Untersuchungen zur Bedeutung mesenchymaler Stammzellen in ...

PAI
Abbildung 4: Schematische Darstellung der fibrinolytischen Kaskade
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uPA/uPAR
Plasminogen Plasmin
tPA
Fibrindegradation
α2-Antiplasmin
Einleitung
Wie in der schematischen Abbildung 4 dargestellt, wird durch die Aktivierung der
Serinprotease Plasminogen, welche im Blut in ausreichender Menge vorhanden ist,
der Abbau von Fibrin ermöglicht. Die Aktivierung wird durch proteolytische Spaltung
mit Hilfe der Serinproteasen tPA (tissue-Plasminogen-Aktivator) und uPA (urokinase-
Plasminogen-Aktivator) hervorgerufen 91 . TPA aktiviert Plasminogen hauptsächlich
um Fibrin in Blutgerinnseln aufzulösen. UPA hingegen aktiviert Plasminogen zur
Aktivierung von Matrixmetalloproteinase und kann so die Migration von Zellen
erleichtern 92 , wie es für das metastatische System von Tumoren beschrieben ist 93 .
Die Aktivität von uPA wird durch Bindung an einen spezifischen Rezeptor verstärkt,
so daß die Fibrinolyse in direkter Zellumgebung stattfindet, während das sezernierte
tPA auch noch getrennt von Zellen zur Fibrindegradation führt. Die Proteasen uPA
und tPA können durch Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren (PAI) inhibiert werden 94 .
Auch das Plasmin selbst kann durch α2-Antiplasmin an der Degradation des Fibrins
gehindert werden 95 . Der uPA-Rezeptor (uPAR) besitzt, wie auch PAI, eine
Vitronektin-Bindungsstelle. Vitronektin ist eine Extrazellulärmatrix-Komponente. Die
beiden Proteine konkurrieren somit um diese Bindungsstelle und beeinflussen so
aktiv das Ablösen und Anheften von Zellen, welche den uPA-Rezeptor exprimieren
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. Bindet PAI an Vitronektin, so kann sich die Zelle ablösen und wandern, bindet der
uPAR an Vitronektin verbleibt die Zellen an ihrem Ort. Plasmin und uPA können
außerdem durch Abspaltung von Propeptiden aus latenten Matrixmetalloproteinasen
(MMPs) aktive Matrixmetalloproteinasen generieren, welche am Abbau von
Extrazellulämatrix beteiligt sind. Dieser Vorgang kann wiederum durch sogenannte
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TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases) inhibiert werden . Die
Gerinnungskaskade ist somit ein komplexer Mechanismus, der zum Abbau von