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Einleitung 20 sowie immunhistologische Färbungen für ß-Amyloid und tau. Da senile Plaques und neu- rofibrilläre Tangles unabhängig voneinander auch bei „normalem Altern“ auftreten, ist eine wesentliche Frage für die Diagnose, wo man die Grenze zwischen „normalen Alters- veränderungen“ und Alzheimerpathologie setzt. Um diese Grenze einheitlich festzulegen, wurden drei international anerkannte Diagnoseprotokolle für Morbus Alzheimer entwi- ckelt, die jeweils klinische und neuropathologische Befunde und Kriterien integrieren (McKhann et al., 1984; Mirra et al., 1991; Hyman und Trojanowski, 1997). Allen Proto- kollen ist gemeinsam, dass als wichtigste neuropathologische Veränderung senile Plaques und insbesondere neuritische Plaques semiquantitativ beurteilt werden, während der Neu- rofibrillenpathologie nach Braak&Braak (1991) eine unterstützende Wertigkeit zukommt. Bei den CERAD-Kriterien (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease) (Mirra et al., 1991) wird die semiquantitativ ermittelte Dichte neuritischer Plaques in drei isokortikalen Regionen ermittelt und in einen altersadaptierten „Plaque-Score“ überführt. Nach Integration von Plaque-Score und klinischen Daten wird das Vorliegen eines Morbus Alzheimer als sicher, wahrscheinlich, möglich oder „normal“ beurteilt. Die Neurofibrillen- pathologie spielt bei den CERAD-Kriterien keine Rolle. 1997 wurde von einer internationalen Arbeitsgruppe (Anonymous, 1998) ein Proto- koll erarbeitet (NIA- und Reagan-Institute-Kriterien), das auch die neurofibrillären Verän- derungen berücksichtigt und das einige grundlegende Prinzipien in Betracht zieht. Erstens, dass es sich bei Morbus Alzheimer um eine klinisch und pathologisch heterogene Erkran- kung handelt, bei der weder klinische noch neuropathologische Veränderungen alleine eine sichere Diagnose erlauben. Das heißt, wenn man pathologische Veränderungen im Gehirn findet und keine klinischen Angaben zum Vorliegen einer Demenz hat, ist nur eine Wahr- scheinlichkeitsaussage und keine sichere Diagnose eines Morbus Alzheimer möglich. Zweitens, kann einer Demenz bei älteren Menschen mehr als eine Erkrankung zugrunde liegen. So können neben den degenerativen Alzheimerveränderungen weitere pathologische Prozesse (z.B. Vaskuläre Demenz, M. Parkinson, Progressive Supranukleäre Läh- mung etc.) zur Demenz beitragen. Und drittens, werden alle neuropathologischen Alzhei- merveränderungen im Gehirn (diffuse und neuritische Plaques, neurofibrilläre Tangles) als abnormal angesehen und sollen dokumentiert werden. Für die neuropathologische Einteilung werden mehrere Hirnareale untersucht und eine semiquantitative Evaluation von neuritischen Plaques (nach CERAD) und neuro- fibrillären Tangles durchgeführt sowie das Braak-Stadium bestimmt.
Einleitung 21 Es ergibt sich • eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Alzheimerveränderungen der Demenz zugrunde liegen, wenn sowohl neuritische Plaques als auch Tangles (Braak- Stadium V/VI) in großer Anzahl im Isokortex auftreten • eine mittlere Wahrscheinlichkeit, dass Alzheimerveränderungen der Demenz zugrunde liegen, wenn neuritische Plaques mäßig häufig vorkommen und die Neurofibrillenveränderungen auf limbische Regionen begrenzt sind (Braak- Stadium III/IV) • eine niedrige Wahrscheinlichkeit, dass Alzheimerveränderungen der Demenz zugrunde liegen, wenn neuritische Plaques und Tangles (Braak-Stadium I/II) in geringer Anzahl vorkommen. Zusammenfassend kann man festhalten, dass die Diagnose eines Morbus Alzheimer dann mit hinlänglicher Sicherheit gestellt werden kann, wenn ein mehr als altersadaptierter Plaque-Score zusammen mit neurofibrillären Tangles vorliegt und klinisch eine Demenz bekannt ist. 1.3.2 Humangenetische Diagnose Ein in der Öffentlichkeit viel beachtetes Thema ist der Einsatz genetischer Tests zur Diagnostellung von Morbus Alzheimer. Wert, Nutzen und Risiken werden sowohl von Wissenschaftlern als auch von der Öffentlichkeit kontrovers und kritisch diskutiert. Für Personen mit bekanntem autosomal dominantem Erbgang in der Familienanam- nese sind Tests für Mutationen im Präsenilin 1-Gen (PSEN1) oder im Gen des Amyloid- Vorläufer-Proteins (APP, engl. Amyloid Precursor Protein) am weitesten verbreitet. Es ist jedoch zu beachten, dass Mutationen in diesen Genen zu einer variablen Expression führen können und der positive Nachweis nicht zwangsläufig bedeutet, an Morbus Alzheimer zu erkranken. Genetische Testverfahren sollten daher nur nach professioneller humangeneti- scher Beratung stattfinden. Der Nachweis des APOE-Genotyps als prädiktiver Test bei asymptomatischen Per- sonen wird derzeit generell abgelehnt, da er keine Voraussage darüber erlaubt, ob und ab welchem Alter die Krankheit ausbricht. Genau so wenig würden sich therapeutische Kon- sequenzen aus der Kenntnis des Genotyps ergeben.
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