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Ergebnisse 80 Abb. 30: Multipolare Pyramidalzelle aus dem Frontalhirn eines Alzheimer-Patienten . Zellkörper dicht bepackt mit Lysosomen, bis in die auslaufenden Zellfortsätze hinein erkennbar. Genotyp: CatD C/C, APOE 3/4. Vergrößerung: 5x40.
Diskussion 81 4 DISKUSSION 4.1 Besteht eine Assoziation zwischen dem Cathepsin D224C→T Polymorphismus und Morbus Alzheimer? Ein Polymorphismus im Profragment des Cathepsin D-Gens (224C→T Transition in Exon 2, Austausch von Alanin zu Valin) führt zu einer vermehrten Sekretion des Proen- zyms von Cathepsin D und zu einer veränderten Funktion des reifen Cathepsin D in menschlichen Brustkrebszellen und trägt auf diese Weise zur Metastasierung bei (Touitou et al., 1994). 1999 wurde erstmals die Hypothese aufgestellt, dass in Analogie dazu, der Cathepsin D-Polymorphismus das Risiko erhöht, an Morbus Alzheimer zu erkranken, in dem es durch die veränderte Funktion zu einer pathologischen Mitbeteiligung an der APP- Prozessierung kommt (Papassotiropoulos et al., 1999), was zu einer vermehrten Amyloid- bildung beiträgt. Um diese Hypothese zu überprüfen, führten die Autoren zwei Fall- Kontroll-Studien durch, in denen sie eine Überrepräsentation des CatD T-Allels bei Mor- bus Alzheimer im Vergleich zu Kontrollen fanden (Papassotiropoulos et al., 1999, 2000a). Beyer (Beyer et al., 2005) beschrieb den Cathepsin D-Polymorphismus als „Minor Locus“, da sie herausfand, dass das Erkrankungsrisiko in einer bestimmten Altersgruppe (75-79 Jahre) erhöht ist. Beim Vergleich der Alzheimer Fälle mit den Kontrollen aller Al- tersstufen war dieser Zusammenhang jedoch nicht erkennbar. Zwei Autoren fanden heraus, dass der Cathepsin D-Polymorphismus ein geschlechts- spezifischer Risikofaktor zu sein scheint, weil er das Erkrankungsrisiko für Männer, nicht aber für Frauen steigert (Menzer et al., 2001; Jhoo et al., 2005). Die Frage, ob es sich bei einem genetischen Merkmal um einen Risikofaktor handelt oder nicht, lässt sich nicht anhand von einigen wenigen Studien beantworten. Es bedarf zahlreicher Studien unterschiedlichen Aufbaus (Bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll Stu- dien, Familienstudien, Kopplungsanalysen) (Editorial, 1999; Emahazion et al., 2001). Insgesamt wurden 23 genetische Assoziationsstudien zum Cathepsin D 224C→T Polymorphismus und Morbus Alzheimer veröffentlicht, wovon zwei Arbeiten eine positive Assoziation beschrieben (Papassotiropoulos et al., 1999, 2000a) und drei weitere einen Zusammenhang zwischen alters- und geschlechtsbezogenen Untergruppen und dem Er- krankungsrisiko herausfanden (Beyer et al., 2005; Jhoo et al., 2005; Menzer et al., 2001). Die übrigen 18 Studien ließen keinen signifikanten Zusammenhang erkennen (Bagnoli et
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Medizinische Fakultät der Universi
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Inhaltsverzeichnis 3 INHALTSVERZEIC
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Inhaltsverzeichnis 5 3.1.2.4 Cathep
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Einleitung 7 1 EINLEITUNG 100 Jahre
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Einleitung 9 1.2 Pathogenese des Mo
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Einleitung 11 1.2.1.1 Amyloidogene
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Einleitung 13 Abb.1: Die Prozessier
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Einleitung 15 et al., 1995). Eine V
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Einleitung 17 Inzwischen ist die Id
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Einleitung 19 1.3 Diagnose Trotz al
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Einleitung 21 Es ergibt sich • ei
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Einleitung 23 1.4.1 Familiäre Form
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Einleitung 25 Tabelle 1 Genetische
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Einleitung 27 1.4.4 Der Cathepsin D
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Seite 49 und 50: Materialien und Methoden 49 Antikö
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Seite 99 und 100: Literatur 99 6 LITERATUR 1) Aguzzi
Seite 101 und 102: Literatur 101 33) Cataldo AM, Barne
Seite 103 und 104: Literatur 103 65) Hebert LE, Scherr
Seite 105 und 106: Literatur 105 97) Matsubara M, Yama
Seite 107 und 108: Literatur 107 128) Redecker B, Heck
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Seite 111 und 112: Anhang 111 7.3 Lebenslauf Name: Öz
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