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EINLEITUNG
Serinproteasen der Enzymkaskaden des Blutes regulatorische N-terminale Domänen,
welche die Substratspezifität vermitteln. Die Module des nichtkatalytischen Proteinbereiches
sind typischerweise vom Kringle-, PAN (plasminogen, apple, nematode), EPGF(epidermal
growth factor)-, Gla(gamma carboxyglutamic acid-rich)-, FN I(fibronectin type I)- oder
SCR(short consensus repeats)-Typ (Abb. 10) [101, 102]. Alle diese Serinproteasen werden
zunächst als Zymogene exprimiert und im Laufe des Aktivierungsprozesses funktionell aktiv.
Genetische Analysen lassen den Schluss zu, dass sich das Komplementsystem, das
Kallikrein-Kinin-System und das Gerinnungssystem im Laufe der Evolution aus einem
gemeinsamen Ur-Abwehrsystem entwickelten. Dieses Ur-Abwehrsystem schützte
gleichzeitig vor Flüssigkeitsverlusten und eliminierte pathogene Eindringlinge. Die
Serinproteasen der Fibrinolyse sind evolutionär näher mit den Enzymen des
Verdauungstraktes verwandt [101].
Motor für die Evolution der komplexen Serinproteasenkaskaden waren möglicherweise zwei
evolutionäre Prozesse: Zum einen fanden laut der WGD-Hypothese (whole genome
duplication) im Laufe der Vertebratenevolution zwei Genomverdopplungen statt [103]. So
gab es aufgrund der kompletten Vervielfachungen des gesamten Genoms genügend
Spielraum zur Entwicklung spezialisierter Systeme. Nach der ersten Genomverdopplung vor
ca. 500 Millionen Jahren entwickelten sich ein Komplementsystem, welches über den
alternativen und den Lektinweg aktiviert werden konnte und ein extrinsisches
Gerinnungssystem. Die zweite Genomverdopplung vor 430 Millionen Jahren brachte
schließlich den klassischen Komplementaktivierungsweg und die Kontaktaktivierung hervor
[104].
Zum anderen fand ein umfangreiches „exon-shuffling“ statt. Bei diesem evolutionären
Werkzeug werden Exons verschiedener Gene neu kombiniert. Dabei können neue Proteine
mit neuen Funktionen erschaffen werden [105, 106]. Ursprünglich existierten die Domänen
vom Kringle-, PAN-, EPGF-, Gla-, FN- oder SCR-Typ in Form von Miniproteinen und wurden
durch „exon shuffling“ den Serinproteasedomänen vorangestellt. Diese nichtkatalytischen
Domänen zeigen dabei ein ungewöhnlich hohes Maß an Mobilität, was den Prozess der
Proteinneukombination stark vorantrieb [101, 102, 104].
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