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1. Gutachter: PD Dr. Christine Skerka Hans-Knöll-Institut, Infektionsbiologie Beutenbergstraße 11a, D-07745 Jena 2. Gutachter: Prof. Dr. Andreas Henke Institut für Virologie und Antivirale Therapie Hans-Knöll-Str. 2, D-07745 Jena 3. Gutachter: Prof. Dr. Michael Kirschfink Institut für Immunologie, Immunchemie Im Neuenheimer Feld 305, D-69120 Heidelberg Eingereicht: 31.01.2013 Disputation: 10.06.2013 2
ZUSAMMENFASSUNG Zusammenfassung Bei Infektionen und/oder Verletzungen werden im menschlichen Blut neben dem Komplementsystem auch das Kallikrein-Kinin-System, das Gerinnungssystem und die Fibrinolyse aktiviert. Alle diese Kaskaden sind auch Teil der angeborenen Immunantwort und eng untereinander vernetzt. Das Komplementsystem spielt eine besonders wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionserregern. C3 ist das zentrale Protein des Komplementsystems und wird bei einer Aktivierung zum Opsonin C3b und Anaphylatoxin C3a gespalten. Neben den Komplement C3-Konvertasen können auch Plasmaproteasen außerhalb des Komplementsystems, wie z.B. Kallikrein (Kontaktaktivierung) und Plasmin (Fibrinolyse) auf C3 einwirken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein deutlicher Unterschied zwischen den Funktionen von Kallikrein und Plasmin im Komplementsystem aufgezeigt. Während für Kallikrein eine komplementaktivierende, C3b-generierende Funktion nachgewiesen wurde, übt Plasmin im Gegensatz dazu eine komplementhemmende Wirkung als C3b-Prozessierer aus. Erstmals wurde für Kallikrein eine C3-Spaltung unter Freisetzung von aktivem C3b nachgewiesen. Weiterhin spaltet Kallikrein auch Faktor B zu den Produkten Bb und Ba. Die gebildeten Spaltprodukte C3b und Bb formieren eine aktive C3-Konvertase. Demnach ist Kallikrein -sobald es über die Kontaktaktivierung aus Präkallikrein generiert wird- alleine in der Lage, eine aktive C3-Konvertase C3bBb auszubilden. Diese kallikreinvermittelte Komplementaktivierung wurde, vergleichbar mit dem alternativen Komplementweg, durch den Komplementregulator des alternativen Weges Faktor H inhibiert. Diese Ergebnisse lassen folglich auf einen neuen Komplementaktivierungsweg schließen, der über die Erkennung von fremden Oberflächen Kallikrein erzeugt, welches dann C3 und Faktor B aktiviert und der über Faktor H reguliert wird. Im Gegensatz zu Kallikrein wirkt das zentrale Enzym der Fibrinolyse Plasmin als Komplementinhibitor. Plasmin inaktiviert neben C3 und C3b auch Faktor B sowie die C3-Konvertase des alternativen Weges C3bBb. Neben Plasmin können auch weitere „Nicht-Komplementproteine“ die Komplementantwort beeinflussen. In dieser Promotionsarbeit konnte außerdem das Gerinnungs-und Fibrinolyse regulierende Plasmaprotein β2GPI als neuer Komplementinhibitor identifiziert werden. Dabei bindet das β2GPI I-IV Fragment an C3b und verstärkt die Faktor I vermittelte C3b-Inaktivierung in Gegenwart von Faktor H. Weiterhin reguliert β2GPI die Assemblierung des terminalen Komplementkomplexes (TCC). I
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ERGEBNISSE A B C Abb. 11: C3-Spaltu
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ERGEBNISSE Dieser Antikörper binde
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ERGEBNISSE C3-Konvertase und (II) d
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ERGEBNISSE 3.8.1 Bindung von Faktor
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ERGEBNISSE mit β2GPI I-IV vor (Spu
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ERGEBNISSE Inaktivierung. In Gegenw
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ERGEBNISSE Proteine β2GPI I-V, β2
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ERGEBNISSE möglichen Prozessierung
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DISKUSSION Enzymen nur Kallikrein u
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4.4 Der Einfluss von Plasmin auf da
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DISKUSSION Die Ergebnisse dieser Pr
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DISKUSSION β2GPI gebunden und neut
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REFERENZEN [22] Kamata T, Wright R,
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REFERENZEN [67] Shi T, Iverson GM,
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REFERENZEN [108] McMullen BA, Fujik
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REFERENZEN [152] Meri S, Pangburn M
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APPENDIX 6.2 Publikationen und Konf
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