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Einleitung 26 Tabelle 1 (Fortsetzung) Genetische Risikofaktoren als „Kandidatengene“ für die sporadische Form des Morbus Alzheimer (nach Combarros et al., 2002) Biologische Bedeutung / Gen Amyloid Bildung Chromosom Zitation Apolipoprotein E (APOE) 19 Saunders et al., 1993 α2-Macroglobulin (A2M) 12 Dodel et al., 2000; Blacker et al., 1998; Koster et al., 2000 Presenilin 1 (PSEN1) 14 Yasuda et al., 1999; Wragg et al. 1996 Presenilin 2 (PSEN2) 1 Brookes et al., 1997; Combarros et al., 1999 Low-density lipoprotein receptor- 12 Kang et al., 1997; Related protein (LRP) Kang et al., 2000 very-low-density lipoprotein receptor (VLDLR) 9 Okuizumi et al., 1995; Helbecque et al., 2001; McIlroy et al., 1999a Lipoprotein lipase (LPL) 8 Baum et al., 1999 Cathepsin D 11 Papassotiropoulos et al., 1999; Papassotiropoulos et al., 2000a FE65 11 Lambert et al., 2000; Hu et al., 1989 Bleomycin hydrolase (BH) 17 Montoya et al., 1998 α1-antichymotrypsin (ACT) 14 Kamboh et al., 1995 Butyrylcholinesterase (BCHE) Oxidativer Stress 3 Lehmann et al., 1997; Wiebusch et al., 1999; Panegyres et al., 1999 Endothelial nitric oxide synthase (NOS3) 7 Dahiyat et al., 1999 Dihydrolipoyl succinyltransferase (DLST) 14 Nakano et al., 1997 HFE 6 Sampietro et al., 2001 Transferrin 3 Namekata et al., 1997
Einleitung 27 1.4.4 Der Cathepsin D 224C→T Polymorphismus als Risikofaktor für Morbus Alzheimer 1988 wurde erstmals eine Einzelbasensubstitution von Cytosin (C) zu Thymin (T) an Position 224 im Exon 2 im Profragment des Cathepsin D-Gens von menschlichen Brust- krebs MCF7 Zellen beschrieben, die einen Aminosäureaustausch von Alanin (Ala) zu Va- lin (Val) zur Folge hat (Augereau et al., 1988). Touitou und Mitarbeiter (Touitou et al., 1994) fanden heraus, dass es sich dabei um einen Polymorphismus handelt (und nicht um eine somatische Mutation) und konnte darüber hinaus zeigen, dass das Vorliegen des CatD T-Allels mit einer erhöhten Sekretion des CatD Proenzyms einhergeht, aber nicht mit einer vermehrten Cathepsin D-Genexpression und auch nicht in einem statistisch signifikantem Ausmaß. Sie stellten die (bisher ungeprüfte) Hypothese auf, dass der Polymorphismus zu einer veränderten Aktivität des reifen Cathepsin D führt und somit zur Metastasierung von Tumorzellen beiträgt. Da Cathepsin D -wie bereits beschrieben- (s. 1.2.2.2) mit der Pathogenese der Amy- loid Ablagerungen assoziiert zu sein scheint, stellte Papassotiropoulos (Papassotiropoulos et al., 1999) in Analogie zu Touitou (Touitou et al., 1994) die Hypothese auf, dass der CatD 224C→T Polymorphismus über den Mechanismus der erhöhten ProcatD Sekretion zu einer veränderten Prozessierung von APP und damit zu einer verstärkten Produktion von βA4 führt und somit als „Risikokandidatengen“ für Morbus Alzheimer in Frage kommt. In zwei voneinander unabhängigen Fall-Kontroll Studien konnten Papassotiro- poulos et al. (1999, 2000a) eine signifikante Überrepräsentation des CatD T-Allels bei Alzheimer Patienten im Vergleich zu Kontrollen feststellen. Es ergibt sich ein 3,9-fach erhöhtes Risiko für Träger des CatD T-Allels unabhängig von deren APOE-Genotyp und ein insgesamt 10-fach erhöhtes Risiko für Träger des CatD T-Allels bei gleichzeitigem Vorliegen des APOE 4-Allels an Morbus Alzheimer zu erkranken (Papassotiropoulos et al. 1999, 2000a). Zwei weitere Studien kommen unabhängig voneinander zu dem Schluß, dass CatD geschlechtsspezifisch das Erkrankungsrisiko für Männer (nicht für Frauen) erhöht (Menzer et al., 2001; Jhoo et al., 2005). Ein altersbezogen erhöhtes Erkrankungsrisiko (Altersgrup- pe 75-79) konnten Beyer et al. (2005) feststellen. Demgegenüber stehen insgesamt 18 Studien, die keinen Zusammenhang zwischen dem CatD 224C→T Polymorphismus und ein einem erhöhten Risiko an Morbus Alzhei-
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Ergebnisse 77 3.2.2 Immunhistochemi
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Diskussion 95 barschaft auf demselb
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Diskussion 97 Nicht-Trägern des Ca
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Literatur 99 6 LITERATUR 1) Aguzzi
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Literatur 101 33) Cataldo AM, Barne
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Literatur 103 65) Hebert LE, Scherr
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Literatur 105 97) Matsubara M, Yama
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Literatur 107 128) Redecker B, Heck
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Anhang 109 7 ANHANG 7.1 Abkürzunge
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Anhang 111 7.3 Lebenslauf Name: Öz
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