret med passende familiedonor eller ubeslægtet donor, evt. i form af
navlesnorstransplantation, da vægten hos disse patienter ofte er lav. HCT er særlig
hastende, hvis thrombocyttallet er under 33, HbF > 15 % og alderen er 2 år eller mere.
Patienter med Noonan syndrom har ofte spontan regression og bør som udgangspunkt ikke
transplanteres. Visse patienter med CBL mutation har også vist spontan regression.
Transplantationsindikationen bør diskuteres med Nordisk EWOG-MDS koordinator.
Recidiv af JMML
Risiko for recidiv ved JMML er høj især hos piger og patienter ældre end 2 år. Risikoen kan
reduceres ved en restriktiv GvHD profylakse.
Ved recidiv er DLI ikke til gavn for patienterne (Yoshimi 2005) til gengæld kan
retransplantation resultere i langtidsoverlevelse hos ca. 50 % (Yoshimi 2007).
RC
Patient uden transfusionsbehov eller infektionsoverhyppighed kan observeres, men HCT bør
forberedes med familieundersøgelse, så der er viden om hvorvidt en evt. transplantation skal
gennemføres med ubeslægtet donor. Ved progression til RAEB eller RAEB-t forværres
prognosen betydeligt, hvorfor patienter så vidt muligt bør indstillet til transplantation før en
sådan progression er indtrådt. Ved fortsat RC kan allogen transplantation med primært HLAidentisk
familiedonor overvejes ved stigende transfusionsbehov med tiltagende jernload og
behov for desferalbehandling eller ved truende infektionstendens pga. neutropeni. Patienten
transplanteres med passende familiedonor eller, hvis almentilstanden tillader det, med
passende ubeslægtet donor. Hvis HLA-identisk familiedonor ikke findes kan transplantation
med ubeslægtet donor overvejes hvis transfusions- eller infektionsproblemerne er klart
46

tiltagende. Patienter med RC og høj-risiko cytogenetik som -5, del(5q) og -7, del(7q) bør altid
søges transplanteret hurtigst muligt med familie donor eller ubeslægtet donor.
På grund af lav risiko for recidiv og ikke ubetydelig risiko for TRM efter HCT kan reduced
intensity conditioning overvejes ved RC (Strahm 2007).
RAEB
Ved RAEB med blasttal

Stollmann-Gibbels,B.; Testi,A.M.; van Wering,E.| R.; Zimmermann,M. Myelodysplastic syndrome, juvenile
myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7.
European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS) Leukemia. 13:376-385 (1999)
Hasle,H.; Kerndrup,G.; Yssing,M.; Clausen,N.; Østergaard,E.; Jacobsen,N.; Jacobsen,B.B. Intensive
chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia.
Leukemia. 10:1269-1273 (1996)
Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G, Head DR. A pediatric approach to
the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003; 17: 277-282.
Locatelli,F.; Pession,A.; Bonetti,F.; Maserati,E.; Prete,L.; Pedrazzoli,P.; Zecca,M.; Prete,A.; Paolucci,P.;
Cazzola,M. Busulfan, cyclophosphamide and melphalan as conditioning regimen for bone marrow
transplantation in children with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 8:844-849 (1994)
Nichols,K.; Parsons,S.K.; Guinan,E. Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary
myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation [letter] Blood
87:4020-4022 (1996)
Strahm,B., Locatelli,F., Bader,P., Ehlert,K., Kremens,B., Zintl,F., Fuhrer,M., Stachel,D., Sykora,K.W.,
Sedlacek,P., Baumann,I., & Niemeyer,C.M. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for
refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplantation, 40, 329-333 (2007).
Strahm,B., Nollke,P., Zecca,M., Korthof,E.T., Bierings,M., Furlan,I., & Sedlacek,P el al. Hematopoietic stem cell
transplantation for advanced MDS in children: results of the EWOG-MDS98 study. Leukemia, in press (2011)
Yusuf,U., Frangoul,H.A., Gooley,T.A., Woolfrey,A.E., Carpenter,P.A., Andrews,R.G., Deeg,H.J.,
Appelbaum,F.R., Anasetti,C., Storb,R., & Sanders,J.E. Allogeneic bone marrow transplantation in children with
myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow
Transplant, 33, 805-814 (2004)
JMML
de Vries,A.C., Bredius,R.G., Lankester,A.C., Bierings,M., Trebo,M., Sedlacek,P., Niemeyer,C.M., Zecca,M.,
Locatelli,F., & van den Heuvel-Eibrink MM. HLA-identical umbilical cord blood transplantation from a sibling donor in
juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2009; 94: 302-304.
Niemeyer,C.M.; Arico,M.; Basso,G.; Biondi,A.; Cantu Rajnoldi,A.; Creutzig,U.; Haas,O.; Harbott,J.;
Hasle,H.; Kerndrup,G.; Locatelli, F.; Mann,G.; Stollmann-Gibbels,B.; van't Veer-Korthof,E.T.; van Wering,E.;
Zimmermann,M. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases.
European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood. 1997;89:3534-
3543.
Locatelli F, Nollke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, Pession A, Kabisch H, Uderzo C, Bonfim CS, Bader
P, Dilloo D, Stary J, Fischer A, Revesz T, Fuhrer M, Hasle H, Trebo M, Heuvel-Eibrink MM, Fenu S, Strahm B,
Giorgiani G, Bonora MR, Duffner U, Niemeyer CM. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with
juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105: 410-9.
Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, Stary J, Sedlacek P, Duffner U, Klingebiel T, Dilloo D, Holter W, Zintl F,
Kremens B, Sykora KW, Urban C, Hasle H, Korthof E, Revesz T, Fischer A, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM.
48

Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic
leukemia. Leukemia 2005; 19: 971-7.
Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, Sykora KW, Duffner U, Trebo M, Matthes-Martin
S, Sedlacek P, Klingebiel T, Lang P, Fuhrer M, Claviez A, Wossmann W, Pession A, Arvidson J, O'Marcaigh AS,
van den Heuvel-Eibrink MM, Stary J, Hasle H, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Second allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile
myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007; 21: 556-60.
49

KRONISKE LEUKÆMIER
CLL
Senest revideret november 2010
Rekommandationer for Hæmatopoietisk Celle Transplantation ved CLL
CLL er den hyppigste form for leukæmi i Danmark, med en incidens på ca. 5/100.000.
Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 70 år. Selvom behandlingsmuligheder og
resultater er stærkt forbedrede gennem de senere år er sygdommen stadig uhelbredelig med
eksisterende konventionel behandling. Behandlingsbeslutninger træffes på grundlag af det
individuelle sygdomsforløb, men klinisk-biologisk risikostratificering muliggør prognosticering
og patientinformation fra diagnosetidspunktet:
Risikogruppe Binet Stadium Mutationsstatus FISH Median-
overlevelse
(år)
Lav A-B Muteret del13q > 10 år
Intermediær A-B Muteret Ingen abn./+12 5-10 år
Høj C (ikke AIHA/ITP) uanset mut. status uanset FISH fund < 5 år
Høj alle stadier uanset mut. status del17p,del11q < 5 år
Høj alle stadier Umuteret uanset FISH fund < 8 år
Høj alle stadier VH 3-21 uanset FISH fund < 8 år
Generelt bør patienter med lav-risiko sygdom observeres uden behandling. Patienter med
intermediær eller høj-risiko sygdom bør behandles når patienten har udviklet aktiv CLL
(Hallek et al, Blood 2008). Mindst et af følgende kriterier for aktiv CLL bør være opfyldt for at
definere aktiv sygdom og behandlingsindikation (Hallek et al, Blood 2008):
� Tegn på progressivt knoglemarvssvigt, forstået som udvikling eller forværring af ikke
immunbetinget anæmi eller thrombocytopeni.
� Massiv (d.v.s. mindst 6 cm. under nedre venstre costalrand) eller progressiv eller
symptomatisk splenomegali.
� Massiv (d.v.s. mindst 10 cm. i længste diameter) eller progressiv lymfeknudesvulst.
� Progressiv lymfocytose, d.v.s. stigning på over 50% i løbet af to måneder, eller
lymfocytfordoblingstid (LDT) under 6 måneder. Hos patienter med lymfocyttal under
30x10 9 /l bør LDT ikke bruges som eneste kriterium for at definere
behandlingsindikation, og generelt bør faktorer som bidrager til lymfocytose eller
glandelsvulst (for eksempel infektioner) udelukkes.
� Autoimmun anæmi og/eller thrombocytopeni som ikke responderer på konventionel
behandling.
50

� Konstitutionelle symptomer, forstået som tilstedeværelse af et eller flere af følgende
symptomer:
1) Ikke planlagt vægttab på mere end 10% i løbet af 6 måneder.
2) Udtalt træthed; (d.v.s ECOG PS 2 eller højere, ude af stand til at arbejde eller
udføre normale aktiviteter.)
3) Feber over 38 o C i mere end 2 uger uden tegn på infektion.
4) Nattesved i mere end 1 måned uden tegn på infektion.
Co-morbiditet og performance status er afgørende faktorer ved valg af 1.ste linie behandling.
Indikationen for HCT ved CLL er afhængig af transplantationsmodalitet, alder, cytogenetik
og/eller respons på Fludarabin baseret (kombinations)behandling. Der eksisterer i 2009 ikke
fase-III data som kan retfærdiggøre en generel indikation for HCT ved CLL. Anbefalingerne er
derfor baseret på ekspertvurderinger (Delgado et al, Blood, 2009), konsensusrapporter
(Dreger et al, Leukemia, 2007) og retrospektive opgørelser (Sorror et al, JCO 2008;.Schetelig
et al, JCO 2008, Tsimberidou et al, JCO 2006).
1) Høj-dosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte:
Kan ikke anbefales, da der ikke er bevis for kurativ effekt af dosis-intensivering
ved CLL.
2) Myeloablativ HCT (”standard”):
Kan ikke anbefales da der er høj behandlingsrelateret mortalitet ved CLL.
3) non-Myeloablativ HCT (”mini”) er indiceret hos patienter yngre end 70 år med:
a). 17p deletion med aktiv CLL/behandlingsindikation.
b) Purin-analog refraktær sygdom (d.v.s. aktiv CLL < 6 mdr. efter afsluttet purinanalog
monoterapi).
c) Ufavorabelt respons på intensiv behandling; (d.v.s. aktiv CLL < 2 år efter
afsluttet FC baseret (immuno)-kemoterapi)
d) Richter’s transformation i 1ste CR.
RIC-HCT hos denne gruppe patienter kan være kurativ, og forbundet med langtids OS og
PFS rater op til 70% (Kornblit et al, Bone Marrow Transplantation 2007). RIC-HCT kan give
langtids sygdomsfri overlevelse, også hos patienter med kemoterapi refraktær sygdom og
17p deletion (Schetelig et al, JCO 2008)
51

De vigtigste parametre som forudsiger dårlig effekt af RIC-HCT er tilstedeværelse af
comorbiditet og/eller bulky sygdom med lymfeknuder over 5 cm på
transplantationstidspunktet. Det er derfor afgørende at patienten er i bedst mulig remission på
transplantationstidspunktet. (Sorror et al, JCO 2008). Hvis der bruges alemtuzumab børe
denne behandling stoppe senest 2 måneder før transplantation, for at mindske risikoen for at
tilbageværende alemtuzumab i organismen interfererer med transplantations processen.
Transformation fra CLL til en anden histologi (Richter’s transformation), specielt diffust
storcellet lymfom, er forbundet med meget dårlig prognose (Tsimberidou et al, cancer 2005). I
et retrospektivt studie var overlevelsen signikant bedre for patienter som modtog RIC-HCT,
sammenlignet med patienter som fik høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte eller alene fik
kemoterapi (Tsimberidou et al, JCO 2006).
Litteratur:
Delgado J, Milligan DW and Dreger P: Allogeneic hematopoietic transplantation for chronic lymphocytic
leukemia: Ready for prime time? Blood 1009; 114, 2581-2588.
Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic
leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21, 12-17.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic
leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National
Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111, 5446-5456.
Kornblit B, Masmas T, Madsen HO et al. Hematopoietic cel transplantation with non-myeloablative conditioning
in Denmark: disease-free outcome, complications and hospitalization requirements of the first 100 transplants.
Bone Marrow Transplantation 2008; 41, 851-859.
Schetelig J, von Biezen A, Brand R et al: Allogeneic Hematopietic Stem-Cell Transplantation for Chronic
Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: A Retrospective European Group for Blood and Bone Marrow
Transplantation Analysis. J Clin Oncol 2008; 26, 5094-5100.
Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic
Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J
Clinical Oncol. 2008; 26, 4912-4920.
Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s
syndrome treated with chemotherapy or chemoimmuno therapy with or without stem-cell transplantation. J Clin
Onc 2006, 24, 2343-2351.
Tsimberidou AM and Keating MJ. Richter’s syndrome: Biology, incidence and therapeutic strategies. Cancer
2005; 103, 216-228.
52

Responskriterier ved CML
Responstype
CML
CML hos voksne
Definition
Senest revideret: maj 2010
Komplet hæmatologisk respons (CHR) Normal perifer hæmatologi, ingen tegn ekstramedullær
sygdom
Minimal cytogenetisk respons (minimalt CyR) 66%-95% Ph-positive metafaser
Minor cytogenetisk respons (minor CyR) 36%-65% Ph-positive metafaser
Partiel cytogenetisk respons (partiel CyR) 1% - 35% Ph-positive metafaser
Komplet cytogenetisk respons (CCyR) 0% Ph-positive metafaser
Major cytogenetisk respons (MCyR) 0% - 35% Ph-positive metafaser
Major molekylært respons (MMR) ≥ 3-log reduktion i BCR-ABL mRNA
Komplet molekylært respons (CMR) Negativitet for BCR-ABL ved RT-PCR
Behandling af CML
De nedenfor beskrevne begreber og rekommandationer er i vid udstrækning baseret på
Baccarani et al JCO 27:6041, 2009. Der er generel enighed om at den initiale behandling af
patienter med nydiagnosticeret CML i kronisk fase er Imatinib 400 mg dgl.
Imatinib
De hidtil opnåede behandlingsresultater kan resumeres som følger:
Resultater fra IRIS studiet hvor tidligere ubehandlede patienter i 1.CF blev behandlet med
Imatinib 400 mg/dag:
CHR MCyR CCyR PFS
Follow-up (måneder) 12 60 12 60 12 60 24 60
% 96 98 85 92 69 87 96 93
Behandlingssvigt og progression optrådte som følger efter first-line Imatinib:
År Behandlingssvigt* (%) Progression til accelereret fase eller blastkrise
1 3.3 1.5
2 7.5 2.8
3 4.8 1.6
4 1.5 0.9
5 0.9 0.6
*Behandlingssvigt omfattede tab af CHR eller tab af MCR
Evaluering af respons på Imatinib: Resistens kan inddeles i hæmatologisk, cytogenetisk og
molekylær resistens og defineres som manglende opnåelse af eller tab af CHR, MCR eller
kvalitativ eller kvantitativ MMR.
Evaluering af behandlingsrespons efter Imatinib 400 mg/dag:
Tidspunkt Optimalt respons Svigt at imatinib
3 måneder CHR og mindst minor CyR Mindre end CHR
6 måneder Mindst partiel CyR Ingen CyR
12 måneder CCyR Mindre end partiel CyR
18 måneder MMR Mindre end CCyR
53

Alle tidspunkter Tab af CHR, tab af CCyR, tab af MMR,
kinasedomæne mutationer,
progression til acc. fase eller blastkrise
Risikoen for progression er omvendt korreleret til graden af remission. For patienter som
havde opnået MMR efter 12 måneder var 4-års progressionsfri overlevelse 98 %
sammenlignet med 90% for patienter med CCR og 75 % for patienter uden CCR. Hvad angår
Sokal score som præterapeutiske prognostiske parameter fandtes sandsynligheden for at
opnå CCR 91% for lavt Sokal score, 84 % for intermediært og 69 % for Sokal højrisiko
patienter.
Erfaringerne med seponering af imatinib hos patienter som har opnået CMR er begrænsede,
men de data der er tyder på at selv efter opnåelse af CMR resulterer seponering af Imatinib i
de fleste tilfælde af recidiv af CML. Recidivet vil oftest være følsomt for Imatinib.
Patienter med imatinibintolerans bør behandles med dasatinib eller nilotinib.
Behandlingsmuligheder ved patienter med suboptimalt respons på standard dosis
Imatinib
Hos patienter med suboptimalt imatinibrespons eller med tegn på svigt af imatinib kan
følgende overvejes:
1) Imatinib dosisescalation vil være effektiv hos 30%-50% af patienterne.
2) Behandling med 2. generations Abl-kinase inhibitor dasatinib eller nilotinib afhængig af
resultatet af screening for kinasedomæne mutationer. Patienter med T315I mutationen
vil være resistente overfor dasatinib eller nilotinib. Svigt af dasatinib eller nilotinib
defineres indtil flere data er tilgængelige som følger: Ingen cytogenetisk remission
(Ph+ > 95%) og/eller nye kinasedomænemutationer efter 3 måneder. Kun minimal CyR
og/eller nye kinasedomænemutationer efter 6 måneder. Mindre end partiel CyR
og/eller nye kinasedomænemutationer efter 12 måneder.
3) Konventionel behandling med Hydrea kan bruges kortvarigt hos en patient hvor
tyrosinkinasehæmmer (TKI) ikke kan anvendes. IFN-α kan bruges hos gravide hvor
TKI er kontraindiceret.
4) Allogen knoglemarvstransplantation med standard eller non-myeloablativ
konditionering evt. forudgået af punkt 1-3.
Allogen HCT
CML i 1. kroniske fase
Det diskuteres fortsat, om der kan defineres undergrupper af patienter med CML i 1.CP som
bør transplanteres uden at afvente udfaldet af imatinibbehandlingen. Det har været fremført
at patienter med high-risk Sokal score og derfor øget risiko for behandlingssvigt samt unge
patienter med søskendedonor og derfor nedsat risiko for komplikationer efter HCT skulle
transplanteres som førstevalgsbehandling. Det forhold at de tidsafhængige variable der
angiver opnået remissionsstatus efter Imatinibbehandling helt dominerer over Sokal score har
medført at de fleste i dag er af den opfattelse, at der ikke kan defineres en gruppe af
54

patienter, som statistisk set vil have fordel af at blive transplanteret uden at afvente effekten
af imatinib. Det er helt afgørende at Imatinib-behandlede patienter monitoreres nøje for
behandlingssvigt og at patienter som har god prognose efter allogen HCT, herunder børn og
yngre patienter med lavt Sokal score og HLA-identisk søskendedonor oplyse om at :
• Imatinibbehandling formentlig vil være livslang.
• At der er en lille risko for progression til avanceret fase selv efter et tilsyneladende
optimalt respons på Imatinib og nogle gange uden forudgående tegn på progression.
På denne baggrund bør patienten selv få indflydelse på valget af behandling.
Behandlingsrekommandationerne kan resumeres som følger:
• Førstevalgsbehandling: Imatinib 400 mg/dag.
• Andetvalgsbehandling:
o Imatinibintolerance: Dasatinib eller nilotinib.
o Imatinib suboptimalt respons: Øget dosis imatinib eller dasatinib eller nilotinib.
o Imatinibsvigt: Dasatinib eller nilotinib. Patienter med progression til accelereret
fase eller blastkrise eller med udvikling af T315I kinasedomænemuation er
kandidater til allo-HCT.
• Tredievalgsbehandling: Dasatinib eller nilotinib behandlingssvigt: Allo-HCT
For patienter ≤ 50 år med TKI behandlingssvigt , som defineret ovenfor, er der indikation for
standard allo-HCT med 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller MUD. For patienter ≤ 50 år
hvor co-morbiditet kontraindicerer standard allo-HCT eller hvis andre forhold (herunder
patientpreferencer) taler imod standard allo-HCT samt for patienter i aldersintervallet 51-70 år
kan allogen mini-HCT være indiceret.
CML i accelereret eller ≥ 2. kroniske fase
Patienter ≤ 50 år med HLA-identisk søskende donor, 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller
MUD: Der er indikation for konventionel allogen HCT. Transplantationen bør gennemføres
snarest. I ventetiden på HCT bør der behandles med Imatinib. For patienter 51-70 år i 2. CP
kan mini-HCT med 9-10/10 allelforligelig familiedonor eller MUD overvejes.
CML i behandlingsrefraktær blastkrise
HCT er sjældent indiceret. Konventionel allogen HCT kan overvejes hos yngre patienter i god
almentilstand og med velmatched donor.
Autolog HCT
Autolog HCT ved CML er eksperimentel. Der er kun indikation for auto-HCT som led i
protokolleret undersøgelse.
Beregning af Sokal index & Hasford score
55

Sokal index (Kliniske oplysninger fra debuttidspunkt)
Thrombocyttal mia/L
Miltstørrelse (cm under curvaturen)
Procent blaster i perifert blod
Alder
Klik her for at foretage en automatisk beregning af Sokal index'et.
Klik her for at foretage en automatisk beregning af Hasford score:
(www.kompetenznetz-leukaemie.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore)
Referencer vedrørende HCT af CML
Prognostiske faktorer
Hasford, J., Pfirrmann, M., Hehlmann, R., Allan, N.C., Baccarani, M., Kluin-Nelemans, J.C., Alimena, G.,
Steegmann, J.L., and Ansari, H. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia
treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J
Natl Cancer Inst, 90: 850-858, 1998.
Sokal, J.E., Cox, E.B., Baccarani, M., Tura, S., Gomez, G.A., Robertson, J.E., Tso, C.Y., Braun, T.J., Clarkson,
B.D., and Cervantes, F. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood, 63: 789-
799, 1984.
Sokal, J.E., Baccarani, M., Tura, S., Fiacchini, M., Cervantes, F., Rozman, C., Gomez, G.A., Galton, D.A.,
Canellos, G.P., and Braun, T.J. Prognostic discrimination among younger patients with chronic granulocytic
leukemia: relevance to bone marrow transplantation. Blood, 66: 1352-1357, 1985.
Wadhwa, J., Szydlo, R. M., Apperley, J. F., Chase, A., Bua, M., Marin, D., Olavarria, E., Kanfer, E., and
Goldman, J. M. Factors affecting duration of survival after onset of blastic transformation of chronic myeloid
leukemia. Blood, 99: 2304-2309, 2002.
Behandlingsstrategi
Baccarani,M., Cortes,J., Pane,F., Niederwieser,D., Saglio,G., Apperley,J., Cervantes,F., Deininger,M.,
Gratwohl,A., Guilhot,F., Hochhaus,A., Horowitz,M., Hughes,T., Kantarjian,H., Larson,R., Radich,J.,
Simonsson,B., Silver,R.T., Goldman,J., & Hehlmann,R. (2009) Chronic myeloid leukemia: an update of concepts
and management recommendations of European LeukemiaNet. J.Clin.Oncol., 27, 6041-6051.
Goldman,J.M. (2007) How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood, 110, 2828-2837.
Shah,N.P. (2007) Medical Management of CML. Hematology.Am.Soc.Hematol.Educ.Program., 2007, 371-375.
Branford,S. (2007) Chronic myeloid leukemia: molecular monitoring in clinical practice.
Hematology.Am.Soc.Hematol.Educ.Program., 2007, 376-383.
Imatinib/STI-571
Druker,B.J., Guilhot,F., O'Brien,S.G., Gathmann,I., Kantarjian,H., Gattermann,N., Deininger,M.W., Silver,R.T.,
Goldman,J.M., Stone,R.M., Cervantes,F., Hochhaus,A., Powell,B.L., Gabrilove,J.L., Rousselot,P., Reiffers,J.,
Cornelissen,J.J., Hughes,T., Agis,H., Fischer,T., Verhoef,G., Shepherd,J., Saglio,G., Gratwohl,A., Nielsen,J.L.,
Radich,J.P., Simonsson,B., Taylor,K., Baccarani,M., So,C., Letvak,L., & Larson,R.A. (2006) Five-year follow-up
of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N.Engl.J.Med., 355, 2408-2417.
56

Mauro,M.J. (2006) Defining and managing imatinib resistance. Hematology.Am.Soc.Hematol.Educ.Program.,
219-225.
O'Hare,T., Eide,C.A., & Deininger,M.W. (2007) Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road
to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood, 110, 2242-2249.
Marin, D., et al. "European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with
CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor." Blood 112.12 (2008): 4437-
44.
Interferonbehandling versus kemoterapi
Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials:
Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst, 89: 1616-1620, 1997.
Gale, R.P., Hehlmann, R., Zhang, M.J., Hasford, J., Goldman, J.M., Heimpel, H., Hochhaus, A., Klein, J.P., Kolb,
H.J., McGlave, P.B., Passweg, J.R., Rowlings, P.A., Sobocinski, K.A., and Horowitz, M.M. Survival with bone
marrow transplantation versus hydroxyurea or interferon for chronic myelogenous leukemia. The German CML
Study Group. Blood, 91: 1810-1819, 1998.
Guilhot, F., Chastang, C., Michallet, M., Guerci, A., Harousseau, J.L., Maloisel, F., Bouabdallah, R., Guyotat, D.,
Cheron, N., Nicolini, F., Abgrall, J.F., and Tanzer, J. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus
interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J
Med, 337 : 223-229, 1997.
Interferonbehandling før HCT
Morton, A.J., Gooley, T., Hansen, J.A., Appelbaum, F.R., Bruemmer, B., Bjerke, J.W., Clift, R., Martin, P.J.,
Petersdorf, E.W., Sanders, J.E., Storb, R., Sullivan, K.M., Woolfrey, A., and Anasetti, C. Association between
pretransplant interferon-alpha and outcome after unrelated donor marrow transplantation for chronic
myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 92: 394-401, 1998.
Autolog HCT
Bhatia, R., Verfaillie, C.M., Miller, J.S., and McGlave, P.B. Autologous transplantation therapy for chronic
myelogenous leukemia. Blood, 89: 2623-2634, 1997.
HCT med søskendedonor
van Rhee, F., Szydlo, R.M., Hermans, J., Devergie, A., Frassoni, F., Arcese, W., de Witte, T., Kolb, H.J.,
Niederwiser, D., Jacobsen, N., Gahrton, G., Bandini, G., Carreras, E., Bacigalupo, A., Michallet, M., Ruutu, T.,
Reiffers, J., Goldman, J.M., Apperley, J., and Gratwohl, A. Long-term results after allogeneic bone marrow
transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: a report from the Chronic Leukemia Working
Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant, 20: 553-560,
1997.
Radich,J.P., Gooley,T., Bensinger,W., Chauncey,T., Clift,R., Flowers,M., Martin,P., Slattery,J., Sultan,D., &
Appelbaum,F.R. (2003) HLA-matched related hematopoietic cell transplantation for chronic-phase CML using a
targeted busulfan and cyclophosphamide preparative regimen. Blood, 102, 31-35.
HCT med MUD
Davies, S. M., DeFor, T. E., McGlave, P. B., Miller, J. S., Verfaillie, C. M., Wagner, J. E., and Weisdorf, D. J.
Equivalent outcomes in patients with chronic myelogenous leukemia after early transplantation of phenotypically
matched bone marrow from related or unrelated donors. Am.J.Med., 110: 339-346, 2001.
57

Weisdorf, D. J., Anasetti, C., Antin, J. H., Kernan, N. A., Kollman, C., Snyder, D., Petersdorf, E., Nelson, G., and
McGlave, P. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of
unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood, 99: 1971-1977, 2002.Or, R., Shapira, M. Y.,
Resnick, I., Amar, A., Ackerstein, A., Samuel, S., Aker, M., Naparstek, E., Nagler, A., and Slavin, S.
Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first
chronic phase. Blood, 2002.
Mini-HCT
Or,R., Shapira,M.Y., Resnick,I., Amar,A., Ackerstein,A., Samuel,S., Aker,M., Naparstek,E., Nagler,A., &
Slavin,S. (2003) Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid
leukemia in first chronic phase. Blood, 101, 441-445.
Sloand,E., Childs,R.W., Solomon,S., Greene,A., Young,N.S., & Barrett,A.J. (2003) The graft-versus-leukemia
effect of nonmyeloablative stem cell allografts may not be sufficient to cure chronic myelogenous leukemia. Bone
Marrow Transplant., 32, 897-901.
Crawley,C., Szydlo,R., Lalancette,M., Bacigalupo,A., Lange,A., Brune,M., Juliusson,G., Nagler,A., Gratwohl,A.,
Passweg,J., Komarnicki,M., Vitek,A., Mayer,J., Zander,A., Sierra,J., Rambaldi,A., Ringden,O., Niederwieser,D.,
& Apperley,J.F. (2005) Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis
of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood, 106, 2969-2976.
Kerbauy,F.R., Storb,R., Hegenbart,U., Gooley,T., Shizuru,J., Al Ali,H.K., Radich,J.P., Maloney,D.G., Agura,E.,
Bruno,B., Epner,E.M., Chauncey,T.R., Blume,K.G., Niederwieser,D., & Sandmaier,B.M. (2005) Hematopoietic
cell transplantation from HLA-identical sibling donors after low-dose radiation-based conditioning for treatment of
CML. Leukemia, 19, 990-997.
58

LYMFOMER
Lymfoblastært lymfom
Lymfoblastært lymfom udgør ca 2% af alle NHL hos voksne, og 85-90% er af T-celle fænotype.
Median alderen er på 20-25 år. Der er ingen biologiske faktorer, der adskiller lymfomet fra akut
lymfoblastær leukæmi.
Prognostiske faktorer
Der findes ingen data om sikre prognostiske faktorer, selvom knoglemarvs infiltration og CNSaffektion
i nogle studier peger i retning af nedsatte overlevelsesrater. Alderskorrigeret IPI har ikke
kunnet forudsige overlevelseschancer. Der har derfor ikke kunnet opstilles valide risikomodeller
for terapistrategier (Hoelzer, rewiev 2003).
Behandlingsmodaliteter
Kemoterapi
Kemoterapien har omfattet lymfom regimer (Le Gouill 2003 og en række andre studier) og ALL
regimer. Der foreligger ingen sammenlignende undersøgelser, men nogle af de bedste resultater
er set med ALL regimer (inkluderende intensiv induktion, CNS-profylakse, konsolidering og
vedligeholdelsesfase) med CR-rater på op til 93% og sygdomsfri overlevelse på 62% (Thomas
2004; Hoelzer 2002).
Autolog transplantation i 1. CR
Flere enkelt studier har anvendt auto-KMT som konsolidering efter remissions inducerecnde
kemoterapi og resulteret i sygdomsfri overlevelsesrater på 60-77% (Morel 1992; Verdonck 1992;
Jost 1995; Bouabdallah 1998). Der foreligger en enkelt prospektiv randomiseret undersøgelse
(EBMT+UK lymphoma group),der sammenlignede auto-KMT med konventionel kemoterapi. 119
patienter indgik i studiet, 98 var egnede til randomisering, men kun 65 blev aktuelt randomiseret.
Tre-års relapsfri overlevelse i auto-KMT gruppen var 55% mod 24% i kemoterapi armen
(p=0.065), mens total overlevelse var 56% mod 45% (NS). En del af patienterne i kemoterapi
armen gennemløb dog auto-KMT i 2. remission (Sweetenham 2001). I et retrospektivt EBMT
register studie på 214 patienter sås 6-års overlevelse på 62% i 1. CR (Sweetenham 1994).
Autolog transplantation i 2. CR eller ved refraktær sygdom
I samme EBMT studie (41 patienter) fandtes en total overlevelse (6 år) på 30% hos patienter i 2.
59

CR sammenlignet med 15% hos refraktære patienter (Sweetenham 1994).
Allogen transplantation i 1. CR
Der foreligger kun få rapporter omfattende små patientgrupper. Eneste prospektive data stammer
fra ovennævnte EBMT/UK studie, hvor en lille gruppe på 12 patienter blev allotransplanteret med
en 3 års overlevelse på 58%. Fra de små enkelt-studier er der fundet tilsvarende
overlevelsesrater. En retrospektiv parret undersøgelse i EBMT regi af allogent transplanterede
patienter (314) sammenholdt med autotransplanterede viste en bedret overlevelse for autogruppen
til trods for en højere relapsrate i denne (Peniket 2003). Den totale overlevelsesrate for
allo-KMT gruppen var 31%. En sammenlignende IBMTR/ABMTR undersøgelse af
allotransplanterede (74 ptt) med autotransplanterede (128 ptt) viste ingen forskel i lymfomfri
overlevelse eller total overlevelse (Levine 2003).
Rekommandationer for KMT ved lymfoblastært lymfom
Primær behandling:
Autotransplantation som afsluttende konsolidering i 1.CR efter aggressiv induktionskemoterapi
eller konventionel, komplet ALL behandling omfattende konsoliderende kemoterapi og langvarig
vedligeholdelsesfase må formentlig anses som ligeværdige. De sparsomme resultater vedrørende
allogen transplantation som konsoliderende behandling i 1.CR og den betydelige
procedurerelaterede mortalitet og morbiditet forbundet hermed indebærer at der kun hos yngre
patienter med søskendedonor og påviselig MRD kan gøres overvejelser vedr. allogen
transplantation.
Efter relaps:
Patienter med kemoterapifølsomt tilbagefald af lymfoblastært lymfom bør tilbydes
højdosisbehandling og stamcelletransplantation, primært allogen hvis alder og donor
tilgængelighed tillader det, ellers autolog.
Refraktær sygdom:
Sweetenham et al. (1994) påviste 15% langtidsoverlevelse efter autolog stamcelletransplantation,
hvilket ikke afviger fra resultaterne ved andre lymfomtyper i refraktær fase. Behandlingen må
opfattes som eksperimentel.
60

Der er ingen data, der indicerer at minitransplantation har en plads i behandlingen af
lymfoblastært lymfom
Referencer:
Review
Hoelzer D, Gökbuget N (2003). Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults, Best practice & Research
Clinical Haematology, 15,713-728.
Kemoterapi:
Hoelzer D, Gökbuget N, Digel W, Faak T et al (2002). Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma
treated according to protocols for acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 99, 4379-4385.
Le Gouill S, Lepretre S, Briere J, Morel P et al (2003). Adult lymphoblastic lymphoma : a retrospective analysis
of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia, 17 , 2220 2224.
Thomas D, O’Brien S, Cortes J, Giles FJ et al (2004). Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic
lymphoma. Blood, 104, 1624-1630.
Autolog KMT:
Morel P, Lepage E, Brice P et al (1992). Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. A report
on 80 patients. J Clin Oncol ,10,1078-1085.
Verdonck LF, Dekker AW, de Gast GC et al. (1992). Autologous bone marrow transplantation for advanced
stage adult lymphoblastic lymphoma in first complete remission. J Clin Oncol ,10, 644-646.
Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer et al (1995). Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose
therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult
patients. Ann Oncol, 6, 445-451.
Bouabdallah R, Xerry L, Bardout V et al (1998). Role of induction chemotherapy and bone marrow
transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: report on 62 patients from a single center. Ann Oncol, 9, 619-
625.
Sweetenham J, Santini G, Qian W, Guelfi M et al (2001). High-dose therapy and autologous stem-cell
transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult
patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and
Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol, 19, 2927-2936.
Sweetenham J, Liberti G, Pearce R, Taghipour G, Santini G, Goldstone AH. High-dose therapy and autologous
bone marrow transplantation for adults with lymphoblastic lymphoma: Results of the European Group for Bone
Marrow Transplantation J Clin Oncol 1994;12:1358-1365
61

Allogen KMT:
Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al (2003). An EBMT registry matched study of
allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate
but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.,31, 667-
678.
Gross TG, Hale GA, He W, Camitta BM, Sanders JE, Cairo MS, Hayashi RJ, Termuhlen AM, Zhang MJ, Davies
SM, Eapen M. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in
children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Feb;16(2):223-30
Levine JE, Harris RE, Fausto R, Loberiza Jr et al (2003). A comparison of allogeneic and autologous bone
marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood, 101, 2476-2482
62

BURKITT'S LYMFOM
Senest revideret: november 2010
Burkitt lymfom er et høj-aggressivt modent B-celle lymfom, der ofte præsenterer sig med
ekstranodale foci og/eller som akut leukæmi, også ofte med CNS-affektion. Ses hyppigst hos
yngre voksne.
Primær behandling
Kemoterapi
Princippet i den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi,
omfattende aggressiv CNS-profylakse med højdosis-Methotrexat og højdosis Ara-C. Prognostiske
faktorer som alder, stadium, KM-infiltration og CNS-affektion, LDH og abdominal sygdom afgør
massiviteten af behandlingen. Typiske behandlingsregimer er BFM (Reiter 1995; Hoelzer 1996),
Codox-M / IVAC (Magrath 1996) og Hyper C-VAD (Thomas 1999). Med disse regimer opnås CRrater
på 75-90% og total overlevelse på 50-70% hos voksne. Tillæg af det monoklonale antistof
mod CD20 (Rituximab) har yderligere bedret prognosen (Thomas 2006)
Autotransplantation i 1.CR
Adskillige undersøgelser på små patientgrupper har inkorporeret auto-SCT up-front i
behandlingsregimer for BL. Ingen af disse studier har til dato givet bedre resultater end
ovennævnte kortvarige intensive kemoterapi regimer, og der har ikke kunnet opstilles
overbevisende risikomodeller til identifikation af indikationer for transplantation i 1. CR . I et
retrospektivt EBMT studie på 117 patienter fandtes 3 års OS på 72% og eneste prognostiske
faktor for resultatet i 1. CR var sygdoms bulk (Sweetenham 1996). Smeland (2004) fandt ens
progressionsfri overlevelsesrater (70-73%) hos patienter i 1. CR, behandlet enten med BFMregime
eller mindre aggressivt regime og efterfølgende konsolidering med autotransplantation.
Allogen transplantation i 1. CR
Der er meget få data tilgængelige og ingen sikre holdepunkter for GVL-effekt. I et retrospektivt
EBMT studie på 71 patienter fra 1982-1998 (Peniket 2003) fandtes 4 års OS på 34,9% med en
høj TRM. Sygdomsstatus på transplantationstidspunktet var af signifikant betydning for
overlevelsen, og i patientgruppen kunne der påvises kemoresistens på 20 % ved indgang i
transplantationsforløbet. En parret analyse auto-/allo transplantation viste bedre total overlevelse
for autotransplantation sammenlignet med allotransplantation og med ingen forskel i relapsrater
mellem de 2 grupper.
Efter relaps og ved refraktær sygdom
63

Kemoterapi, autolog- og allogen transplantation Manglende opnåelse af 1. CR er et dårligt
prognostisk tegn, og få patienter responderer på 2. linie kemoterapi . Afgørende for
behandlingsudfaldet i relapsfasen er kemosensitiviteten. Således fandtes i ovennævnte EBMTmateriale
(Sweetenham 1996) en overlevelse på 37 % ved kemosensitivt relaps og 7 % ved
refraktær sygdom ved autotransplantation. Resultaterne ved allogen transplantation var ikke
bedre (Peniket 2003). Ved opnået 2. CR på kemoterapi er der behov for hurtig konsolidering. Den
manglende evidens for GVLeffekt medfører derfor at hos patienter uden knoglemarvsinfiltration
og uden søskendedonor foretrækkes autotransplantation frem for søgning af fremmed donor,
hvilket ofte indebærer betydelig forsinkelse i behandlingsstrategien.
Minitransplantation er der på grund af det progressive sygdomsforløb og den manglende GVLeffekt
ingen indikation for.
Rekommandationer for transplantation ved Burkitt lymfom/-leukæmi.
Primær behandling
Den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi, omfattende aggressiv
CNS-profylakse. Der er ikke indikation for autolog- eller allogen transplantation i 1.CR
Efter relaps
Ved kemosensitivt relaps er der indikation for auto- eller allogen transplantation afhængig af alder
eller donorforhold. Behovet for hurtig konsolidering vil ofte indebære at autotransplantation vil
blive foretrukket.
Refraktær sygdom
Resultaterne af alle former for behandling er dårlige og autolog- eller allogen transplantation er
eksperimentel. Der ingen indikation for minitransplantation.
Referencer:
Review
Blum K A, Lozanski C, Byrd J C (2004).Adult Burkitt leukaemia and lymphoma. Blood, 104, 3009- 3020.
Kemoterapi
Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al (1995) Non-Hodgkins lymphomas of childhood and adolescence:
results of treatment stratified for biologic subtypes and stage: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J
Clin Oncol ,13, 359-372.
64

Hoelzer D, Ludwig W-D, , Thiel E et al (1996) Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia.
Blood, 87, 495-508.
Magrath I, Adde M, Shad A et al (1996). Adults and children with small non-cleaved lymphoma have a similar
excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol ,14,925-935.
Thomas D, Cortes J, O’ Brien S, et al ( 1999 ). Hyper-CVAD program in Burkitts type adult acute lymphoblastic
leukaemia. J Clin Oncol, 17, 2461-2470.
Thomas DA, Faderl S, O’Brien et al (2006). Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the
treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukaemia. Cancer, 106, 1569-1580
Autolog transplantation
Sweetenham J, Pearce R, Taghipour G, Blaise D, et al (1996). Adult Burkitt’s and Burkitt-like non-Hodgkin’s
lymphoma: outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first
remission or at relapse: results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol,
14,2465-2472.
Nademanee A, Molina A, O'Donnell MR et al (1997). Results of high-dose therapy and autologous bonemarrow/stem-cell
transplantation during remission in poor-rsik intermediate and high-grade lymphoma:
International Index high and high-intermediate group. Blood, 90,3844-3852.
Smeland S, Blystad AK, Kvaloy SO, Ikonomou IM et al (2004). Treatment of Burkitt’s/Burkitt-like lymphoma in
adolescents and adults: a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three
successive regimens. Ann Oncol, 15, 1072-1078.
Allogen transplantation
Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al (2003). An EBMT registry matched study of
allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relaps rate
but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant., 31, 667-
678.
65

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
Senest revideret: november 2010
DLBCL er med en incidens på 8/100.000/år den hyppigste undertype af NHL. Medianalderen
er 64 år og M:F ratio er 1,4:1.
Prognostiske faktorer:
Internationale prognostiske index (IPI): Følgende faktorer indgår:
• Alder > 60 år
• Ekstranodal involvering >1 lokalisation
• LDH > øvre referencegrænse
• Performance status 2-4
• Stadium III-IV
I det aldersjusterede IPI (aaIPI) (18-60 år) indgår kun de 3 sidstnævnte af de 5 faktorer.
Primær behandlingen:
For lokaliserede lymfomer betragtes 3 x R-CHOP-21 + IF-RT stadig som
standardbehandlingen. Ved mere avanceret sygdom gives 6 x R-CHO(E)P-14/21.
Responsraten er >85%, og 5-års overlevelsen for hele gruppen er ca 55% i Danmark. For
aldersgruppen 18-60 år er 3-års overlevelsen ca 80%, mens den for ældre er 54%..
Resultaterne fra behandling af patienter som har c-MYC, evt som ”double hit” er fortsat en
betydelig udfordring, hvor man ikke har opnået øgning i overlevelse i samme grad som i de
øvrige patienter. Flere undersøgelser (Haioun (GELA) van Immhof (HOVON)) peger på at
denne patientgruppe kan profitere at autolog transplantation som led i primærbehandlingen.
Imidlertid har meta-analyse demonstreret at der ikke er nogen effekt på overlevelsen (strehl et
al).
Autolog KMT
I 1995 rapporterede Philip et al at patienter med DLBCL som udvikler med kemosensitivt 1.
recidiv har ca 45 % sygdomsfri overlevelse efter højdosis behandling med autolog KMT.
For en mindre del af patienterne er dette imidlertid ikke muligt, på grund af at patienterne ikke
kan stamcellemobiliseres ligesom lymfominfiltration i knoglemarven kan reducere muligheden
for en succesfuld høst. Coral-studiet har ikke kunnet påvise en forskel i respons på
behandlingsregimerne R-ICE og R-DHAP, men demonstrerede at resultaterne af høj-dosis
behandlingen er ringere for patienter som fik Rituximab som en del af 1. liniebehandlingen.
Rekommandation:
66

Der er ikke indikation for autolog transplantation som led i primærbehandlingen.
Hos patienter < 60 år med IPI > 2 kan autolog transplantation dog overvejes som led i
primærbehandlingen, såfremt det sker i protokolleret sammenhæng.
Patienter < 65 (70) år som udvikler recidiv og patienter som er refraktære på
primærbehandlingen bør tilbydes høj-dosis behandling med efterfølgende autolog KMT,
såfremt patienten udviser kemosensitivitet på relapsbehandlingen og der opnås CR(u) på
denne behandling.
Standard allogen KMT
Patienter som udvikler recidiv efter autolog KMT har en dårlig prognose med en median
overlevelse på mindre end 1 år (Vose et al, Paltiel et al). Dhedin et al rapporterede i 1999 73
patienter (53% DLBCL) som gennemgik konventionel allogen KMT. Medianalderen var 35 år,
For patienter transplanteret i CR(n=22) var overlevelsen 76 % efter 5 år (60 % EFS). I et
EBMT studie rapporteret af Peniket et al fandt man efter 4 år PFS på 39% og TRM på 33%.
Kemosensitiv sygdom på transplantationstidspunktet er vist at have betydning for prognosen
(Jones et al, Seropian et al). I et studie fra British Columbia bekræfter Doocey et al at
patienter med initiel remissionsvarighed < 12 mdr har signifikant øget recidiv risiko post allo-
SCT. Freytes et al har i multivarians analyse vist at udover donor forhold og konditionering er
performance score og sygdomsstatus af betydning overlevelse og sygdomsudviklingen.
Rekommandation:
Yngre patienter (alder < 45) som udvikler kemosensitivt recidiv mindst 12 måneder efter
autolog KMT eller patienter med recidiv hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp.
autolog transplantation.
Mini allogen transplantation.
Der er fortsat relativt få publikationer som beskiver mini allogen transplantion specifikt for
DLBCL. Morris har beskrevet 37 aggressive lymfomer, hvoraf 22 var Diffust storcellede Bcelle
lymfomer. Efter 4 år havde ca 70% udviklet recidiv, 5 års overlevelsen var 36%. Sirvent
fandt en overlevelse på 48% efter 22 mdr, blandt 51 patienter, 23 er fortsat i CR. Escalón et al
har rapporteret en progressions fri overlevelse på 95%, hvor kemosensitivitet var
inklusionkriteriet i undersøgelsen af patienter med recidiv efter autolog KMT. I kontrast hertil
har Branson rapporteret 38 patienter som ikke opnåede varig remission efter autolog KMT.
Efter 14 måneder var overlevelsen 53%, og efterfølgende udviklede flere recidiv uden
opnåelse af plateau i den sygdomsfrie overlevelse.
Rekommandation:
Patienter < 70 år som udvikler kemosensitivt recidiv efter autolog KMT eller hvor man ikke har
kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation.
67

Referencer
Branson K, Chopra R, Kottaridis PD, McQuaker G, Parker A, Schey S, Chakraverty RK, Craddock C, Milligan
DW, Pettengell R, Marsh JC, Linch DC, Goldstone AH, Williams CD, Mackinnon S. Role of nonmyeloablative
allogeneic stem-cell transplantation after failure of autologous transplantation in patients with lymphoproliferative
malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(19):4022-31.
Corradini, P., Tarella, C., Olivieri, A., Gianni, A.M., Voena, C., Zallio, F., Ladetto, M., Falda, M., Lucesole, M.,
Dodero, A., Ciceri, F., Benedetti, F., Rambaldi, A., Sajeva, M.R., Tresoldi, M., Pileri, A., Bordignon, C. & Bregni,
M. (2002) Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and
molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies. Blood, 99, 75 82.
Dhedin, N., Giraudier, S., Gaulard, P., Esperou, H., Ifrah, N., Michallet, M., Milpied, N., Rio, B., Cahn, J.Y.,
Molina, L., Laporte, J.L., Guilhot, F. & Kuentz, M. (1999) Allogeneic bone marrow transplantation in aggres-sive
non-Hodgkin's lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma): a series of 73 patients from the
SFGM database. Societ Francaise de Greffe de Moelle. British Journal of Haematology, 107, 154 161
Doocey RT, Toze CL, Connors JM, Nevill TJ, Gascoyne RD, Barnett MJ, Forrest DL, Hogge DE, Lavoie JC,
Nantel SH, Shepherd JD, Sutherland HJ, Voss NJ, Smith CA, Song KW. Allogeneic haematopoietic stem-cell
transplantation for relapsed and refractory aggressive histology non-Hodgkin lymphoma. Br-J-Haematol. 2005
Oct; 131(2): 223-30
Escalón MP, Champlin RE, Saliba RM, Acholonu SA, Hosing C, Fayad L, Giralt S, Ueno NT, Maadani F, Pro B,
Donato M, McLaughlin P, Khouri IF. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic transplantation: a promising
salvage therapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma whose disease has failed a prior autologous
transplantation. J Clin Oncol. 2004;22(12):2419-23
Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, Bashey A, Bredeson CN, Cairo MS, Gale RP, Horowitz MM, Klumpp TR,
Martino R, McCarthy PL, Molina A, Pavlovsky S, Pecora AL, Serna DS, Tsai T, Zhang MJ, Vose JM, Lazarus
HM, van-Besien K. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience
relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow
Transplant Registry. Blood. 2004 Dec 1; 104(12): 3797-803
Guglielmi C, Gomez F, Philip T, Hagenbeek A, Martelli M, Sebban C, Milpied N, Bron D, Cahn JY, Somers R,
Sonneveld P, Gisselbrecht C, VanDerLelie H, Chauvin F. Time to relapse has prognostic value in patients with
aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J-Clin-Oncol. 1998 ; 16(10): 3264-9
Gustaaf W. van Imhoff, Bronno van der Holt, Marius A. MacKenzie, Mars B. van't Veer, Pierre W. Wijermans,
Gerrit J. Ossenkoppele, Harry C. Schouten, Pieter Sonneveld, Monique M.C. Steijaert, Philip M. Kluin, Hanneke
C. Kluin-Nelemans, Leo F. Verdonck . Impact of Three Courses of Intensified CHOP Prior to High-Dose
Sequential Therapy Followed by Autologous Stem-Cell Transplantation As First-Line Treatment in Poor-Risk,
Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma: Comparative Analysis of Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative
Group Studies 27 and 40. JCO 2005;23;16: 3793-3801
C Haioun, E Lepage, C Gisselbrecht, Y Bastion, B Coiffier, P Brice, A Bosly, B Dupriez, C Nouvel, H Tilly, P
Lederlin, P Biron, J Briere, P Gaulard, F Reyes . Benefit of autologous bone marrow transplantation over
68

sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective
study LNH87-2. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. JCO 1997: 15; 1131-1137.
Morris, E., Thomson, K., Craddock, C., Mahendra, P., Milligan, D., Cook, G., Smith, G.M., Parker, A., Schey, S.,
Chopra, R., Hatton, C., Tighe, J., Hunter, A., Peggs, K., Linch, D., Goldstone, A. & Mackinnon, S. (2004)
Outcome Following Alemtuzumab (CAMPATH-1H) -Containing Reduced Intensity Allogeneic Transplant
Regimen for Relapsed and Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL). Blood 104 3865-3871.
Nagler, A., Slavin, S., Varadi, G., Naparstek, E., Samuel, S. & Or, R. (2000) Allogeneic peripheral blood stem
cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone
Marrow Transplantation, 25, 1021 1028.
Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell
transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher
procedurerelated mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667678.
Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, Sonneveld P, Gisselbrecht C, Cahn JY,
Harousseau JL, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in
relapses of chemo-sensitive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med; 333: 1540-1545, 1995.
Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, Wade JC, Chauncey T, Forman SJ, Lange T,
Shizuru J, Langston A, Pulsipher MA, Sandmaier BM, Storb R, Maloney DG. Nonmyeloablative allogeneic
hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. J
Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):211-7.
Sirvent a et al Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006, #2946a
Strehl J, Mey U, Glasmacher A, Djulbegovic B, Mayr C, Gorschluter M, Ziske C, Schmidt-Wolf IG.High-dose
chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as first-line therapy in aggressive non-Hodgkin's
lymphoma: a meta-analysis. Haematologica 2003 Nov;88(11):1304-1
Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, Cook G, Milligan D, Parker A, Clark F, Yung L, Linch DC, Chakraverty R,
Peggs KS, Mackinnon S. Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for
multiple-relapse aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2009 Jan 20;27(3):426-32.
69

Mantle cell lymfom
Senest revideret nov 2010
Mantle cell lymfom (MCL) udgør 5% af non-Hodgkin lymfomer. Medianalderen på
diagnosetidspunktet er ca. 65 år. MCL anses generelt som uhelbredelig og med hurtig
sygdomsprogression. Medianoverlevelse på 3-4 år i mange serier.
Hæmatopoietisk celletransplantation
Autolog hæmatopoietisk celletransplantation (autoHCT):
CHOP efterfulgt af høj-dosis behandling med TBI og CTX har, i ét prospektivt randomiseret
studie (Dreyling et al 2005), vist at forlænge den progressionsfri overlevelse (median=3,3 år),
men uden plateaufase, og ikke totaloverlevelsen (formentlig grundet overkrydsning af failures
til transplantationsarmen). Dette studie gjorde autoHCT til standardbehandling af st. II-IV MCL
< 66 år. Flere phase 2 studier tyder på at R-CHOP induktion ikke er sufficient, herunder
Nordisk MCL-1 protokol (Andersen et 2003), men at medinddragelse af cytosar og rituximab i
induktionsregimet og som in-vivo purging kan forbedre resultaterne (Lefrere et al 2002, Gianni
et al 2005). I Nordisk MCL-2 protokol sås efter alternerende R-MaxiCHOP og R-Cytosar forud
for autoHCT lovende 6-års progression-fri overlevelse på 66% og totaloverlevelse på 70%, og
meget få sene relaps (Geisler et al 2008). Dette er genstand for en igangværende prospektiv
randomiseret undersøgelse i European MCL Network: R-CHOP vs R-DHAP, begge efterfulgt
af autoHCT.
Registerdata tyder på at resultaterne af autoHCT i CR1 er bedre end PR1 og CR2
(Vandenberghe et al 2003). I den igangværende Nordisk MCL-3 protokol indgår derfor
Zevalin i konditioneringen til patienter i PR før autoSCT.
Pga høj relapsrate efter autoHCT synes Rituximab preemptiv- og vedligeholdelsesbehandling
(Andersen et al 2009, Hicks et al 2006) også at have en rolle efter autoHCT, men
randomiserede studier afventes (Dreyling et al 2007).
Konklusion: AutoHCT er golden standard som 1. liniebeh. til yngre MCL patienter, evt
inklusion i Nordisk MCL protokol.
Allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT):
GvL ved MCL: En GVL effekt ved MCL er dokumenteret/antydet med kliniske respons-data,
hvor der, i modsætning til efter autoSCT, er set signifikante plateaus (20-50%) i
progressionsfri overlevelseskurver i flere (men ikke alle) studier, samt ved respons på ophør
70

af immunosuppressiv beh. og DLI og kronisk GvH er fundet associeret med nedsat relapsrate
(Khouri et al 1999, Maris et al 2004 og opdateret af Sorror et al ASH2008, Tam et al 2009)
Myeloablativ alloHCT: Medianalder på 65 år og/eller tidligere autoHCT har gjort de fleste MCL
patienter uegnede til myeloablativ konditionering. Registerdata, kun publiseret som abstract,
fra EBMT (Vandenberghe et al 2000) og IBMTR (Armitage 2002, review af Kiss et al 2005),
viser 2-års sygdomsfri overlevelse på hhv. 40 og

AutoHCT:
1. linie terapi hos yngre ( 3 måneder efter transplantation). Om dette gælder for
patienten i 2. eller 3. remission er individuelt og afhængig af tidligere regimer.
Referencer:
AutoHCT:
Andersen NS, Pedersen L, Elonen E et al. Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle
cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant. Eur J Haematol 71:73-80, 2003
Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, et al: Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after
autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009 epub ahead of press
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B, Truemper L, Reiser M,
Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R,
Unterhalt M, Hiddemann W. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell
lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005 Apr
1;105(7):2677-84.
Dreyling M, Hoster E, Hermine O. European MCL Network: An Update on Current First Line Trials. Blood 110,
2007 (Abstract 388)
Gianni AM, Magni M, Martelli M, Di Nicola M, Carlo-Stella C, Pilotti S, Rambaldi A, Cortelazzo S, Patti C, Parvis
G, Benedetti F, Capria S, Corradini P, Tarella C, Barbui T. Long-term remission in mantle cell lymphoma
72

following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS
regimen). Blood. 2003 Jul 15;102(2):749-55.
Geisler CG, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after
intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2
multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112:2687-2693, 2008
Hicks L, Connors JM, Mangel J, Buckstein R et al. Autologous Stem-Cell Transplant with a Rituximab Purge and
Maintenance vs. Standard Chemotherapy for Mantle Cell Lymphoma: Extended Follow-Up of a Matched Pair
Analysis. Blood 108, 2006 (Abstract 3051)
Lefrere F, Delmer A, Suzan F et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by highdose
therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free
survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 16:587-593, 2002
AlloHCT
GVL:
Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, Mirza N, Kantarjian H, Korbling M, Albitar M, Giralt S, Samuels B, Anderlini P,
Rodriguez J, von Wolff B, Gajewski J, Cabanillas F, Champlin R. Allogeneic hematopoietic transplantation for
mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy.
Ann Oncol. 1999;10:1293-9
Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura E, Langston AA, Pulsipher M,
Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total
body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3535-42.
Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients
with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147
Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, (..Khouri I) et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center
risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: 4144-52.
Myeloablativ alloHCT:
Armitage JO. Allotransplants for mantle cell lymphoma: Ann Oncol 2002;13:9a
Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, Mirza N, Kantarjian H, Korbling M, Albitar M, Giralt S, Samuels B, Anderlini P,
Rodriguez J, von Wolff B, Gajewski J, Cabanillas F, Champlin R. Allogeneic hematopoietic transplantation for
73

mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol.
1999;10:1293-9
Kiss TL, Mollee P, Lazarus HM, Lipton JH. Stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: if, when and
how? Bone Marrow Transplant. 2005 Oct;36(8):655-61. Review.
Laudi N, Arora M, Burns L, et al. Efficacy of High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for
mantle cell lymphoma. Am J Hem 2006, 81: 519-24.
Popplewell LL, Nademanee A, Carter N et al. Autologous or allogeneic cell transplantation for mantle cell
lymphoma (MCL): outcomes over a 10-year period at City of Hope. 2004 ASH abstract 255.
Rifkind J, Mollee P, Messner HA, Lipton JH. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--does
it deserve a better look? Leuk Lymphoma. 2005 Feb;46(2):217-23..
Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Isaacson P et al. Does transplantation improve survival in mantle cell
lymphoma (MCL)?: a study by the EBMT. 2000, ASH abstract 482
Non-myeloablativ alloHCT
Gouill SL, Kroeger N, Dhedin N, Nagler A, et al. Interest of non-myeloablative allogeneic stem cell
transplantation in mantle cell lymphoma: A multicenter retrospective study. 2008. ASH abstract 1965.
Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura E, Langston AA, Pulsipher M,
Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total
body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3535-42.
Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients
with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147
Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center risk adapted
transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: 4144-52.
Robinson SP, Taghipur G, Canals C, et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell
lymphoma: an update from the EBMT. 2004; ASH abstract 622.
Robinson SP, Sureda A, Canals C, et al. Identification of prognostic factors predicting the outcome of reduced
intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. An analysis from the lymphoma party of
the EBMT. 2008. ASH abstract 457.
74

Marginal Zone Lymfom
Senest revideret nov 2010
Marginal zone lymfomer (MZL) udgør en mindre, men heterogen gruppe af low-grade nonhodgkin
B-celle lymfomer omfattende de primær extranodale slimhinde-associerede (MALT)
lymfomer, primært kutane MZL, nodale MZL, og endelig de spleniske marginal zone lymfomer
med eller uden villøse lymfocytter i blodet. Prognosen er varierende, men generelt god.
Behandlingen er differentieret, og strækker sig lige fra helicobacter pylori erradikation og
strålebehandling ved gastriske MALT lymfomer, over splenektomi ved splenisk MZL, til
kombinationskemoterapi eller ”wait and watch”(Bertoni 2005, review). I sjældne tilfælde har
sygdommen i avanceret stadie med udbredt nodal involvering et mere aggressivt forløb. Den
optimale behandling heraf er ikke klarlagt.
Autolog transplantation
Der er ingen kontrollerede studier af højdosis terapi med stamcellestøtte ved marginal zone
lymfomer. Der er kun enkelte retrospektive opgørelser i litteraturen. Autolog transplantation
hos 11 patienter med avanceret, men kemofølsom sygdom, viste fortsat CR hos 5 af
patienterne efter 52 måneder (Brown 2004). Patienterne konditioneredes med TBI og
cyklofosfamid og stamcelleproduktet var purged med monoklonalt antistof. Overvejelse om
autolog transplantation kommer dog kun sjældent på tale på grund af et oftest indolent forløb.
Enkelte andre retrospektive opgørelser har beskrevet tilfælde af langvarig remission efter
autolog transplantation hos patienter med transformeret MZL, omend prognosen er dårlig
(Berger 2000; Neumeister 2000).
In vivo purging med rituximab i forbindelse med stamcellemobilisering og høst kan medføre
PCR-negative stamceller, hvilket predikterer opnåelse af molekylær remission efter
transplantation og forlænget progressions fri overlevelse (Belhadj 2004).
Rekommandation
Eksperimentel.
Autolog transplantion kan overvejes hos patienter under 65 år med tætte (< 6-12 måneder),
udbredte og kemosensitive recidiver.
Ved transformation til storcellet histologi er prognosen alvorlig, og højdosis terapi med autolog
stamcellestøtte overvejes.
Myeloablativ allogen HCT
Der foreligger ingen systematiske opgørelser af allogen transplantation ved marginal zone
lymfomer. I rapportering af resultater af allo-HCT ved low grade lymfomer vil patienter med
MZL udgøre nogle få patienter ud af mange andre NHL subtyper, og man kan af den grund
ikke udlede specifikke behandlingsresultater for marginal zone lymfomer.
75

Rekommandation
Eksperimentel.
Unge patienter ( or = 60 years old with relapsed or refractory B-
cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 1396-402.
Neumeister P, Hoefler G, Beham-Schmid C, et al. Complete remission of generalized relapsed extranodal
marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type of the gastrointestinal tract after
high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation. Ann Hematol 2000;79:703-5.
76

Rezvani AR, Storer B, Maris M et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in
relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008; 26: 211-17.
77

Autolog transplantation
Follikulært lymfom
Senest revideret: nov 2010
Primær behandling
Højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte hos patienter i 1. remission medfører
forlænget progressionsfri overlevelse, men forlænger ikke den samlede overlevelse (Lenz
2004; Gyan 2009). Specielt hos patienter med dårlig prognose (FLIPI > 2) ses højere
remissionsrater og forlænget sygdomsfri overlevelse ved autolog transplantation, men ikke
forlænget samlet overlevelse. Der observeres dog et plateau for progressionsfri overlevelse
hos transplanterede patienter efter 7 år i det franske GOELAM studium (Gyan 2009). En
mulig gunstig gevinst af højdosis behandling kan måske maskeres af en højere frekvens af
MDS og sekundær malignitet hos højdosisbehandlede patienter. Forbedrede
behandlingsresultater med konventionel kombinationskemoterapi inkluderende rituximab i
induktionsbehandling og som vedligeholdelse vil yderligere mindske gevinsten af højdosis
kemoterapi med autolog stamcellestøtte.
Ved progression og relaps
Hos patienter med kemofølsomt relaps medførte højdosis kemoterapi med autolog
stamcellestøtte forlænget remissionsvarighed og forlænget samlet overlevelse i et
randomiseret studium (Schouten 2003). I en række fase 2 studier er der også observeret
forlænget progressionsfri overlevelse af højdosis behandling hos patienter med relaps i
forhold til historiske kontroller (for oversigt: van Besien 2005). Opnåelse af molekylær
remission prædikterer forlænget progressions fri overlevelse (Corradini 2004). Det skal
bemærkes, at den observerede gevinst ved autolog transplantation i de anførte studier
opnåedes i forhold til patienter, som behandledes med traditionel kemoterapi. Den mulige og
sandsynlige gevinst ved implementering af nye terapeutika, såsom purinanaloger,
monoklonale antistoffer (Sebban 2008) og radioimmunoterapi, kan modificere gevinsten ved
autolog transplantation. Inklusion af rituximab i priming- og konditioneringsregimet eller som
vedligeholdelse efter transplantation (Tarella 2008; Arcaini 2008; Hicks 2009), eller inklusion
af radioimmunoterapi i konditioneringsregimet (Gopal 2007) kan dog også forventes at
forbedre resultaterne efter autolog transplantation.
Purging
Registerdata fra IBMTR indikerer en mulig effekt af purging ved follikulært lymfom, idet der
observeres 26% reduktion af relapsrisiko hos 131 patienter, som transplanteredes med in
vitro purgede stamceller, i forhold til hos 597 patienter, som transplanteredes uden purging af
stamcellerne (van Besien 2003). Enkelt-center opgørelse fra Dana Farber Cancer Institute
tydede også på effekt af in vitro purging, idet relapsrisikoen var højsignifikant lavere hos
patienter, som fik re-infunderet et PCR-negativt stamcelle produkt, uden at der kunne påvises
andre kliniske forskelle mellem de 2 patientgrupper (Freedman 1999). En anden gruppe
78

eskriver også sammenhæng mellem in vitro purging og forlænget progressionsfri
overlevelse (Fouillard 1998). Effekt af in vitro purging kunne derimod ikke påvises i det
randomiserede EBMT-studium (Schouten 2003), og der er således ikke randomiserede
studier, som har vist effekt af in vitro purging. In vivo purging med rituximab indgivet i
forbindelse med stamcelle mobilisering og høst kan sikre højere frekvens af tumorcelle fri
(PCR negative) stamcelle produkter (Flinn 2000; Belhadj 2004; Arcaini 2008). Der er indtil
videre ingen kontrollerede undersøgelser, som har dokumenteret overlevelsesgevinst af in
vivo purging med rituximab.
Rekommandation
Der er ikke indikation for autolog transplantation hos patienter i 1. remission. Hos patienter
under 65 år med tidligt eller tætte kemosensitive recidiver (

Resultater fra større randomiserede undersøgelser mellem autolog og allogen transplantation
savnes. Et amerikansk multicenter studium under ”the Blood and Marrow Transplant Clinical
Trials Network”, som var planlagt til sammenligne non-myeloablativ HCT med autolog
transplantation ved recidivpatienter blev lukket førtidigt på grund af langsom inklusion. Alene
8 patienter, som havde vævstypeforligelig søskendedonor, blev inkluderet i den ”allogene
arm” mod 22 patienter i armen med autotransplantation (Tomblyn 2010). I den allogene arm
var alle 8 patienter i live efter median follow-up på 3 år, og 7 af de 8 patienter var recidivfri.
Der kan selvfølgelig ikke udledes afgørende konklusioner af denne lille undersøgelse.
Rekommandation
Minitransplantation er ikke indiceret i 1. remission. Ved gentagne recidiver kan henvisning til
minitransplantation overvejes hos patienter under 70 år. Det fordres ikke, at patienten er i
komplet remission, men patienten skal som udgangspunkt have opnået eller være i en stabil
sygdomssituation, som forventes at kunne holde 3 måneder efter transplantation, hvor GVL
effekten kan forventes. Patienter i behandlingskrævende, progressiv fase er ikke kandidater
for minitransplantation. Patienter som på henvisningstidspunktet har lymfeknuder over > 5 cm
i 3 regioner eller lymfeknuder > 7,5 cm i en region betragtes som havende
behandlingskrævende sygdom med behov for tumorreduktion forud for transplantationen.
Tilsvarende vurderes behov for cytoreduktiv behandling til en patient, som vurderes at have
fordoblet tumorbyrden inden for de sidste 3 måneder.
Myeloablativ HCT
Allogen transplantation er forbundet med lave relapsrater (

HCT ved refraktær sygdom (Verdonck 1997).
Rekommandation
Myeloablativ HCT er ikke indiceret i 1. remission. Der gælder i øvrigt anbefaling som for mini-
HCT, men hvor minitransplantation ikke er ønskelig på grund af kort forventet remission eller
ved progressiv sygdom hos patient under 40 år.
Referencer vedr. Follikulært lymfom
Autolog transplantation
Arcaini L, Montanari F, Alessandrino EP et al. Immunochemotherapy with in vivo purging and autotransplant
induces long clinical and molecular remission in advanced relapsed and refractory follicular lymphoma.
Ann Oncol 2008; 19: 1331-5.
Belhadj K, Delfau-Larue MH, Elganaoui T, et al. Efficiency of in vivo purging with rituximab prior to autologous
peripheral blood progenitor cell transplantation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a single institution study. Ann
Oncol 2004;15:504-10.
Corradini P, Ladetto M, Zallio F, et al. Long-term follow-up of indolent lymphoma patients treated with high-dose
sequential chemotherapy and autografting: evidence that durable molecular and clinical remission frequently can
be attained only in follicular subtypes. J Clin Oncol 2004;15:1460-68.
Flinn IW, O´Donnell PV, Goodrich A, et al. Immunotherapy with rituximab during peripheral blood stem cell
transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6:628-32.
Fouillard L, Laporte JP, Labopin M, et al. Autologous stem-cell transplantation for non-Hodgkin's
lymphomas: the role of graft purging and radiotherapy posttransplantation--results of a retrospective
analysis on 120 patients autografted in a single institution. J Clin Oncol 1998;16:2803-16
Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow
transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma.
Blood 1999;94:3325-33.
Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA et al. High-dose [131I]tositumomab (anti-CD20) radioimmunotherapy and
autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B-
cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 1396-402.
Hicks LK, Woods A, Buckstein R et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto-SCT: long-term
molecular remissions and prolonged hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow
Transplant 2009; 43: 701-8.
Ladetto M, Corradini P, Vallet S, et al. High rate of clinical and molecular remissions in follicular
lymphoma patients receiving high-dose sequential chemotherapy and autografting at diagnosis: a
multicenter, prospective study by the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO).
Blood 2002;100:1559-65.
81

Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular
lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study
Group. Blood 2004; 104: 2667-74.
Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell
transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A
randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years.
Blood. 2009; 113: 995-1001.
Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and
survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP
trial. J Clin Oncol 2003; 21:3918-27.
Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of
relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study.
J Clin Oncol. 2008; 26: 3614-20.
Tarella C, Zanni M, Magni M et al. Rituximab improves the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for
high-risk follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei
Linfomi survey. J Clin Oncol. 2008; 26: 3166-75.
van Besien K. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma.
Transfus Apher Sci 2005; 32:45-53 (Review).
van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102:3521-9.
Allogen transplantation
Avivi I, Montoto S, Canals C et al. Matched unrelated donor stem cell transplant in 131 patients with follicular
lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. British Journal of Haematology 2009; 147: 719-28.
Bethge WA, Lange T, Meisner C et al. Radioimmunotherapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan as part of a
reduced-intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with
advanced non-Hodgkin lymphoma. Results of a phase 2 study. Blood 2010, 116: 1795-802.
Bloor AJC, Thomson K, Chowdbry N et al. High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic
stem cell transplantation for indolent non-hodgkin lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation
2008; 14: 50-58.
De Lavallade H, Mohty M, El-Cheikl J et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation
for patients with chemoresistant or relapsed follicular lymphoma. British Journal of Haematology 2006; 135: 408-
410.
Faulkner RD, Craddock C, Byrne JL, et al. BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell
82

transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood
2004;103:428-34.
Forrest DL, Thompson K, nevill TJ, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for progressive
follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 973-78.
Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive
immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatmentrelated
mortality. Blood 2001; 98:3595-9.
Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for
relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab. Blood 2008; 111: 5530-6.
Kuruvilla J, Pond G, Tsang R et al. Favorable overall survival with fully myeloablative allogeneic stem cell
transplantation for follicular lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: 775-82
Mandigers CM, Verdonck LF, Meijerink JP, et al. Graft-versus-lymphoma effect of donor lymphocyte infusion in
indolent lymphomas relapsed after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32:1159-
63.
Marks DI, Lush R, Cavenagh J, et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after
reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 100: 3108-14.
Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell
transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher
procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667-78.
Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor
outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma
Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood 2002; 100: 4310-6.
Shimoni A, Zwas ST, Oksman et al. Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with reduced-intensity
conditioning and allogeneic stem-cell transplantation (SCT) in patients with chemorefractory non-Hodgkin's
lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 355-61.
Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C, et al. Autologous vs. reduced intensity allogeneic hematopoietic cell
transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkin´s lymphoma beyond first complete
respons or first partial response. Biol Blood Marrow Transplant 2010, (Epub ahead).
Thomson KJ, Morris EC, Milligan D et al. T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor
leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients
with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 2010, 28: 3695-700.
van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma.
Blood 1998; 92: 1832-36.
83

van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 3521-9.
van Besien K, Carreras J, Bierman PJ et al. Unrelated donor hematopoietic cell transplantation for non-Hodgkin
lymphoma: Long-term outcomes. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2009; 15: 554-63.
Verdonck LF, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Allogeneic versus autologous bone marrow transplantation for
refractory and recurrent low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997; 90: 4201-5.
Vigouroux S, Michallet M, Porcher R, et al. Long-term outocomes after reduced-intensity conditioning allogeneic
stem cell transplantation for low-grade lymphoma : a survey by the French Society of Bone Marrow Graft
Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC). Haematologica 2007; 92: 627-34.
Yakoub-Agha I, Fawaz A, Folliot O, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in patients with follicular
lymphoma: a single center study. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 229-34.
84

Perifere T-Celle Lymfomer
Senest revideret: maj 2009
Introduktion: WHO klassifikationen beskriver 13 forskellige mature (perifere) T celle
neoplasier. Perifere (postthymiske) T celle lymfomer (PTCL) udgør en inhomogen og sjælden
gruppe af NHL (10-15%). Kan inddeles i primært nodale, primært cutane, øvrige primært
ekstranodale samt disseminerede /leukæmiske. PTCL har generelt en dårligere prognose end
high-grade lymfomer med B fænotype.
PRIMÆRT NODALE PTCL
Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL):
Udgør 20-25 % af alle PTCL. ALCL findes i en primært cutan form med god prognose og i en
systemisk form. Primært systemisk ALCL inddeles i en sjælden B celle variant og i den
almindelige T/null variant. ALK-positive ALCL T/null har en god prognose på konventionel
kemoterapi. Hos pat. med højt IPI score eller i inkomplet 1. CR indikerer data at autolog
stamcelletransplantation (AST) i 1. CR forbedrer OS og DFS. For ALK-positive ALCL i >2. CR
er autolog stamcelle transplantation indiceret. ALK-negative ALCL T/null har dårligere
prognose end de ALK-positve ALCL, og der foreligger ikke specifikke data om AST ved ALKnegative
i 1. CR. Effekten heraf undersøges aktuelt i en prospektiv fase 2 undersøgelse i
Nordisk Lymfomgruppes regi.
Øvrige primært nodale PTCL
Domineres af PTCL not otherwise specified (NOS) som udgør ca. 50 % af alle PTCL, mens
øvrige former er sjældne. Gruppen udviser stor heterogenicitet i morfologisk henseende, og
WHO-klassifikationen har ikke fundet det muligt at kunne henføre til distinkte kliniskpatologiske
sygdomsenheder. Prognosen er variabel og afhængig af IPI-score. Data for
betydningen af AST i > 2. CR er modstridende men to prospektive fase 2 studier med AST for
patienter i 1. CR/PR er lovende (Reimer et al, 2004, Jantunen et al 2004)
PRIMÆRT CUTANE PTCL
Har oftest indolente recidiverende forløb..
PRIMÆRT EKSTRANODALE T-CELLE LYMFOMER I ØVRIGT
Prognosen er pessima ved konventionel kemoterapi og AST.
85

DISSEMINEREDE/LEUKÆMISKE T-CELLE LYMFOMER
En inhomogen gruppe med variabelt klinisk forløb. T-LGL er oftest indolent og transplantation
kun sjældent indiceret. For de øvrige histologiske varianter er prognosen generelt dårlig med
konventionel kemoterapi og AST
Allogen KMT
Behandlingsforsøg med standard allogen KMT har vist en overlevelse på ca. 40 %, men en
TRM på 40-57 %, hvilket taler stærkt mod denne behandlingsmodalitet. En serie på 17
patienter med relapse/ refraktær PLCL – overvejende PTCL NOS og ALK- ALCL – behandlet
med mini-KMT viste en 3-års overlevelse og relapsfri overlevelse på 81 % og 62 %. TRM
efter 2 år var 6 %. I studiet blev der observeret effekt af DLI hvilket tolkes som evidens for en
GVL-effekt. Der er kasuistiske meddelelser om en GVL effekt ved avanceret/refraktær cutane
PTCL og mycosis fungoides. Data er begrænsede og mini-KMT må indtil videre anses for
eksperimentel og bør derfor foregå i protokolleret form.
Autolog perifer stamcelletransplantation
se tekst under de enkelte subtyper.
Rekommandationer for KMT for nodale perifere T-celle lymfomer
Diagnose 1. CR ≥ 2. CR Refraktær
ALCL ALK + højt IPI – score eller
inkomplet 1. CR: AST
ALCL ALK - AST:
mini-KMTer eksperimentel
men kan overvejes
PTLC NOS højt IPI-score: AST og mini-
KMTer eksperimentel men
kan overvejes
AST
mini-KMTer eksperimentel
men kan overvejes
mini-KMT er eksperimentel
men kan overvejes
Øvrige PTLC - mini-KMTer eksperimentel
men kan overvejes
86
AST og mini-KMT er
eksperimentel men kan
overvejes
-
-
-

Referencer:
Evens AM, Gartenhaus RB: Treatment of T-cell Non-Hodgkin’s lymphomas. Curr Treat Options Oncol. 2004
Aug;5 (4): 289-303
Deconinck E, Lamy T et al: Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas. Results of
a prospective trial. Br. J. of Haematol. (2000), 109, pp 736-742.
Weidmann E, Gramatzki M, Wilhelm M, Mitrou P S: Diagnosis and actual therapy strategies in peripheral T-cell
lymphomas: summary of an international meeting. Ann of Onc (2004) 15 pp 369-374
Jantunen E, D’Amore F: Stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphomas. Leukemia and Lymphoma;
March2004 vol. 45, pp 441-446
Kahl C, Leihäuser M et al: Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and
autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. (2002) 81: pp 646-650
Corradini P, Dodero A et al: Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s
lymphomas after reduced intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J.
Clin. Oncol. (2004) vol. 22 pp. 2172-2176
Zamkoff KW, Matulis MD et al: High-dose therapy and autologous stem cell transplant does not result in longterm
disease-free survival in patients with recurrent chemotherapy-sensitive ALK-negative anaplastic large-cell
lymphoma. Bone Marrow Transplant.2004 Mar;33 (6):pp 635-638
Falini B, Pileri S et al: ALK+Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and Outcome. Blood (April 15) 1999: pp
2697-2706
Gascoyne RD, aoun P et al: Prognostic significance of anaplastic lymphoma Kinase (ALK) Protein Expression in
Adults with Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood (June1) 1999: pp 3913-3921
Skinnider BF, Connors JM et al: Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Clinocopathologic Analysis. Hematol.
Oncol. 1999;17. pp 137-148
Gallamini,A., Stelitano,C., Calvi,R., Bellei,M., Mattei,D., Vitolo,U., Morabito,F., Martelli,M., Brusamolino,E.,
Iannitto,E., Zaja,F., Cortelazzo,S., Rigacci,L., Devizzi,L., Todeschini,G., Santini,G., Brugiatelli,M., & Federico,M.
(2004) Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective
multicentric clinical study. Blood, 103, 2474-2479.
Sonnen R, Schmidt W-P, Muller-Hermelink HK, Schmitz N (2005): The international prognostic index determines
the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas Br. J. Haematol. 129: 366-372
Reimer P, Scherlin T, Rudiger T, Geissinger E, Roth S, Kunzmann V, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, Muller-
Hermelink HK, Wilhelm M (2004): Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood
stem cell transplantation as first line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective
multicenter study. Hematol J. 5 (4): 304-311
Herbert,K.E., Spencer,A., Grigg,A., Ryan,G., McCormack,C., & Prince,H.M. (2004) Graft-versus-lymphoma
effect in refractory cutaneous T-cell lymphoma after reduced-intensity HLA-matched sibling allogeneic stem cell
transplantation. Bone Marrow Transplant., 34, 521-525.
87

Rodriguez,J., Munsell,M., Yazji,S., Hagemeister,F.B., Younes,A., Andersson,B., Giralt,S., Gajewski,J., de
Lima,M., Couriel,D., Romaguera,J., Cabanillas,F.F., Champlin,R.E., & Khouri,I.F. (2001) Impact of high-dose
chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J.Clin.Oncol., 19, 3766-3770.
Soligo,D., Ibatici,A., Berti,E., Morandi,P., Longhi,E., Venegoni,L., Corbellino,M., Annaloro,C., Robbiolo,L.,
Della,V.A., Alessi,E., & Lambertenghi,D.G. (2003) Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic
stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow Transplant., 31, 663-666.
Utsunomiya,A., Miyazaki,Y., Takatsuka,Y., Hanada,S., Uozumi,K., Yashiki,S., Tara,M., Kawano,F., Saburi,Y.,
Kikuchi,H., Hara,M., Sao,H., Morishima,Y., Kodera,Y., Sonoda,S., & Tomonaga,M. (2001) Improved outcome of
adult T cell leukemia/lymphoma with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplant., 27, 15-20.
88

Hodgkin Lymfom (HL)
Senest revideret: november 2009
Primær behandling af HL
Stamcelletransplantation har ikke nogen plads i den primære behandling af HL. Et
randomiseret studie har ikke vist nogen fordel ved tidlig intensifikantion med ASCT (Federico
2003).
Prognostisk score for HL relaps
Flere studier har identificeret prognostisk ugunstige faktorer som bør tillægges betydning ved
valg af transplantationstrategi ved HL. En database opgørelse af 4.754 patienter behandlet i
GHSG i årene 1988-1999 danner således grundlag for etableringen af et prognostisk score.
Følgende 3 parametre indgik som variable: Relaps < 12 måneder efter afsluttet initial
behandling, stadium III-IV på relapstidspunktet og hæmoglobin < 6,4 mmol/l på
relapstidspunktet. Ved brug af disse 3 parametre er 5-års overlevelsen således (Josting
2002):
Score OS 5y
0 85%
1 65%
2 35%
3 25%
De enkelte faktorer, der har indflydelse på forløbet er således: tidspunkt for recidiv,
sygdomsstatus på recidiv tidspunktet, kemoterapifølsomhed og antal tidligere kemoterapi
regimer. Flere undersøgelser støtter dette (Horning 1997, Ferme 2002, Yuen 1997, Josting
2000, Nademanee 1995, Majhail 2007). Det er imidlertid først med opgørelsen fra GHSG, at
disse enkelte faktorer er kombineret i et samlet index på baggrund af en større
patientpopulation. Et andet større studie identificerede : kemoterapi følsomhed, antal recidiver
og ekstranodalt relaps som ugunstige prognostika. Specielt for patienter i 1. relaps var
tidspunkt for relaps < 12 mdr og ekstranodalt relaps signifikante dårlige prognostiske faktorer
(Brice 1997,2008).
89

Konklusion: følgende faktorer bør tillægges betydning ved valg af transplantationsstrategi hos
HL patienter med relaps: Relaps < 12 mdr efter afsluttet inital behandling, sygdomsstatus ved
relaps, hæmoglobin under 6,4 mmol/l, kemoterapifølsomhed ved salvageregimet og
ekstranodalt recidiv.
Behandlingsmodaliteter:
Autolog stamcelletransplantation (ASCT)
ASCT har veletablerede indikationer ved HL, som angivet nedenfor. Behandlingen bør
hovedsageligt tilbydes til patienter med biologisk alder ≤ 65 år.
Et par små studier (n= 32-46) undersøgte effekten af dobbelt-ASCT. 5 års OS var ca. 50 %,
responsraten forbedredes ikke efter dobbelt-ASCT i forhold til enkelt-ASCT. I det ene studie
blev data sammenlignet med historiske data for enkelt-ASCT, her sås en tendens til bedre OS
efter dobbelt-ASCT, men det sås kun hos de patienter som var i CR/PR før transplantationen.
(Czyz 2007, Castagna 2007, Fung 2007).
Standard allo-KMT
På grund af meget høj TRM (48-61%) er der ikke indikation for standard allo-KMT ved HL
(Gajewski 1996, Akpek 2001, Peniket 2003, Sureda 2008).
Mini-KMT
Ved HL er TRM dag 100: 4- 15%, efter 2-3 år: 15- 33%, 3-4 års overlevelsen på 32-64 % og
progressionsfri overlevelse (PFS) 22-39 % (Peggs 2005, Alvarez 2006, Anderlini 2008,
Armand 2008, Sureda 2008, Thomson 2008, Devetten 2009). Kemoterapifølsomhed og
opnåelse af CR forud for transplantationen er forbundet med bedre overlevelse (Peggs 2005,
Anderlini , 2008, Alvarez 2006, Peggs 2008).
Risikofaktorer for overlevelse (OS) og PFS i en stor retrospektiv EBMT opgørelse af 285
patienter var kemoterapirefraktær sygdom, dårlig performance status og mandlig
recipient/kvindelig donor, således var 3 års OS 56% hvis ingen af risikofaktorerne var tilstede
mod 25% ved tilstedeværelse af 1-2 risikofaktorer (Robinson 2009) . Patienter der fik relaps
indenfor 6 mdr. efter autoSCT havde en yderst dårlig OS. Et stort problem er relaps risikoen
efter mini-KMT som var 44-63 % efter 3-5 år. Efterfølgende DLI gav klinisk respons hos ca.
40% og CR/PR hos 29-32%, ca. 25% havde varigt respons. DLI kan således overvejes
såfremt der ikke er behandlingdkrævende GvH og grundsygdommen forinden kan bringes i
en stabil fase (Peggs 2008,Devetten 2009, Robinson 2009).
Rekommandationer:
Induction failure af HL
90

Patienter med progressiv sygdom eller stabil/minimalt responsiv sygdom efter første eller
andet induktionsregime bør behandles med stamcelletransplantation. Hvis sufficient
stamcellehøst kan gennemføres er førstevalgsbehandlingen ASCT idet der kan opnås en
progressionsfri 5-års overlevelse på 15-32 %. Behandlingen har en TRM på ca. 14 %
(Swetenham 1999, Lazarus 1999, Josting 2000, Constans 2003). Da der er en betydelig
risiko for relaps efter ASCT kan efterfølgende mini-KMT overvejes. Hos patienter hvor ASCT
ikke kan gennemføres og hvor sygdommen kan bringes i stabil fase kan mini-KMT overvejes.
Relaps efter kemoterapi
For patienter med kemoterapifølsomt relaps er der indikation for ASCT idet der herved kan
opnås en progressionsfri overlevelse efter 3-4 år på 55-60 %. For patienter med
kemoterapifølsomt relaps er (overall) overlevelsen ca. 75 % mod 25 % for patienter med
kemoterapirefraktær sygdom (Linch 1993,Schmitz 2002). For patienter med
kemoterapirefraktær sygdom og andre højrisikofaktorer kan mini-KMT evt. forudgået af
debulking med ASCT overvejes efter individuel bedømmelse.
Relaps efter ASCT
Patienter med relaps efter ASCT har en meget dårlig prognose (Kewalramani 2003). I et
retrospektivt studie var 5 års OS 51% efter mini KMT sammenlignet med 15% for historiske
data uden miniKMT (Thomson 2008) Patienterne kan tilbydes mini-KMT evt. forudgået af
debulking med ASCT.
Referencer vedrørende KMT af HL
Primær behandling
Federico,M., et al. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional
therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J.Clin.Oncol., 21,
2320-2325.
Induction Failure
Constans,M., et al. (2003) Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin's disease: results
and clinical variables affecting outcome. Ann.Oncol., 14, 745-751.
Castagna,L, et al. (2007) Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in
refractory/relapsed Hodgkin's lymphoma: a monocenter prospective study. Am J Hematol., 82, 122-7
Czyz, J., et al. (2007) Two autologous transplants in the treatment of patients with Hodgkin's lymphoma:
Analysis of prognostic factors and comparison with a single procedure. Leuk Lymphoma., 48, 535-41.
Fung, H.C., et al (2007) Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or
poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. ,13, 594-600.
Josting,A., et al. (2000) Treatment of primary progressive Hodgkin's and aggressive non-Hodgkin's lymphoma: is
there a chance for cure? J.Clin.Oncol., 18, 332-339.
91

Josting,A., et al. (2002) New prognostic score based om treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's
Lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's Lymphoma study group. J. Clin. Oncol., 20;
221-23.
Lazarus HM, t al. (1999) Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: A report
from the autologous blood and marrow transplant registry. J.Clin.Oncol., 17, 534-545.
Sweetenham,J.W., et al. (1999) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients
with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients
reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J.Clin.Oncol.,
17, 3101-3109.
Relaps efter kemoterapi
Brice,P., et al. (1997) Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell
transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: analysis of 280 patients from the French registry.
Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant., 20, 21-26.
Brice,P, (2008) Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol., 141, 3-13.
Horning,S.J., et al. (1997) High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for
recurrent or refractory Hodgkin's disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices.
Blood, 89, 801-813.
Linch,D.C., et al. (1993) Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and
resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341, 1051-1054.
Schmitz,N., et al. (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with
autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a
randomised trial. Lancet, 359, 2065-2071.
Relaps efter ASCT
Kewalramani,T., et al. (2003) Progressive disease following autologous transplantation in patients with
chemosensitive relapsed or primary refractory Hodgkin's disease or aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Bone
Marrow Transplant., 32, 673-679
Standard allo-KMT
Akpek,G., et al. (2001) Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin's lymphoma.
J.Clin.Oncol., 19, 4314-4321.
Gajewski,J.L., et al. (1996) Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease.
J.Clin.Oncol., 14, 572-578.
Peniket,A.J., et al. (2003) An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma:
allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate
than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant., 31, 667-678.
Mini-KMT
Alvarez I, et al. (2006): Nonmyeloablative Stem Cell Transplantation Is an Effective Therapy for Refractory or
Relapsed Hodgkin Lymphoma: Results of a Spanish Prospective Cooperative Protocol. Biol Blood Marrow
92

Transplant, 12,172-183.
Anderlini,P. et al. (2008) Fludarabine-melphalan as a preparative regimen for reduced-intensity conditioning
allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: the updated M.D. Anderson
Cancer Center experience. Haematologica 93, 257-264.
Armand. P. et al. (2008) Allogeneic transplantation with reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non-
Hodgkin lymphoma: importance of histology for outcome. Biol Blood Marrow Transplant., 14, 418-425.
Devetten, M.P., (2009) Unrelated Donor Reduced-Intensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Bio Blood Marrow Transplant., 15, 109-117.
Laport, G.G., (2008) Allogeneic hematopoietic cell transplantation for Hodgkin lymphoma: a concise review.
Leukemia & Lymphoma, 49, 1854-1859.
Peggs K.S. et al. (2008) Allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma. Br J Haematol., 143, 468-480.
Robinson, S.P. et al. (2009) Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell translantation for Hodgkin’s
lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica, 94, 230-238.
Sureda, A. et al. (2008) Reduced-Intensity Conditioning Compared with conventional alogeneic stem-cell
transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s æymphoma: an analkysis from the lymphoma working party
og the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol., 26, 455-462
Thomson,K.J., et al.(2008) Superiority of reduced-intensity alogeneic transplantation over conventional
treatment for relapse of Hodgkin’s lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplant., 41, 765-770.
93

Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA)
Senest revideret: november 2010
Definition: Hypoplastisk knoglemarv kombineret med mindst 2 af følgende fund i perifert
blod: 1: Neutrofile granulocytter < 0,5 Mia/l. 2: Thrombocytter < 20 Mia/l 3: Reticulocytter < 20
Mia/l, svarende til < 1% af antallet af erytrocyter efter korrektion for hæmatokrit. SAA skal
skelnes fra Fanconis anæmi, som er en differentialdiagnose hos yngre patienter.
Behandling
Immunsuppression
Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin (ALG) og ciclosporin (CyA) har hver for
sig vist sig effektive i behandlingen af SAA.
Kriterier for respons:
• Intet respons (NR): Kriterier for SAA stadig opfyldt.
• Delvist respons (PR): Uafhængighed af transfusioner. Kriterier for SAA ikke længere
tilstede. Opfylder ikke kriterierne for komplet respons.
• Komplet respons (CR): Hæmoglobin normaliseret. Neutrofile granulocytter >1,5 Mia/l.
Thrombocytter > 150 Mia/l.
Optimalt respons er opnået ved kombination af ATG/ALG, CyA og intermediær dosis
corticosteroid. Den understøttende behandling inkluderer eventuelt G-CSF. Mediantiden til
opnåelse af partielt eller komplet respons er 2-4 måneder. Sandsynligheden for at opnå
respons er ringe, hvis neutrocyttallet 3 måneder efter start på behandling fortsat er < 0,2 Mia/l
(uden G-CSF).Det tilsvarende tal for patienter i G-CSF behandlinger < 5 Mia/l. To
behandlingsserier givet med 3 måneders mellemrum kan være nødvendige for at opnå
respons. Med optimal behandling opnås 3-6 års overlevelse på ca 60 %. 70 % af patienterne
opnår respons på én behandlingsserie. Yderligere 15 - 30% opnår respons på yderligere én
behandlingsserie. Halvdelen af de responderende patienter opnår komplet respons, mens de
øvrige opnår partielt respons. Tilbagefald af SAA ses hos 10-50 % af patienterne.
Sandsynligheden for nyt komplet eller partielt respons på immunsuppressiv behandling efter
relaps er ca. 60%. Resultaterne er uafhængige af patientalder. Af de overlevende patienter
udvikler 35 % klonal hæmatologisk sygdom efter 8 år, heraf 15 % MDS og 10%
symptomgivende PNH.
De fleste undersøgelser viser, at responsraten afhænger af sværhedsgraden af neutropeni
forud for behandlingen. For perioden 1990 til 1998 fandtes i en europæisk opgørelse 50 %
overlevelse for patienter med neutrofiltal 0,1 Mia/l og 74 % for patienter med neutrofiltal 0,5
Mia/l.
94

Allogen KMT
1. HLA-identisk søskendedonor
I et materiale omfattende 81 patienter, der blev transplanteret i Seattle med HLAidentisk
søskendedonor i perioden1988-2004 efter konditionering med
cyclophosphamid kombineret med ATG er opnået 5 års-overlevelse på 88 % for en
patientgruppe i alderen 2 – 63 år (medianalder 25 år), hvoraf 17% tidligere var forsøgt
behandlet med Cyclosporin-ATG immunsuppression uden resultat (Kahl et al 2005). I
en nylig europæisk retrospektiv undersøgelse omfattende 269 patienter over 30 år
med HLA identisk søskende donorer fandtes marginalt signifikant bedre 5 års
overlevelsessandsynlighed for en gruppe patienter (N= 30), der blev konditioneret med
fludarabin-cyclophosphamid ATG, versus en kontrolgruppe (N= 239), der blev
konditioneret med Cyclophosphamid-ATG (Maury et al, 2009).).
2. Alternativ donor
Europæiske registerdata omfattende 100 patienter, der blev transplanteret med
stamceller fra ubeslægtet donor (overvejede stamceller fra knoglemarv; overvejende 8
locus allelmatch) fandtes en samlet sandsynlighed for 5 års overlevelse på 75%.
Konditioneringen bestod enten i Fludarabin-cyclophosphamid-ATG (FCA) eller det
samme regime suppleret med TBI 2Gy (FCA-TBI). I den førstnævnte gruppe (N= 52)
var 5-års overlevelsen 73 %, med en markant alderseffekt (87% versus 60% for
patienter henholdsvis under og over 13 år). I den sidstnævnte gruppe (N=48) var
overlevlsen 79% uafhængig af alderen i et aldersinterval fra 0 – 53 år (median 27 år). I
gruppen af patienter under 13 år var der ingen forskel på de to konditioneringsregimer
med hensyn til overlevelse (Bacigalupo et al 2010).
En retrospektiv undersøgelse fra Seattle, der var baseret på mindre restriktive kriterier
for HLA-forlig, viste med konditionering omfattende Cyclophosphamid-TBI,2Gy-ATG en
3-års overlevelse på 56% efter KMT med donor, der var identisk på antigen-niveau for
HLA-A og -B og allel-identisk for DR. I en nylig undersøgelse omfattende børn i
alderen 1,3 – 18,4 år ( mediant 9,4 år) er fundet overlevelsesresultater på omkring
90%, uafhængigt af om donor var en HLA-identisk søskende eller en alternativ donor.
95

Rekommendationer
Donor Alder Primært behandlingsvalg Sekundært behandlingsvalg
HLA- < 40 Allogen KMT NB* Immunsuppression NB*
identisk
søskende
år
HLA- 40-55 Allogen KMT og
Allogen KMT, hvis patienten ikke har
identisk år immunsuppression er opnået komplet eller delvist respons 3
søskende
formentlig ligeværdige måneder efter start på immunsuppression
HLA- > 55 Immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte
identisk år
patienter, hvis gentagne serier af
søskende
immunsuppression er uden effekt.**
Alternativ < 20 Allogen KMT NB* Immunsuppression NB*
donor år
Alternativ 20-55 Immunsuppression Allogen KMT, hvis patienten ikke har
donor år
opnået komplet eller devist respons 6
måneder efter start på
immunosuppression **
Alternativ > 55 Immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte
donor år
patienter, hvis gentagne serier af
immunsuppression er uden effekt.**
*NB: I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som primær behandling, anbefales, at
donorsøgning påbegyndes, så snart diagnosen er stillet,og at henvisning til transplantation
sker, så snart der er fundet en donor. Immunsuppression medfører ikke nogen hurtig
forbedring af patientens situation. Tværtimod er den umiddelbare virkning en øget risiko for
infektion og andre medikamentelle bivirkninger. Det anbefales derfor, at man undlader at
starte immunsuppression, hvis der er en rimelig udsigt til, at der kan findes egnet donor
indenfor ca 6 uger og kriterierne for at gennemføre allogen knoglemarvstransplantation i
øvrigt er opfyldt. Immunsuppression påbegyndes, hvis det ikke er muligt at finde donor
indenfor denne frist.
** I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som sekundært behandlingsvalg gælder
følgende: Meget lavt granulocyttal og/eller manglende response 3 måneder efter start på
immunosuppression taler for at starte søgning efter ubeslægtet donor allerede efter 3
måneder, dvs. efter en serie immunosuppression.
For at undgå allo-immunisering skal alle patienter med SAA, der kan blive kandidater til
behandling med allogen KMT, have blodtransfusion med leukocytfiltreret blod.
Transplantat. Da man ønsker at ungå øget risiko for kronisk GvHD foretrækkes stamceller fra
knoglemarv frem for stamceller fra perifert blod. Navlesnorsblod er mindre egnet som
stamcellekilde til patienter med svær aplastisk anæmi.
96

Referencer
Definition
Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E. Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immune suppression for the
treatment of severe anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA working party. Br J Haematol 70: 177-182,
1988.
Immunsuppression
Gluckman E, Esperou-Bourdeau H, Baruchel A. Multicenter randomized study comparing cyclosporin-A alone
and antithymocyte globulin with prednsone for treatment of severe aplastic anemia. Blood 79: 2540-2546, 1992.
Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and
methylprednisolone with or without cyclosporine. New Engl J Med 324: 1297-1304, 1998.
Frickhofen N, HeimpelH, Kaltwasser J P, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A:
11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 101: 1236-1242, 2003.
Tidlige KMT-resultater
Bacigalupo A, Brand R, Oneto R. Treatment of acquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation
compared with immunosuppressive therapy - the european group for blood and marrow transplantation
experience. Seminars in Hematol 37: 69-80, 2000.
Bacigalupo A, Oneto R, Bruno B. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe
aplastic anemia. Acta Haematol 103: 19-25, 2000.
Passweg JR, Pérez WS, Eapen M, Camitta BM, Glückman E, Hinterberger W, Hows JM, Marsh JCW, Pasquini
R, Schrezenmeier H, Socie G, Zhang M-J, Bredeson C. Bone marrow transplants from mismatch related and
unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 37: 641-9, 2006.
Nyere KMT-resultater
Storb R, Blume KG, O’Donnell MR, Chauncey T, Forman SJ, Deeg HJ, Hu WW, Appelbaum FR, Doney K,
Flowers ME, Sanders J, Leisenring W. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin in condition patients with
aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow
Transplant 7: 39-44, 2001.
Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, FlowersM E, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide
and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with
aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 130: 747-51, 2005.
Deeg HJ, Seidel K, Casper J, Anasetti C, Davies S, Gajewski JL, Te M, Ramsey N, Harris RE, Castro-Malaspina
H, Collins R, Champlin Schoch G, King R, Howe C. Marrow transplantation from unrelated donors for patients
with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant 5: 243-
252, 1999,
Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of
patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe
acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning
regimen. Haematologica 94: 1312-15, 2009.
97

Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, March J, Socié, Maury S, Prete A, Locasciulli A, Cesaro S, Passweg J.
Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe
aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA working Party. Bone Marrow Transplantation 36: 947-50, 2005.
Bacigalupo A, Socié G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M,
Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or witout low
dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective
study from the EBMT-SAA working party. Haematologica 95: 976-82, 2010.
Kennedy-Nasser AA, Leung KS, Mahajan A, Weiss HL, Arce JA, Gottschalk S, Carrum G, Khan SP, Heslop HE,
Brenner MK, Bollard CM, Krance RA. Comparable Outcomes of matched-related and alternative donor stem cell
transplantation for pediatric severe aplastic anemia Biol Blood Marrow Transplant 12: 1277-84, 2006.
Stramceller fra navlesnorsblod:
de Latour RP, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M,
Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated
cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the
aplastic anemia working party of the european group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant 2010 (in press).
98

Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH.
Senest revideret: nov 2010
PNH er en erhvervet hæmolytisk anæmi som opstår på grund af klonal ekspansion af
pluripotente stamceller med somatisk mutation af phosphatidylinositolglycan klasse-A (PIG-A)
genet. Modne blodceller udviklet fra muterede stamceller mangler evnen til at binde proteiner
til cellemembranen, herunder CD55 og CD59. Manglen på overflade CD59 på erytrocytter
medfører øget følsomhed for komplementmedieret hæmolyse. Manglen på CD59 på
trombocytter medfører øget risiko for venøs trombose.
Ved klassisk PNH findes knoglemarven cellerig uden tegn på anden hæmatologisk sygdom.
Manifestationerne omfatter kronisk intravaskulær hæmolyse med anfaldsvis akut forværring,
hæmoglobinuri, øsofagealspasmer, abdominalsmerter og venøse tromboser.
Derudover findes PNH som symptomfattigt eller subklinisk epifænomen ved andre
sygdomme, specielt svær aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose.
Prognose
Klassisk PNH
Medianlevetiden uden transplantation er ca 10 år. Enkelte tilfælde af spontan remission efter
mange års sygdom kendes. Trombose er stærkt associeret til øget mortalitet. Andre negative
prognostiske faktorer er trombocytopeni på diagnosetidspunktet, udviklingaf pancytopeni eller
MDS eller (sjældent) akut leukæmi samt alder på diagnosetidspunktet over 55 år. Risiko for
udvikling af trombose og andre klassiske PNH symptomer afhænger af størrelsen af PNH
klonen, målt med flowcytometri (CD59) på granulocyter i perifert blod. Risiko for thrombose er
betydelig, hvis PNH klonen udgør mere end 60% af granulocyterne.
Hvor PNH optræder som symptomfattigt eller subklinisk ledsagefænomen til andre
hæmatologiske sygdomme, er prognosen bestemt af grundsygdommen.
Behandling
Klassisk PNH
Antikoagulation med warfarin kan nedsætte hyppigheden af trombose, men øger også
risikoen for blødningskomplikationer.
Eculizumab, et humaniseret antistof der hæmmer komplementaktiveringen, har medført
symptomatisk bedring i fase I-II undersøgelser, men effekten på overlevelsen kendes endnu
ikke.
Allogen knoglemarvstransplantation med HLA-identisk søskendedonor eller alternativ donor
99

er den eneste kendta kurative behandling.
KMT efter myeloablativ konditionering er rapporteret fra International Bone Marrow Transplant
Registry. I en konsekutiv serie omfattende 48 patienter, der blev transplanteret i perioden
1978-1995 med marv fra HLA-identisk søskendedonor blev sandsynligheden for 2-års
overlevelse skønnet til 56%. Kun en af syv patienter transplanteret i samme priode med
ubeslægtet donor overlevede.
KMT efter reduceret intensitet konditionering har været forsøgt til patienter med co-morbiditet
eller høj alder, der udgjorde relative kontraindikationer for myeloablativ KMT. I en lille serie på
7 patienter blev der opnået tæt på 100% donor-kimærisme i alle tilfælde og dermed
elimination af PNH. Tre af de 7 patienter døde af komplikationer til behandlingen.
Hvor PNH optræder som ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, retter
behandlingen sig mod disse.
Rekommendationer
Allogen KMT er indiceret ved svære, symptomgivende tilfælde af klassisk PNH, men valget af
behandling må ske efter en nøje afvejning af prognosen med og uden KMT. Relativ størrelse
af PNH klonen på over 60% af granulocyterne taler for KMT. Både myeloablativ og nonmyeloablativ
KMT kan anvendes.
Referencer
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 333: 1253-8, 1995.
Socié G, Mary JY, de-Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglubinuria: long-term follow-up and
prognostic factors. Lancet. 348: 573-7,1996.
Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of parooxysmal nocturnal hemoglobinuria.
Blood 106: 3699-3709, 2005.
Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA: Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using
modern diagnostic assays. Br J Haematol. 126: 133-8, 2004.
KMT
Saso R, March J, Cevreska J et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J
Haematol. 104: 392-6, 1999.
Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, et al. Hemopoietic cell transplantation from related and unrelated
donors after minimal conditioning as a curastive treatment modality for severe paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transpl. 9: 689-97, 2003.
Hill A, Ridley SH, Esser D, et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by
membrane targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 107: 2131-7, 2006
100

Autolog transplantation
Myelomatose
Senest revideret maj 2009
Højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte må betragtes som standard behandling hos
myelomatose patienter < 65 år. Det optimale tidspunkt for stamcellehøst og – transplantation
er efter endt induktionsbehandling. Konditionering med melfalan 200 mg/m2 må betragtes
som standard. Purgede stamcelleprodukter kan generelt ikke anbefales.
Svær nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation. Autolog transplantation kan
gennemføres efter nøje afvejning i hvert enkelt tilfælde og en reducering af melfalan dosis til
140 mg/m2 må overvejes hos patienter med svær nyreinsufficiens på
transplantationstidspunktet.
Effekten af vedligeholdelsesbehandling med alfa-interferon er ikke dokumenteret i
randomiserede undersøgelser. Nyere stoffer såsom thalidomid og bortezomib afprøves i
øjeblikket i kliniske studier som vedligeholdelsesbehandling efter autolog transplantation.
Dobbelt transplantation er kun indiceret hos patienter, som ikke har opnået CR eller nærCR
efter første autologe transplantation.
Fornyet autolog transplantation ved relaps efter første transplantation kan overvejes hos
patienter, hos hvem der er gemt stamceller, og som er i god almen tilstand og med sent
relaps.
Standard allogen transplantation
Allogen transplantation er p.t. eneste behandlingsmodalitet med dokumenteret kurativ effekt.
Konventionel allogen transplantation er imidlertid et så omfattende indgreb med så høj
transplantationsrelateret mortalitet (30-35%), at det generelt ikke kan anbefales ved
myelomatose.
Mini-allogen transplantation
Allogen transplantation med reduceret konditioneringsregime med det formål at udnytte graftversus-myelom
effekten er et nyt behandlingsprincip.
Der foreligger nu et randomiseret studie, der sammenligner dobbelt autolog transplantation
med autolog efterfulgt af mini-KMT hos nydiagnosticerede patienter. Dette studie viser klar
fordel til mini-KMT, idet både overall overlevelse og progressionsfri overlevelse var signifikant
længere i mini-KMT armen. Et større EBMT-studie med lignende design kunne dog ikke
bekræfte disse resultater. Øvrige studier er meget små, men rapporterer dog høje CR rater og
høj overlevelse.
101

Resultaterne fra de foreliggende studier er således modstridende, hvorfor denne
behandlingsmodalitet forsat må betragtes som eksperimentel og så vidt muligt bør foregå
protokolleret.
Udenfor protokol kan mini-KMT dog overvejes hos meget unge patienter med
kemoterapifølsom sygdom. Transplantationen bør gennemføres tidligt i forløbet og sekventielt
efter en autolog transplantation med en HLA-identisk søskende donor eller alternativt med en
ubeslægtet donor (MUD) med HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 0-1 locus allelforligelighed.
Referencer
Abdelkefi A, Ladeb S, Torjman L, Othman TB, Lakhal A, Romdhane NB, Omri HEO, Elloumi M, Belaaj H, Jeddi
R, Aissaoui L, Ksouri H, Hassen AB, Msadek F, Saad A, Hsairi M, Boukef K, Amouri A, Louzir H, Dellagi K,
Abdeladhim AB on behalf of the Tunisian Myeloma Study Group. Single autologous stem-cell transplantation
followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantation in multiple
myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial. Blood 2008; 111: 1805-10.
Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, Monconduit M, Hulin C, Caillot D,
Bouabdallah R, Voillat L, Sotto JJ, Grosbois B, Bataille R; InterGroupe Francophone du Myelome. Single versus
double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495-502.
Attal M, Harousseau JL, Levyraz S, Doyen C, Hulin C, Benboubker L, Agha IY, Bourhis JH, Garderet L,
Pegourie B, DumontetC, Renaud M, Voillat L, Berthou C, Marit G, Monconduit M, Caillot D, Grobois B, Avet-
Loiseau H, Moreau P, Facon T for the Inter-Groupe Francophone du Myélome (IFM). Maintenance therapy with
thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. 2006 Blood; 108: 3289-94.
Badros A, Barlogie B, Siegel E et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with
renal failure. Br J Haematol 2001; 114: 822-9.
Badros A, Barlogie B, Siegel E et al. Improved outcome of allogeneic transplantation in high-risk multiple
myeloma patients after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 2002; 20: 1295-303.
Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue in multiple
myeloma. N Engl J Med 2003; 348; 1875-83.
Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale-Schianca F, Giaccone L, Sorasio R, Ormedè P,
Baldi I, Bringhen S, Massaia M, Aglietta M, Levis A, Gallamini A, Famin R, Palumbo A, Storb R, Ciccone G,
Boccadoro M. A comparison of allografting with autograftin for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007;
356: 1110-20.
Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mattei D, Allione B, Carnevale-Schianca F, Sorasio R, Rambaldi A, Casini M,
parma M, bavaro P, Onida F, Busca F, Castagna L, Benedetti E, Iori AP, Giaccone L, Palumbo A, Corradini P,
Fanin R, Maloney D, Storb R, Baldi I, Ricardi U, Boccadoro M. Nonmyeloablative allografting for newly
diagnosed multiple myeloma: the experience of te Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: 3375-
82.
102

Cavo M, Tosi P, Zagmani E, Cellini C, Tacchette P, Patriarca F, Di Raimondo F, Volpe E, Ronconi S, Cangini D,
Narni F, Carubelli A, Masini L, Catalano L, Fiacchini M, de Vivo A, Gozzetti A, Lazzaro A, Tura S, Baccarani M.
Prospective randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple
myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007; 25: 2434-41.
Crawley C, Iacobelle S, Björkstrand B, Apperley JF, Niederwieser D, Gahrton G. Reduced-intensit conditioning
for myeloma: lower nonrelapse mortality but higher relapse compared with myeloablative conditioning. Blood
2007; 109: 3588-94.
Dingli D, Pacheco JM, Dispenzieri A, Hayman SR, Kumar SK, Lacy MQ, Gastineau DA, Gertz MA. In vivo and in
silico studies on single versus multiple transplants for multiple myeloma. Cancer Sci 2007; 98: 734-9.
Einsele H, Schafer HJ, Hebart H et al. Follow-up of patients with progressive multiple myeloma undergoing
allografts after reduced-intensity conditioning. Br J Haematol 2003; 121: 411-8.
Elice F, Raimondo R, Tosetto A, D’Emilio A, Di Bona E, Piccin A, Rodeghiero F. Prolonged overall survival with
second on-demand autologous transplant in multiple myeloma. Am J Hematol 2006; 81: 426-31.
Garban F, Attal M, Michallet M, Hulin C, Bourhis J, Yakoub-Agha I, Lami T, Marit G, Maloisel F, Berthou C, Dib
M, Caillot D, de Prijck B, Ketterer N, Harousseau JL, Sotto JJ, Moreau P. Prospective comparison of autologous
stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autpologous stem cell
transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: 3474-80.
Gahrton G, Svensson H, Cavo M, Apperley J, Bacigalupo A, Björkstrand B et al. Progress in allogeneic bone
marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants
performed 1983 –1993 and 1994 – 1998 at European Group for Blood and Marrow Transplantation Centres. Br J
Haematol 2001; 113:209-16.
Kröger N, Sayer HG, Schwerdtfeger R et al. Unrelated stem cell transplantation in multiple myeloma after a
reduced-intensity conditioning with pretransplantation antithymocyte globulin is highly effective with low
transplantation-related mortality. Blood 2002; 100: 3919-24.
Lahuerta JJ, Grande C, Martinez-Lopez Jet al. Tandem transplants with different high-dose regimens improve
the complete remission rates in multiple myeloma. Results of a Grupo Espanol de syndromes
Linfoproliferativos/Trasplante Autologo de Medula Osea phase II trial. Br J Haematol 2003; 120: 296-303.
Martino M, Console, G, Irrera G, Pratico G, Stelitano C, Callea V, Morabito F, Quartarone E, Musolino C, Piro E,
Brugiatelli M, Iacopino P. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cells transplantation followed
by a very low reduced intensity regimen with fludarabine + cyclophosphamide and allograft improve complete
remission rate in de novo multiple myeloma patients. Am J Hematol 2006; 81: 973-8.
Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by
hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting
immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete
chimerism and sustained remissions in patients with haematological diseases. Blood 2003; 101: 1620-9.
103

Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, de la Rubia J, de Arriba F, Lahuerta JJ, Gonzalez JD, Diaz-Mediavilla J,
hernadez B, Garcia-Frade J, Carrera D, Leon A, Hernandez M, Abellan PF, Bergua JM, Miguel JS, Bladé J. A
prosoective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduce-intensity
conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2009; 112: 3591-3.
Rotta M, Storer BE, Sahebi F, Shizuru JA, Bruno B, Lange T, Agura ED, McSweeney PA, Pulsipher MA, Hari P,
Maziarz RT, Chauncey TR, Appelbaum FR, Sorror ML, Bensinger W, Sandmaier BM, Storb RF, Maloney DG.
Long-term putcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and
nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113: 3383-91.
Segeren CM, Sonneveld P, Van der Holt B et al. Overall and event-free survival are not improved by the use of
myeloablative therapy following intensified chemotherapy in previously untreated patients with multiple
myeloma: a prospective randomized phase 3 study. Blood 2003; 101: 2144-51.
104

Myelofibrose
Idiopatisk myelofibrose (IMF), posttrombocytæmisk myelofibrose (PTMF) og
postpolycytæmisk myelofibrose (PPMF).
senest revideret maj 2010
Introduktion: Medianalder ved diagnosen er 65 år. Al behandling fraset allogen
knoglemarvstransplantation har palliativ karakter uden dokumenteret effekt på overlevelsen.
Fem risikofaktorer omfattende alder (>65 år), anæmigraden (25
mia/L) og tilstedeværelsen af blaster i perifert blod (>1 %) og konstitutionelle symptomer
(nattesved, vægttab, dårlig appetit) tillader prognosticering af patienter med IMF i fire
risikogrupper (low risk (0 risikofaktorer), intermediate risk-1 (1 risikofaktor), intermediate risk-2
(2 risikofaktorer) og high risk (3-5 risikofaktorer)) med en medianoverlevelse på henholdsvis
135, 95, 48 og 27 måneder (Cervantes 2008; Kröger 2008; Dupriez 1996).
PTMF og PPMF adskiller sig klinisk og prognostisk ikke fra IMF, hvorfor rekommandationerne
gælder for alle tre sygdomskategorier.
Autolog stamcelle transplantation (ASCT): Der er ikke identificeret indikationer for ASCT
ved IMF.
Standard allo-HCT: Jvnf medianalder ved diagnosen kan kun et fåtal af patienterne blive
omfattet af denne behandlingsmodalitet. Retrospektive multicenterstudier beskriver
transplantationsrelateret mortalitet (TRM) på 27 % (Guardiola 1999), 33 % (Deeg 2003) og 48
% (Gupta 2009) og 5-års overlevelse på 30-50 %. Høj 1-års TRM og lav 5-års overall survival
er korreleret til alder, høj sygdomsrisikoscore, klonal karyotype og trombocytopeni, akut
GVHD grad III-IV og prætransplantations transfusionsbehov (Deeg 2003; Guardiola 1999).
Recidiv ses sjældent (5-20 %) (Deeg 2003; Guardiola 1999).. Transplantationsresultaterne
er meget varierende og afhængig af, om materialet er retrospektive multicenteropgørelser
eller enkeltinstitutionserfaringer.
Rekommandation: Indikationerne for standard allo-HCT er bortfaldet efter publicering af
nylige opgørelser af behandlingsresultater efter mini allo-HCT med lavere TRM og
sammenlignelig recidivfrekvens. I udvalgte tilfælde kan standard allo-HCT vælges ved klinisk
mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år .
Mini allo-HCT: Der foreligger flere serier af patienter med IMF, som har undergået mini allo-
HCT (Rondelli 2005; Kröger 2005; Merup 2006, Gupta 2009, Kröger 2009, Bacigalupo 2010;
Stewart 2010). Hovedparten af patienterne er intermediær- eller højrisikopatienter.
Sammenlignet med standard allo-HCT synes behandlingsresultaterne ved mini allo-HCT
bedre med en 1 års TRM på 16-20-20 %, en estimeret 3-års TRM på 15-30 % og recidivfri
overlevelse på > 80 % (Rondelli 2005; Kröger 2005, Kröger 2009, Gupta 2009). Nyere
multicenterstudier har dog ikke kunnet bekræfte den lavere mortalitet ved mini allo-HCT
105

(Stewart 2010, Bacigalupo 2010). I en større fase II undersøgelse med 103 patienter var alder
>55 år og HLA-mismatched donor signifikante prognostiske faktorer for overall survival i en
multivariat analyse (Kröger 2009),
Rekommandation:
Under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex kan patienter < 70 år med intermediær
risk-1 og højt transfusionsbehov, intermediate risk-2, eller high risk sygdom henvises til mini
allo-HCT med egnet søskende eller ubeslægtet donor.
Referencer
Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A et al. Allogeneic hematopoietic SCT for patients with primary
myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. BMT
2010; 45: 458-463
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al. A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on the
study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895-
2901
Deeg HJ, Gooley TA, Flowers MED et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis.
Blood 2003; 102: 3912-3918
Dupriez B, Morel P, Demory JL et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases
with a new scoring system. Blood 1996; 88: 1013-1018
Guardiola P, Anderson JE, Bandini G et al. Allogen stem cell transplantation for agnogenic myeloid metaplasia:
A european group for blood and marrow transplantation, société francaise de greffe de moelle, gruppo italiano
per il trapianto del midollo osseo, and fred Hutchinson cancer research center collaborative study. Blood 1999;
93: 2831-2838
Gupta V, Kröger N, Aschan J et al. A retrospective comparison of conventional intensity conditioning and
reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in myelofibrosis. BMT 2009; 44:
317-320
Kröger N and Mesa RA. Choosing between stem cell therapy and drugs in myelofibrosis. Leukemia 2008; 22:
474-486
Kröger N, Zabelina T, Schieder H et al. Pilot study of reduced-intensity conditioning followed by allogeneic stem
cell transplantation for related and unrelated donors in patients with myelofibrosis. BJH 2005; 128: 690-697
Kröger N, Holler E, Kobbe G et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in
patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114: 5264-5270
Merup M, Lazarevic V, Nahi H et al. Different outcome of allogeneic transplantation in myelofibrosis using
conventional or reduced-intensity conditioning regimens. BJH 2006; 135: 367-373
Stewart WA, Pearce R, Kirkland KE et al. The role of allogeneic SCT in primary myelofibrosis: a British Society
for Blood and Marrow Transplantation study. BMT 2010 Feb 15 (Epub ahead of print)
106

Introduktion
Retransplantation af børn
med akut leukæmi
Senest revideret maj 2006.
Recidiv af akut leukæmi efter allo-SCT udgør en af de hyppigste årsager til fatalt
behandlingssvigt, idet yderligere behandling sjældent er kurativ. Hidtil har holdningen været,
at retransplantation med myeloablativ konditionering havde en lille chance for at eradikere
patientens leukæmi, hvorimod risikoen for toxiske komplikationer blev antaget at være meget
høj. Holdingen har dels bygget på sparsomme, negative erfaringer med retransplantation i
egen transplantationsfunktion, men har også været underbygget af ældre publikationer, hvor
overlevelsen har været lav (≤11%) og den transplantations relaterede mortalitet (TRM) og
relapsfrekvensen høj (omkring 40% og 70%)(2, 3). Gennem de sidste 5-6 år er der imidlertid
sket en betydelig reduktion i TRM, såvel herhjemme som andre steder i verden (1). Der har
således på Rigshospitalet kunnet påvises en reduktion i TRM fra mellem 40 og 30% i
perioden fra 1994 til 1997, til mellem 10 og 20% i perioden fra 2000-2003 (fig.1). Faldet i TRM
107

er formentlig multifaktoriel og skyldes antagelig bedre patientudvælgelse, bedre
donorudvælgelse og bedre adjuverende behandling (antibiotika m.v.). Den reducerede TRM
synes at have haft effekt på den samlede overlevelsen, idet der ikke har optrådt nogen
forøgelse i relapsfrekvensen. Forbedring i TRM har ført til overvejelse om, på udvalgte
kriterier, at gennemføre retransplantation af patienter med recidiv af leukæmi efter første
allogene stamcelletransplantation. Belæg for at en sådan praksis kan være rimelig findes
først og fremmest i en publikation fra 2004 (4), hvor det i en retrospektiv registerundersøgelse
fra IBMTR påvises at et blandet patientklientel af patienter med akut leukæmi ALL (N:72) og
AML(N:125)) og CML (N:82) har en samlet 5-års overlevelse på 28% (23-34%) efter
retransplantation. Der var i denne undersøgelse en hyppighed af relaps på 42% (36-48%) og
TRM på 30% (24-36%). I dette studie blev det ved multivariat analyse påvist, at
behandlingssvigt ved anden transplantation var øget hos patienter >20 år og hos patienter
med relaps indenfor de første seks måneder af første transplantation og hos patienter, der
ikke var i komplet remission ved retransplantationen. De relativt få patienter, som blev
retransplanteret med non myeloablativt regime havde høj risiko for relaps efter
transplantationen. Samtlige patienter i dette studie var initialt transplanteret med en HLAidentisk
søskendedonor og retransplantationen var i alle tilfælde enten samme donor eller en
anden HLA-identisk søskendedonor. Der blev i studiet ikke påvist nogen særlig fordel ved at
anvende en anden HLA-identisk søskendedonor. Andre studier har ligeledes fundet
acceptable resultater af allogen retransplantation. I et EBMT-register-studie fra 2001 (5)
påvistes blandt retransplantationer af patienter med akut leukæmi (N:170) en 5-års leukæmi
fri overlevelse på 25% (TRM var 46% og relaps 59%). I denne undersøgelse blev der som i
den førnævnte påvist en øget chance for langtidsoverlevelse hos patienter der fik sent (>292
d) relaps efter første transplantation og hos patienter der var i fuld remission ved
retransplantationen. Et Fransk studie fra 2000 (6) af patienter med AML (N:61) ALL (N:47) og
CML (N:42) påviste en 5-års leukæmifri overlevelse på 30% (relaps 44% og TRM 45%). I
denne undersøgelse var alder 12 mdr fra første transplantation uafhængige
faktorer knyttet til bedre overlevelse.
Andre mindre undersøgelser taler ligeledes for et rimeligt udbytte af retransplantation af akut
leukæmi i udvalgte tilfælde. Den leukæmifri overlevelse var i disse studier mellem 25% og
43% (7, 8, 9, 10, 13, 14, 15). En enkelt publikation fra 1998 drager på basis af et pædiatrisk
materiale bestående af 22 retransplantationer den konklussion at retransplantation har
begrænset værdi ved relaps efter første transplantation (11). I denne forbindelse skal det
fremhæves at en del steder i den vestlige verden – inklusive de nordiske lande - er der
opnået så gode resultater af primærbehandlingen af især ALL, at den subgruppe af patienter
der enten i 1. eller 2. CR bliver indstillet til allo transplantation udgør en fraktion af patienter
med ekstrem aggressiv leukæmi. Hvis sådanne patienter får relaps efter første allo
transplantation, er chancen for varig remission efter retransplantation muligvis meget lille. Et
studie af allo-transplanterede patienter med akut leukæmi fra 1999 forsøger at evaluere costbenefit
af fortsat kemoterapi versus retransplantation. Publikationen konkluderer at
retransplantation giver flest ”overlevelses-år” i forhold til udgiften (12).
108

Den samlede konklusion kunne være, at man hos udvalgte patienter kan overveje
retransplantation efter recidiv efter første transplantation.
Kriterier for retransplantation:
Baseret på ovenstående foreslås følgende kriterier for retransplantation med fuld
myeloablativ konditionering:
. • alder, patient =/12 mdr. fra 1. allo-SCT
. • pt. skal på tidspunktet for 2. transplantation være i komplet histologisk
remission. Hvis minimal residualsygdomsmarkør forefindes, bør denne vise et indhold af
maligne celler på mindre end 1%.
. • patienten skal være i god almentilstand på retransplantationstidspunktet uden
pågående truende infektioner eller organsvigt.
Donorudvælgelse:
Der skal ved retransplantationen enten anvendes samme HLA-identiske søskendonor (evt.
anden HLA-identisk søskendedonor) eller ubeslægtet donor med et maximum af mismatch
sv.t. ét klasse 1 locus i både GvH- og reaktionsretning (9 ud af 10 allelmatch og intet
allelmismatch sv.t. klasse 2 (DRB1 og DQB1)).
Konditionering:
Fuld myeloablativ konditionering, gerne med anvendelse af TBI. Hvis der ikke tidligere er
givet TBI i forbindelse med 1. transplantation eller i forbindelse med den initiale kemoterapi.
Referencer
1) Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T et al. Reducing transplant-related mortality after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004;89:1238-1247. Ref ID: 2
2) Barrett AJ, Locatelli F, Treleaven JG et al. 2Nd Transplants for Leukemic Relapse After BoneMarrow
Transplantation - High Early Mortality But Favorable Effect of Chronic Gvhd on Continued Remission - A
Report by the Ebmt-Leukemia-Working-Party. British Journal of Haematology. 1991;79:567-574.
3) Radich JP, Sanders JE, Buckner CD et al. 2Nd Allogeneic Marrow Transplantation for Patients with
Recurrent Leukemia After Initial Transplant with Total-Body Irradiation-Containing Regimens. Journal
of Clinical Oncology. 1993;11:304-313.
4) Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM et al. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after
first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplantation. 2004;34:721-727.
109

5) Bosi A, Laszlo D, Labopin M et al. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia:
Results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of
Clinical Oncology. 2001;19:3675-3684.
6) Michallet M, Tanguy ML, Socie G et al. Second allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in
relapsed acute and chronic leukaemias for patients who underwent a first allogeneic bone marrow
transplantation: a survey of the Societe Francaise de Greffe de Moelle (SFGM). British Journal of
Haematology. 2000;108:400-407.
7) Bosi A, Bacci S, Miniero R et al. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: A
multicenter study from the Gruppo Italiano Trapianto Di Midollo Osseo (GITMO). Leukemia. 1997;11:420-
424.
8) Chiang KY, Weisdorf DJ, Davies SM et al. Outcome of second bone marrow transplantation following a
uniform conditioning regimen as therapy for malignant relapse. Bone Marrow Transplantation. 1996;17:39-
42.
9) Duus JE, Stiff PJ, Choi J et al. Second allografts for relapsed hematologic malignancies: feasibility of using a
different donor. Bone Marrow Transplantation. 2005;35:261-264.
10) Hosing C, Saliba RM, Shahjahan M et al. Disease burden may identify patients more likely to benefit from
second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to treat relapsed acute myelogenous leukemia.
Bone Marrow Transplantation. 2005;36:157-162.
11) Calderwood S, Doyle JJ, Rolland-Grinton M et al. When are second allogeneic bone marrow transplants
indicated in pediatric patients? International Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 1998;5:337-343.
12) Messori A, Bosi A, Bacci S et al. Retrospective survival analysis and cost-effectiveness evaluation of second
allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukemia. Bone Marrow Transplantation.
1999;23:489-495.
13) Radich JP, Gooley T, Sanders JE et al. Second allogeneic transplantation after failure of first autologous
transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2000;6:272-279.
14) Tomonari A, Iseki T, Ooi J et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukemia
relapse after first allogeneic transplantation: Outcome of 16 patients in a single institution. International
Journal of Hematology. 2002;75:318-323.
15) Wagner JE, Vogelsang GB, Zehnbauer BA et al. Relapse of Leukemia After Bone-Marrow Transplantation
- Effect of 2Nd Myeloablative Therapy. Bone Marrow Transplantation. 1992;9:205-209.
110

Thalassæmier
Senest revideret november 2010
Thalassæmi er en genetisk betinget hypokrom, mikrocytær, hæmolytisk anæmi. Tilstanden er
en af de mest almindelige arvelige sygdomme i verden (1).
Minor thalassæmi patienter er asymptomatiske bærere af én mutation på beta-globingenet.
Intermediær thalassæmi er let anæmiske patienter, som ikke kræver blodtransfusion, men
som kan have problemer med jernophobning. Tilstanden skyldes ofte to lette mutationer i
beta-globinmolekylet eller en kombination af mutation i beta-globinmolekylet og en anden
strukturel variant af beta-globinmolekylet med Hb-E-dannelse eller en kombination af én
mutation af beta-globinmolekylet og overskud af normale alpha-globin-gener. Thalassæmia
major (Cooley-anæmi) er transfusionskrævende. Tilstanden er karakteriseret ved enten total
ophørt eller svært nedsat Hb-A-syntese og skyldes homozygoti af mutationer på betaglobingenerne,
evt. compound heterozygoti.
Alpha thalassæmi skyldes oftest mutationer i et eller flere af 4 gener der styrer syntesen af
alpha-globin molekylet. Tilstanden har - afhængig af hvor mange gener der er involveret -
varierende sværhedgrad, og kan være transfusionskrævende.
Thalassæmi er en sygdom, der kan forebygges (2) ved tilbud om prænatal diagnostik rettet
mod par, hvor begge har thalassæmia minor.
Medicinsk behandling
Består i blodtransfusion og når behov herfor opstår, jernchelerende behandling (start ved
ferritin >1000 mikrogram/L). I vestlige lande, hvor blodbankservice og muligheden for
chelerende behandling er god, er overlevelseschancen steget drastisk gennem de sidste 40
år. Således var overlevelsen (uden transplantation) for en kohorte født 1960-64 30% efter 25
år, mens den i perioden 1970-74 var tæt på 80%. I perioden efter 70’erne er overlevelsen
bedret yderligere (3, 4).
Betydningen af konservativ behandling i forhold til stamcelletransplantation ligger i, at
konservativ behandling kombineret med høj compliance er så effektiv, at et tilbud om
stamcelletransplantation bør have meget høj chance for thalassæmifri overlevelse uden
væsentlige langtids-sequelae for at være forsvarlig. Dette fører til det paradoks, at en patient
med god compliance, der bor i et land, med høj sundhedsstandard kan være en mindre
oplagt kandidat til stamcelletransplantation end en patient, der bor i et land med lav
sundhedsstandard, eller har dårlig compliance.
Følgesygdomme
Udover anæmi ledsages thalassæmi af sekundære problemer, der primært er relateret til
jernaflejringer i lever, hjerte, lunger og endokrine organer. Endvidere er der pga. den øgede
erytropoiese tendens til osteoporose, knoglefortykkelse og reduceret længdevækst samt
artropati.
Graden af jernophobning vurderes traditionelt ved ferritin-niveau, som imidlertid er en usikker
markør, idet den også er en akut-fasereaktant. Jernpåvirkningen af lever og hjerte kan
111

forsøges vurderet ved ekkokardiografi, MUGA-scintigrafi og leverbiopsi. Enkelte centre i
verden har mulighed for at vurdere jernindholdet i lever og hjerte ved hjælp af MR-skanning.
Pesaro risiko klassifikation
Thalassæmipatienters risiko-klasse i forhold til stamcelletransplantation har traditionelt været
vurderet iht. de såkaldte Pesaro-kritierier (5).
De tre klasser er:
Klasse 1 – ingen hepatomegali, ingen portal fibrose, oplysning om regelmæssig chelerende
behandling.
Klasse 2 - tilstedeværelse af en eller to af de i klasse 1 nævnte risikofaktorer
Klasse 3 - hepatomegali (>2 cm under costakanten), tegn til portal fibrose, tegn til
uregelmæssig jernchelerende behandling.
Resultater af stamcelletransplantation
Resultater af allogen stamcelletransplantation er senest gennemgået af Lucarelli og Gaziev
(11). Foreliggende studier beskæftiger sig primært med transplantation med HLA-identisk
søskendedonor til patienter i de tre Pesaroklasser. Endvidere er der studier, der
uddifferentierer transplantationsresultaterne ved hhv. thalassæmi hos børn og voksne.
Data om transplantation med alternative donorer er betydelig mindre af omfang, men de
seneste år er der dog dukket studier op, bl.a. fra Italien, der belyser denne
behandlingsmulighed.
Stamcelletransplantation med HLA-identisk søskendedonor
Pesaroklasse I: omfattende italienske studier, viser thalassæmifri overlevelse omkring 90%
og overlevelse omkring 95% (6). Resultaterne omfatter patienter

thalassæmifri overlevelse på 66% og overlevelse på 79%. Et mere rent studie, omfattende
udelukkende voksne patienter i Pesaroklasse III blev transplanteret med allelmatchede
registerdonorer (9). Der blev i dette studie fundet en thalassæmifri overlevelse på 70% og
overlevelse ligeledes 70%.
Der foreligger ikke større studier af behandlingsresultater ved transplantation med ubeslægtet
registerdoner hos patienter i Pesaroklasse I og II. Præliminære data, viser imidlertid at der
blandt 50 patienter (halvdelen i hver af Pesaroklasserne I og II), som blev transplanteret med
allelmatchede (10/10), ubeslægtede registerdonorer var en thalassæmifri overlevelse på 82%
og en langtidsoverlevelse på 94%. Der er i dette præliminære studie fundet en frekvens af
akut GvH grad 3-4 på kumuleret 15% og kronisk GvH på kumuleret 7% (10).
Transplantation med stamceller fra navlesnor
Resultaterne af transplantation med navlesnorsstamceller ved thalassæmi er opgjort af
Eurocord (10). 44 patienter er transplanteret med søskendenavlesnorsceller ca. 2/3 var i
Pesaroklasse I og resten i Pesaroklasse II. Overlevelsen var 100% men thalassæmifri
overlevelse var 79%. I dette studie var den thalassæmifri overlevelse afh. af GvH-profylakse
med methotrexat. Således var den thalassæmifri overlevelse 90% blandt transplantationer
uden methotrexat-GvH-profylakse. Patienterne i dette studie havde en middelvægt på 18 kg
(9-45 kg).
I forbindelse med transplantation med beslægtede navlesnorsstamceller skal man være
opmærksom på, at donor oftest vil være HLA-allelidentisk og til rådighed som
knoglemarvsstamcelledonor 1-2 år efter fødslen. Det vil derfor typisk være muligt senere at
kunne give en kombineret transplantation med stamceller fra både navlesnor (nedfrosne
celler) og knoglemarv, hvorved risikoen for rejektion formentlig yderligere kan minimeres.
Der er ikke gennemført større informative studier vedr. ubeslægtet navlesnorstransplantation
til patienten med thalassæmi.
Konklusion
A. Patienter i Pesaroklasse I og med HLA-identisk søskendedonor kan tilbydes SCT.
Patienter med genotypisk identisk familiedonor (typisk som konsekvens af forældre cosangvinitet)
kan på lige fod tilbydes SCT.
B. Patienter i Pesaroklasse II-IV bør om muligt forsøges bragt ned i klasse I (evt. II) med
effektiviseret chelerende behandling, hvorefter de kan transplanteres med donorer som
nævnt under A.
C. Patienter uden genotypisk identisk familiedonor bør som hovedregel ikke transplanteres.
Børn med meget dårlig kompliance (eller som ikke tåler chelerende behandling) i
Pesaroklasse I kan dog overvejes transplanteret med ubeslægtet donor med fuld genotypisk
allel-match (10/10).
113

Ligeledes kan børn der formodes at skulle leve hovedparten af deres liv i lande med dårlig
sundhedstilstand herunder blodbanksservice overvejes transplanteret med ubeslægtet donor
med fuld genotypisk allel-match (10/10).
Referencer
1) Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1135-46.
2) Cao A, Galanello R. Effect of consanguinity on screening for thalassemia. N Engl J Med. 2002 Oct
10;347(15):1200-2.
3) Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, Del Vecchio GC, Romeo MA, Forni
GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Cnaan A. Survival and complications in patients with thalas-semia major
treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004 Oct;89(10):1187-93.
4) Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassaemia major in the UK: data from the UK Thalassaemia
Register. Lancet. 2000 Jun 10;355(9220):2051-2.
5) Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D, Giardini C, Politi P, Durazzi SM, Muretto P,
Albertini F. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med. 1990 Feb 15;322(7):417-
21.
6) Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G. Bone marrow transplantation in thalassemia.
Annu Rev Med. 1995;46:319-30.
7) Lucarelli G, Clift RA, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D, Giardini C, Andreani M, Manna M,
Nesci S, Agostinelli F, Rapa S, Ripalti M, Albertini F. Marrow transplantation for patients with thalas-semia:
results in class 3 patients. Blood. 1996 Mar 1;87(5):2082-8.
8) La Nasa G, Giardini C, Argiolu F, Locatelli F, Arras M, De Stefano P, Ledda A, Pizzati A, Sanna MA, Vacca A,
Lucarelli G, Contu L. Unrelated donor bone marrow transplantation for thalassemia: the effect of extended
haplotypes. Blood. 2002 Jun 15;99(12):4350-6.
9) G La Nasa, G Caocci, F Argiolu, C Giardini, F Locatelli, A Vacca, M G Orofino, E Piras, M C Addari, A Ledda,
L Contu: Unrelated donor stem cell transplantation in adult patients with thalassemia. Bone Marrow
Transplantation 2005. 36, 971-975.
10) Lucatelli F. NOPHO Annual Meeting Lillehammer, Norge 2005.
11) Lucarelli G, Gaziev J. Advances in the allogeneic transplantation for thalassemia. Blood.
114

Kronisk granulomatøs sygdom
Senest revideret november 2010
Baggrund
Kronisk granulomatøs sygdom (CGD) er en medfødt immundefekt, som skyldes defekt i
enzymet nicotinamid adenin dinucleotid fosfat oxydase (NADPH) i fagocyter. Defekten
medfører manglende evne til at generere oxidativ burst og dermed drab af fagocyterede
mikroorganismer. Sygdommen karakteriseres af tilbagevendende alvorlige infektioner,
granulomatøs inflammation og senere fibrose. Infektioner optræder især i lunger, blod, CNS,
lymfeglandler, lever og knogler. Granulomatøs inflammation kan medføre bl. a colitis,
chorioretinitis og vasculitis. De almindeligste involverede microorganismer er Aspergillus , S.
aureus, Burkholderia capacia, Serratia marcescens, Nocardia og Salmonella. Sygdommen
optræder i en hyppigere X-bunden form og, mindre hyppigt, en autosomal recessiv form.
Medianalder på diagnosetidspunktet af den X-bundne form er ca. 5 år mens den autosomale
recessive form debuterer mediant i 9-års alderen. Ca. 50 % af patienterne dør inden 30årsalderen.
Aspergillusinfektion er den hyppigste dødsårsag. Sygdommen optræder med en
prevalens på ca 1: 250.000.
Behandling
De fleste patienter får profylaktisk antibakteriel og antifungal profylakse (Sulfotrim,
itraconazol) og i visse tilfælde gamma-interferon suppleret med intensiv antibiotisk behandling
i forbindelse med aktiv infektion. Inflammatoriske reaktioner behandles med systemisk
glucocorticoid.
Allogen hæmopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
Der foreligger to publikationer, der omhandler patientserier behandlet med allogen HSCT:
Seger et al. Har publiceret en europæisk (EBMT) serie omfattende 27 CGD patienter
transplanteret i perioden 1985-2000. 25 patienter var børn, 2 patienter var voksne. Donor var i
alle tilfælde en HLA identisk søskende. Af de 27 patienter fik 23 myeloablativ konditionering
med Busulfan-Cyclofosfamid, mens 4 fik reduceret intensitet konditionering. Median follow-up
var 2 år. Aktiv infektion på transplantationstidspunktet var den mest afgørende prognostiske
faktor. Blandt 18 patienter uden aktiv infektion var overlevelsen 100% I gruppen af patienter
med aktiv infektion på transplantationstidspunkter var overlevede fire af ni patienter. En af de
overlevende havde autolog rekonstitution. De øvrige overlevende patienter fik normaliseret
deres immunfunktion og eksisterende inflammatoriske læsioner forsvandt.
Soncini et al. har publiceret et britisk materiale omfattende 20 patienter med CGD, hvoraf 10
patienter havde HLA forligelig søskendedoner, mens 10 havde forligelig ubeslægtet donor.
Hovedparten fik myeloablativ konditionering. Medianalderen var 75 måneder (15 måneder –
115

21 år). Med en median observationstid på 61 måneder fandtes en overlevelse på 90%. To
patienter døde som følge af infektion, der var tilstede forud for transplantationen.
Horwitz et al har fra USA publiceret en serie på 10 patienter, heraf halvdelen børn. Alle fik
reduceret intensitet konditionering og T-celle depleteret transplantat. Tre af 10 patienter døde.
De øvrige lever med en median observationstid på 17 måneder. Patient-alder synes at have
været den vigtigste prognostiske faktor i denne serie.
Erfaringerne med transplantation af voksne patienter med CGD er endnu begrænsede, men
har dog hidtil været skuffende. Senest har Güngör (2005) publiceret gode resultater med
reduceret konditionering til 3 patienter i alderen 18 - 39 år.
Selv svær CGD associeret organpåvirkning, f. eks. restriktiv lungeinsufficiens eller
colitis,remitterer efter HSCT.
Rekommendationer:
HSCT kan være kurativ ved CGD. HSCT er som i andre tilfælde forbundet med risiko for
letale komplikationer. Risikoen er størst for voksne patienter og for patienter med aktiv
infektion på transplantationstidspunktet. Transplantation må tilstræbes gennemført tidligt i
forløbet, før der optræder organskade og behandlingsresistente infektioner. Transplantation
bør derfor overvejes allerede efter den første alvorlige infektion. Organskade, der skyldes
CGD, repræsenterer dog ikke nødvendigvis en kontraindikation imod HSCT. HSCT kan derfor
med godt resultat gennemføres også i senere stadier af sygdommen. Inden transplantationen
skal alle eksisterende infektioner være bragt under kontrol. Donor kan være en HLA identisk
søskende eller en 10:10 HLA allel-forligelig ubeslægtet donor.
Referencer
Van den Berg et al.: Chronic granulomatous disease. The European experience. Manuscript.
Jones LBKR et al.: Special article: Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a
comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008. 152: 211-8.
Horwitz ME et al.: Treatment of chronicgranulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T celldepleted
hematopoietic allograft N Engl J Med 2001. 344: 881-8.
Seger RA et al.: Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and unmodified
hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood 2002.
100: 4344-50.
Seger RA: Modern management of chronic granulomatous disease. BrJ Haematol 2007. 140: 255-66.
Soncini E et al.: Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic
granulomatous disease with good long-term outcome and growth. Br J Haematol 2009. 145: 73-83.
Güngör T, Halter J, Klink A, Junge S, Stumpe KDM, Seger R, Schanz U. Successful low toxicity hematopoietic
stem cell tranplantation for high-risk adult chronic granulomatous disease patients. Transplantation 79: 1596-
1606, 2005.
116