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CEREBRALE AMYLOIDANGIOPATHIE einer post-mortem-Untersuchung des Gehirns, bei der wie oben beschriebene Veränderungen gewertet werden. Da die klinische Relevanz der CAA hauptsächlich in ihrer Ursache für nicht traumatische intrazerebrale Hämorrhagien (ICH) liegt, wurden die „Boston- Kriterien“ für die Diagnose von CAA- 26 4/2008 bedingten ICH etabliert. Hier hilft vor allem die Lokalisation der ICH zur Diagnosefindung, da CAA vorwiegend lobäre cortikale Hämorrhagien verursacht, wohingegen in Regionen, die als typische Lokalisationen von hypertensiven Blutungen angesehen werden (z.B. Putamen, Thalamus und Brücke), keine CAA beobachtet wird. Abbildung 1a Bei cerebraler Amyloidangiopathie werden fibrilläre Ablagerungen des Amyloid-β-Proteins in meningealen und cortikalen Gefäßen gesehen (1a) wohingegen bei kapillärer cerebraler Amyloidangiopathie diese Ablagerungen in perikapillären Räumen bzw. um Kapillaren gesehen werden (1b). Vergrößerung in 1a x100 und in 1b x400; Färbung, Immunhistochemie mit Antikörper gegen Amyloid-β-Protein (clone 4G8). Abbildung 1b CAA und nicht traumatisch intrazerebrale Hemorrhagien Da die CAA klinisch fast ausschließlich durch das Auftreten von ICH diagnostiziert werden kann, führt hier eine ICH an den für die CAA typischen Lokalisationen zwangsläufig zur Diagnose einer CAA. Auch in post-mortem-Studien konnte eine gute Übereinstimmung zwischen einer so gestellten klinischen und neuropathologischen CAA-Diagnose gezeigt werden, was zur Etablierung der oben erwähnten „Boston-Kriterien“ führte. Andererseits werden in klinischen Untersuchungen nahezu sämtliche CAA- Fälle ohne ICH nicht diagnostiziert, und das könnte zu einer Überbewertung der CAA als Ursache für ICH führen. Tatsächlich konnten wir in einer eigenen Studie an rund 1.000 post-mortem-Gehirnen bei 5% der Patienten mit und auch bei 5% ohne CAA nichttraumatische ICH sehen. Offenbar sind ICH häufig durch CAA ausgelöst, daraus darf aber nicht abgeleitet werden, dass CAA häufig zu ICH führt, da unsere Daten nahelegen, dass in einem nur sehr geringer Anteil der Fälle mit CAA tatsächlich auch ICH auftreten; wahrscheinlich spielen bei dieser Gruppe zusätzliche, bisher allerdings noch nicht nachgewiesene Faktoren eine Rolle in der Entstehung einer ICH. Pathogenese der CAA Der Ursprung der Aβ-Ablagerungen in der Gefäßwand bei CAA ist bisher noch nicht hinreichend geklärt, es kommen zwei Möglichkeiten in Betracht: 1. Aβ-Produktion von glatten Muskelzellen der Gefäßwand oder 2. neuronales Aβ, das sich im Zuge der perivaskulären Drainage in den Gefäßwänden ablagert. Beide Möglichkeiten werden durch experimentelle Daten unterstützt, so konnte gezeigt werden, dass Muskelzellen der Gefäßwand in der Lage sind, möglicherweise ausgelöst durch Ischämie oder durch Gefäßwandverletzungen (hämodynamischer Stress), fibrilläres Aβ zu produzieren. In Mausmodellen wurde andererseits nachgewiesen, dass neuronales Aβ entlang perivaskulärer Wege bzw.in der Gefäßwand selbst gegen die arterielle Flussrichtung aus dem Gehirn abdrainiert.Im Zuge dieser Drainage kann sich
Aβ in Gefäßwänden ablagern. Die treibende Kraft für diesen Drainagemechanismus sind die durch die Pulswelle ausgelösten wellenförmigen Bewegungen der arteriellen Gefäßwand, die sich bis zur Übergangsregion Arteriole-Kapillare ausbreiten und von dort wieder gegen die arterielle Flußrichtung zurücklaufen.Es sind diese Rücklaufwellen,von denen angenommen wird,dass sie neuronales Aβ entlang der Gefäßwand abtransportieren. Dieser Erklärungsansatz erfährt weitere Unterstützung aus Befunden von Gehirnen verstorbener Patienten, die mit einer Impfung gegen Aβ (Elan) behandelt wurden. Hier konnte im Rahmen von neuropathologischen Post-mortem-Untersuchungen des Gehirns eine deutliche Verminderung von Aβ-Plaques festgestellt werden, andererseits nahm das Ausmaß der CAA dramatisch zu. Letzteres erklärt sich gut durch die Theorie der perivaskulären Drainage von Aβ; das durch Immunmechanismen gelöste, nunmehr nichtfibrilläre Aβ gelangt in den perivaskulären Drainageweg, wo es jedoch aufgrund der großen Menge nicht zur Gänze abtransportiert werden kann und zu einem beträchtlichen Teil in den Gefäßwänden liegen bleibt. Dieses Modell würde auch erklären warum CAA häufig bei AD gesehen wird; hier werden die im Rahmen der AD auftretenden Aβ-Peptide zu einem Teil über den perivaskulären Drainagemechanismus abtransportiert, aufgrund des sehr hohen Anfalls von Aβ können in fortgeschrittenen Stadien jedoch nicht mehr sämtliche Aβ-Peptide abtransportiert werden, lagern sich daher in der Gefäßwand ab und führen so zu CAA. Manche Autoren ziehen sogar die Möglichkeit in Betracht, dass die Überlastung des perivaskulären Drainagemechanismus für die Ablagerung von Aβ im Gehirn selbst, also für die Bildung von Aβ-Plaques verantwortlich sei; der Drainagemechanismus funktioniere nicht mehr ausreichend, das führe zu einem Rückstau von Aβ in das Gehirn und letztlich zur Plaquebildung.Aus anderen Untersuchungen wissen wir jedoch, dass nicht bei jedem Fall von AD auch CAA gesehen wird und andererseits immer wieder auch Fälle mit schwerer CAA jedoch ohne jegliche Aβ-Plaques im Gehirn beobachtet werden. Anders verhält es sich bei der kapillären Amyloidangiopathie, also bei Aβ- Ablagerungen in perikapillären Räumen bzw. um Kapillaren; diese Veränderun- gen werden ausschließlich in Zusammenhang mit dem Auftreten von Aβ- Plaques im Gehirn gesehen und korrelieren in ihrem Schweregrad eng mit dem Schweregrad der AD-Pathologie. Das Auftreten der kapillären Amyloidangiopathie kann gut durch das Konzept der perivaskulären Drainage von Aβ erklärt werden, da Aβ auf der Ebene der Kapillaren in den perikapillären Drainageweg eintritt und dort zu einem Teil abgelagert wird (Anmerkung: Hier handelt es sich um das schlechter lösliche Aβ42, wohingegen bei CAA in Gefäßwänden überwiegend Aβ40 gesehen wird) . Hinsichtlich der generellen, nichtkapillären CAA scheint uns daher eine Kombination beider eingangs erwähnten Theorien naheliegend: CAA ist eine häufige altersassozierte Erkrankung primär ausgelöst durch Aβ-Produktion von Muskelzellen der Gefäßwand. Bei gleichzeitigem Auftreten von AD fällt zusätzliches neuronales Aβ an, das sich im Rahmen der perivaskulären Drainage in den bereits durch muskuläres Aβ vorgeschädigten Gefäßwänden ablagert. Dieses Modell erklärt schwere AD-Fälle ohne CAA; hier fehlt das primär von der Ge- CEREBRALE AMYLOIDANGIOPATHIE fäßwand produzierte Aβ und daher wird drainierendes neuronales Aβ nicht in der Gefäßwand ablagert. Anderseits werden auch Fälle mit schwerer CAA, jedoch ohne Aβ-Plaques verständlich; hier sehen wir ausschließlich von Muskelzellen der Gefäßwand produziertes Aβ. Sowohl CAA als auch AD sind häufige altersassozierte Erkrankungen und treten daher häufig gemeinsam auf. Da AD aufgrund des zusätzlichen Anfalls von neuronalem Aβ einen aggravierenden Einfluss auf den Schweregrad der CAA hat, kann sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen ergeben. Dennoch ist die CAA als eigenständige Erkrankung und nicht als Teil der AD anzusehen. Literatur beim Verfasser OA Priv.-Doz. Dr. Johannes Attems Otto-Wagner-Spital Pathologisch Bakteriologisches Institut Baumgartner Höhe 1, A-1140, Wien johannes.attems@wienkav.at 4/2008 27
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