22. Workshop fÃ¼r experimentelle und klinische Lebertransplantation ...

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Transplantationsmedizin Supplement I – 2011, S. 28 Multiviszerale en-bloc Transplantation: chirurgische Option bei Diabetes mellitus und sekundär biliärer Zirrhose nach Duodeno-Hemipankreatektomie H. Wolters 1 , Ch. Schleicher 1 , Ch. Anthoni 1 , N. Senninger 1 , P. Baier 2 , K. Hahnenkamp 3 , H. Schmidt 2 1 Allg. u. Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Münster 2 Transplantationsmedizin, Universitätsklinikum Münster 3 Anästhesiologie u. operative Intensivtherapie, Universitätsklinikum Münster Einleitung: 18 Monate nach komplikationsloser Duodenohemipankreatektomie bei nicht bestätigtem Tumorverdacht, jedoch chron. rezidiv. Pankreaskopfpankreatitis bildete der 50-jährige Patient bei bestehendem insulinpflichtigem Diabetes eine sek. sklerosierende Cholangitis aus. Bei konservativer und operativer Therapieresistenz erfolgte nach mehrfachen schweren Schüben die Listung zur kombinierten enbloc Leber-Pankreastransplantation. Zusätzlich bestand ein Hypersplenismus. Methode: Nach Allokation wurde die enbloc Transplantation durchgeführt (Spenderalter 45 J; KIZ 6:39h WIZ 40 min). Es erfolgte Restpankreatektomie, Splenektomie und Hepatektomie des Empfängers. Magenantrum sowie proximales Jejunum konnte nach mehrfachen operativen Eingriffen nicht erhalten werden, so dass die Transplantation als multiviszerale en-bloc Transplantation von Magenantrum, Leber, Duodenum, Pankreas, Milz und prox. Jejunum durchgeführt wurde. Die arterielle Versorgung wurde über aortalen Y-Graft Bypass auf gemeinsames Aortensegment von Truncus und AMS des Spenders sichergestellt. Die Immunsuppression wurde mittels ATG-Induktion, FK506, MMF und Steroide initiiert. Es wurde eine breite antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe durchgeführt. Ergebnis: Der früh-postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationsfrei nach einer operativen Revision aufgrund eines perihepatischen Hämatoms. Die Perfusion aller Organe konnte dopplersonografisch jederzeit ohne Einschränkung nachgewiesen werden; es bestand Insulinfreiheit mit Transplantation. Der Kostaufbau war leicht verzögert. Ein ab dem 21. Tag aufgetretener Anstieg der Cholestaseparameter (bei fehlender Gallengangsanastomose) wurde trotz fehlendem zweifelsfreiem histologischen Nachweis einer Rejektion in wiederholten endoskopischen und transkutanen Biopsien mittels ATG und erweiterter antibiotischer Therapie sowie Umstellung der Immunsuppression auf Rapamune therapiert. Entlassung am 38. Tag nach TX. Schlussfolgerung: Im Falle vorausgegangener Operationen (Traverso-Longmire/ Whipple) stellt die Erweiterung der Transplantation um Magen(antrum) und Jejunum eine Option dar, die reguläre Passage zu erhalten. Inwieweit ein erhöhtes immunologisches Risiko besteht, verbleibt offen. Immunmodulatorische Rolle von Knochenmarks-Stammzellen in der Lebertransplantation E. Eggenhofer Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg Einleitung: In vielen Tiermodellen der soliden Organtransplantation konnte bereits Toleranz erzeugt werden, ein Zustand, der sich durch die spezifische Organakzeptanz ohne die Notwendigkeit einer chronischen Immunsuppression auszeichnet. Toleranz ist ein wichtiger Aspekt bei der Lebertransplantation, denn die Leber zeichnet sich durch eine einzigartiges Mikromilieu aus, welches Toleranz begünstigt. Ergebnis: Im Gegensatz den Erfolgen in puncto Toleranzerzeugung in vielen Tiermodellen müssen Patienten, die ein Organ erhalten, immer noch unspezifische Medikamente dauerhaft einnehmen. Zwar reduziert die Entwicklung neuartiger Medikamente wie Calcineurininhibitoren die Rate der akuten Abstoßungen, doch führt die Langzeit-Einnahme sehr häufig zu Nierenschäden, metabolischen Defekten sowie oportunistischen Infektionen. Auf Grund dieser nicht unerheblichen Probleme der medikamentösen Immunsuppression wird nach alternativen, zellbasierten Immunsuppressionsstrategien gesucht. Vielversprechend, da im Tiermodell und ersten Studien erfolgreich, scheinen Stammzellen aus dem Knochenmark zu sein. Dabei kommen verschiedene Populationen in Frage. Ein Ansatz ist die Transfusion von hämatopoetischen Stammzellen des Organspenders. In jüngsten Studien wurde bei zwei Patienten, die nach einer Konditionierung mit donor-spezifischen CD34+ Zellen eine Leberlebendspende erhalten hatten, eine mehrmonatige abstoßungs-
Transplantationsmedizin Supplement I – 2011, S. 29 freie Phase beobachtet. Ein stabiler Chimerismus und damit das Erreichen einer langfristigen Organakzeptanz ist allerdings möglicherweise nur nach myeloablativer Konditionierung erreichbar, was einerseits einen sehr invasiven Schritt darstellt und andererseits mit der Gefahr der Entwicklung einer Graft Versus Host Disease (GVHD) verbunden ist. Eine andere Population sind die mesenchymalen Stammzellen. Diese Zellen wurden bereits erfolgreich für andere Indikationen (GVHD) in klinischen Studien eingesetzt und sind auch in der Nierentransplantation bei ersten Patienten in der klinischen Anwendung. Für die Immunsuppression durch MSC nach Lebertransplantation wird aktuell eine Phase I safety Studie beantragt. Schlussfolgerung: Beide neuartigen Therapien sind in ihren ersten Anwendungen sehr vielversprechend. Dennoch bedarf die sichere, effiziente klinische Anwendung in der Lebertransplantation noch eingehender Untersuchungen und Weiterentwicklungen. Exogene und endogene Knochenmarksstammzellen verringern die Schädigung nach hepatischem Ischämie- Reperfusions-Schaden E. Eggenhofer, A. Kroemer, V. Benseler, P. Renner, F. Popp, E. Geissler, H.-J. Schlitt, M. Dahlke Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg Einleitung: Die immunsuppressive Wirkung von mesenchymalen Stammzellen (MSC) wurde in verschiedenen Krankheitsmodellen bereits erfolgreich getestet. Eine neue Indikation für die Verwendung von MSC zur Zelltherapie stellt die Organtransplantation dar. Neben der Abstoßungsreaktion sieht man sich bei der Organtransplantation auch mit der Schädigung der Organs durch ischämischen Stress und anschließende Reperfusion konfrontiert. MSC haben neben ihrem immunsuppressiven auch ein regeneratives und anti-inflammatorisches Potential und scheinen somit geeignet, den durch Ischämie und Reperfusion induzierten Leberschaden zu reduzieren. Methode: Der Einfluss von MSC wurde in einem murinen hepatischen Ischämie-Reperfusionsmodell untersucht. Der obere und linke Leberlappen wurden 45 min abgeklemmt und anschließend reperfundiert. Der entstandene Leberschaden wurde an verschiedenen Zeitpunkten u.a. durch Messen des ALT bestimmt. Therapeutisch wurden sowohl exogene als auch endogene MSC verwendet. Die Mobilisierung der endogenen MSC erfolgte durch eine viertägige Gabe von VEGF (100 µg/kg/d KG) und anschließender Applikation von Plerixafor ® (5 mg/kg KG). Ergebnis: Exogene MSC zeigten eine deutlich signifikante Reduktion des Ischämie-Reperfusions-vermittelten Leberschadens. Die Anwendung des Mobilisierungsprotokolls für endogene MSC konnte einen 8-fachen Anstieg von MSCs im Blut der Empfängertiere bewirken. Der ischämische Leberschaden wurde durch die Anwendung des Mobilisierungsprotokolls deutlich verringert. Gleichzeitig nahm die Frequenz von mobilisierten MSC im Blut signifikant ab, was ein deutlicher Hinweis darauf ist, dass tatsächlich MSC für die Verringerung des Leberschadens verantwortlich sind. Schlussfolgerung: Der Einsatz von exogenen und endogenen MSC bewirkt einen mindernden Einfluss auf die Ischämie-Reperfusions-bedingte Leberschädigung. Zusammen mit der bereits intensiv untersuchten immunsuppressiven Eigenschaft der MSC ist der Einsatz dieser Zellen bei Organtransplantation von zweifachem Nutzen: Inhibierung der Abstoßungsreaktion und Verringerung des bei der Transplantation entstehenden Organschadens. Immunmodulation mit adulten Stammzellen nach Lebertransplantation: regulatorische Anforderungen an eine nichtkommerzielle klinische Prüfung in Deutschland B. Fillenberg, E. Eggenhofer, F. C. Popp, P. Renner, H. J. Schlitt, M.-H. Dahlke Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg Einleitung: Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen (IITs) dienen der translationalen, klinischen Forschung. Sponsor ist zumeist eine universitäre Einrichtung. Für die Organtransplantation sind IITs ein wertvolles Instrument, um unabhängig von Pharmaunternehmen zelltherapeutische Alternativen zur medikamentösen Immunsuppression erforschen zu können.
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