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Einleitung 9
1.2 Pathogenese des Morbus Alzheimer
Die typischen mikroskopisch erfassbaren Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-
Patienten sind die β-amyloidhaltigen (βA4) senilen Plaques und die neurofibrillären
Tangles (NFT). Der Amyloid-Kaskaden Hypothese nach wird angenommen, dass die A-
myloidbildung als ein initiales Ereignis eine Reihe von pathophysiologischen Mechanis-
men in Gang setzt, die in ihrer Gesamtheit zu einem Nervenzelluntergang führen, was sich
makroskopisch als Hirnatrophie bemerkbar macht (Review in (Hardy und Selkoe, 2002)).
Zu den pathophysiologischen Reaktionen, die durch die Amyloidbildung hervorgerufen
werden, zählt man Entzündung, die Bildung von NFT, Oxidativer Stress, Apoptose sowie
die Aktivierung des endosomal-lysosomalen Systems. Bestimmte Areale des Gehirns sind
einem typischen Befallmuster folgend davon betroffen. Der physiologischen Funktion die-
ser Hirnregionen entsprechend kommt es infolgedessen zu den charakteristischen kogniti-
ven Defiziten. Derzeit ist noch unklar, welche Faktoren zu diesem initialen Ereignis führen
(Hardy und Selkoe, 2002).
βA4 wird aus dem Amyloid-Vorläufer-Protein (engl. Amyloid precursor protein,
APP) durch proteolytische Spaltung freigesetzt. Die Entstehung von ßA4 infolge amyloi-
dogener Prozessierung von APP gilt als das zentrale pathophysiologische Geschehen bei
Morbus Alzheimer. Das endosomal-lysosomale System wird als zentraler Schauplatz der
amyloidogenen Prozessierung angesehen (Nixon et al., 2001; Bahr und Bendiske, 2002).
Cathepsin D ist als Hauptbestandteil der lysosomalen Proteasen beim Menschen Gegens-
tand der vorliegenden Untersuchungen. Es wird deshalb im Folgenden näher auf die ein-
zelnen genannten Faktoren, insbesondere auf das endosomal-lysosomale System und auf
die Entstehungsmechanismen von βA4 und NFT eingegangen.
1.2.1 Amyloid Precursor Protein (APP), β−Amyloid und Alzheimersche Plaques
1907 veröffentlichte Alois Alzheimer (Alzheimer, 1907) erstmals eine Arbeit, in der
er bei einer 55-jährigen Patientin mit klinisch diagnostizierter Demenz eine Autopsie vor-
nahm und die histopathologischen Merkmale, zahlreiche senile Plaques und ausgeprägte
Neurofibrillenveränderungen in Hippokampus und Isokortex, beschrieb. Bis heute gelten
diese morphologischen Charakteristika neben der makroskopisch sichtbaren Hirnatrophie