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Einleitung 29
1.5 Zielsetzung der Arbeit
Die Beteiligung von Cathepsin D, dem Hauptbestandteil der Proteasen des endoso-
mal-lysosomalen Systems, an der amyloidogenen APP-Prozessierung ist durch Studien
belegt. Ein Polymorphismus im Profragment des Cathepsin D-Gens (224C→T Transition
in Exon 2, Austausch von Alanin zu Valin) führt zu einer vermehrten Sekretion des Proen-
zyms von Cathepsin D in menschlichen Brustkrebszellen und könnte durch eine veränderte
Aktivität des reifen Cathepsin D zur Metastasierung beitragen. Ausgehend von der ver-
muteten Beteiligung von CatD an der βA4 Entstehung wurde in Analogie dazu die Hypo-
these aufgestellt, dass der CatD 224C→T Polymorphismus das Risiko erhöht, an Morbus
Alzheimer zu erkranken. Bisher fehlen Studien über einen funktionellen Zusammenhang
zwischen dem Polymorphismus und den charakteristischen Veränderungen im Gehirn von
Alzheimer-Patienten.
Mit der vorliegenden Arbeit werden zwei Ziele verfolgt. Zum einen wird o.g. Hypo-
these geprüft, indem mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und des Restrikti-
onsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) an klinisch diagnostizierten Alzheimer Pati-
enten und gesunden Kontrollfällen der CatD-Genotyp bestimmt und die Verteilung des
Genotyps sowie der Allelfrequenzen analysiert wird, um anschließend das Risiko zu
bestimmen, bei Vorliegen des CatD T-Allels an Morbus Alzheimer zu erkranken. Mögli-
che beeinflussende Faktoren, wie das Alter, das Geschlecht und der APOE-Genotyp der
Probanden werden in der statistischen Auswertung mit berücksichtigt.
Im zweiten Teil der Arbeit wird der Frage nachgegangen, ob sich der CatD-Genotyp
auf die wesentlichen neuropathologischen Veränderungen bei Alzheimer Patienten (Pla-
ques, neurofibrilläre Tangles und aktivierte Mikroglia) auswirkt. Dazu werden autoptisch
gewonnene Hirngewebsproben, bei denen Morbus Alzheimer neuropathologisch diagnos-
tiziert wurde, genotypisiert und immunhistochemisch auf das Vorkommen von Cathepsin
D untersucht. Der CatD-Genotyp wird jeweils mit der Anzahl und der Fläche von βA4-
haltigen Plaques, βA4/tau positiven neuritischen Plaques und aktvierter Mikroglia, sowie
der Anzahl von neurofibrillären Tangles (NFT) auf einen signifikanten Zusammenhang hin
untersucht.