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Einleitung 10
als wegweisend für die neuropathologische Diagnose des Morbus Alzheimer
(Khachaturian, 1985).
Hauptbestandteil der senilen Plaques ist das ß-Amyloid (ßA4). Das ßA4 aggregiert
zu Fibrillen, die in verdichteter Form als Amyloid-Plaques auftreten. Die Ablagerung im
Hirnparenchym erfolgt je nach Aggregationsform des ßA4 als diffuse (amorphe) oder neu-
ritische Plaques. Diffuse Plaques stellen die frühesten erkennbaren Veränderungen des
ßA4 dar. Neuritische Plaques sind dagegen Plaques in "fortgeschrittenen" Stadien, die ty-
pischerweise Anteile untergegangener Neurone und Astrozyten sowie Mikrogliazellen
beinhalten. Zudem finden sich in den Plaques zahlreiche biochemische Bestandteile, u.a.
Apolipoprotein E, alpha1-Antichymotrypsin, Interleukin 6 und Cathepsin D (Dickson,
1997; Bernstein et al., 1989).
βA4 wird aus dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch proteolytische Spaltung
freigesetzt. Es ist Mitglied einer evolutionär konservierten Proteinfamilie, zu der auch die
Homologen Amyloid Precursor like Proteine 1 und 2 (APLP1 und APLP2) gehören. APP
taucht als transmembranöses Zelloberflächenprotein ubiquitär auf (Cao und Sudhof, 2001).
Die physiologische Funktion des transmembranösen Zelloberflächenproteins APP ist
bis heute noch unzureichend aufgeklärt. Hinweise für eine essentielle Bedeutung von APP
und seiner Homologen für die Entwicklung des Organismus kamen anhand von Experi-
menten mit „knock-out“ Mäusen. Es konnte gezeigt werden, dass Tiere, bei denen APP
und APLP 2 oder APLP1 und APLP2 nicht exprimiert wurde, bereits früh nach der Geburt
sterben, wohingegen das Ausschalten nur eines der Gene allenfalls geringe neurologische
Auffälligkeiten verursacht (von Koch et al., 1997; Dawson et al., 1999).
Desweiteren scheint APP auch eine Bedeutung für neuronale Migrationsprozesse zu
haben, denn es konnte gezeigt werden, dass Mäuse, bei denen alle APP Familienmitglieder
ausgeschaltet wurden, kortikale Fehlbildungen, wie z.B. Lissenzephalie und Migrationsde-
fizite aufwiesen (Herms et al., 2004).