Text anzeigen (PDF) - bei DuEPublico

Einleitung 16
1.2.2.2 Cathepsin D und seine Bedeutung in der Ätiologie des Morbus Alzheimer
Da in der vorliegenden Arbeit ein Polymorphismus im Cathepsin D-Gen auf seine
Relevanz für die Alzheimersche Krankheit untersucht worden ist, soll dieses wichtige En-
zym des endosomal-lysosomalen Systems nachfolgend genauer dargestellt werden.
Cathepsin D (CatD) ist ein elementarer Bestandteil der proteolytischen Enzyme in
eukaryotischen Zellen und im menschlichen Körper in verschiedenen Organen und Zellar-
ten weit verbreitet (Reid et al., 1986).
CatD ist der Struktur seines katalytischen Zentrums nach eine aspartische Endopep-
tidase und gehört zur Familie der Pepsine. Sein pH-Optimum liegt im sauren Bereich. Es
spaltet Proteine bevorzugt an Stellen mit einem hohem Anteil an hydrophoben Aminosäu-
ren (Barrett, 1992).
Das reife CatD generiert sich aus seinem Vorläuferprotein, dem proCathepsin D
(proCatD) (M r: 46 kD). Es kommt in zwei verschiedenen Formen vor: Als einkettiges (M r:
44 kD) und als zweikettiges Protein mit einer schweren (M r: 30 kD) und einer leichten
Kette (M r: 15 kD). Es lässt sich nachweisen, dass beide Formen nebeneinander in einer
Zelle exprimiert werden. Unklar ist, welche Auswirkung das gleichzeitige Vorkommen der
zwei Isoformen von CatD hat. Hinsichtlich ihrer enzymatischen Aktivität unterscheiden sie
sich nicht (Conner et al., 1987).
Die Sequenz der cDNA von CatD und der Primärstruktur seines Genprodukts ist seit
1985 bekannt. Menschliches CatD besteht aus 412 Aminosäuren (Faust et al., 1985). Die
molekulare Organisation des CatD-Gens wurde 1991 aufgedeckt (Redecker et al., 1991).
Die Verteilung der Lysosomen (und damit auch von CatD) im Gehirn ist je nach Re-
gion und Zelltyp unterschiedlich. Auch die Zusammensetzung der Lysosomen an Enzymen
unterscheidet sich je nach Zelltyp. Eine stärkere Anhäufung von CatD findet sich in Neu-
ronen des Hypothalamus sowie in Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks. So-
wohl bei der Ratte als auch beim Menschen kommt CatD besonders zahlreich in den Py-
ramidalzellen des Hippokampus und des Neokortex vor und damit also in Zellen, die bei
Alzheimer-Patienten in besonderer Weise betroffen sind und deshalb als vulnerabel für
Alzheimer spezifische pathophysiologische Veränderungen gelten. Innerhalb der Neurone
ist CatD der Lokalisation der Lysosomen entsprechend ausschließlich im Zytoplasma der
Perikarien lokalisiert und des Weiteren weniger zahlreich in den Axonen und Dendriten
(Bernstein et al., 1985; Whitaker et al, 1981).