Ärzteblatt Mai 2009 - Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Inhalative Beta-2-Mimetika: eine Frage der Nerven? Priv.-Doz. Dr. M. Lommatzsch, Prof. Dr. J. C. Virchow Einleitung Inhalative Beta-2-Mimetika sind seit Jahrzehnten wichtiger Bestandteil der Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen. Sie führen bei Patienten mit Asthma zu einer starken Bronchodilatation, und können sogar bei Patienten mit COPD oft zu einer erheblichen Atemwegserweiterung führen. Inhalative Beta-2-Mimetika werden in kurz wirksame Beta-2-Mimetika (engl. Short-Acting Beta-2-Agonist, SABA), lang wirksame Beta-2-Mimetika (engl. Long-Acting Beta-2-Agonist, LABA) und ultralang wirksame Beta-2-Mimetika (engl. Very Long-Acting Beta-2-Agonist, VLABA) eingeteilt (Abb. 1). SABA wirken über drei bis fünf Stunden und mußten daher vor Einführung der länger wirksamen Beta-2-Mimetika mehrmals täglich inhaliert werden. Sie werden heute nur noch als Bedarfssprays empfohlen. LABA wirken über zwölf Stunden, müssen nur zweimal täglich inhaliert werden, und sind daher für die Dauertherapie sehr gut geeignet. Die derzeit sich noch in Entwicklung befindlichen ultralangwirk- Beta-2-Mimetika Kurz wirksam (bei Bedarf) Lang wirksam (2 x täglich) Ultralang wirksam (1 x täglich) Kurzbezeichnung AUSGABE 5/<strong>2009</strong> 19. JAHRGANG Wirkstoffe Handelsnamen (Beispiele) SABA Salbutamol Sultanol, Salbulair, Bronchospray Fenoterol Berotec Terbutalin Aerodur Reproterol Bronchospasmin LABA Salmeterol Serevent, Aeromax VLABA Indacaterol Formoterol Foradil, Formotop, Oxis Carmoterol Arfometerol Abb. 1: Inhalative Beta-2-Mimetika (Monopräparate) In Ent- wicklung WISSENSCHAFT UND FORSCHUNG samen Beta-2-Mimetika (VLABA) sollen über 24 Stunden wirken und müssen daher nur einmal täglich inhaliert werden: man erhofft sich von ihnen eine weitere Erhöhung der Patientencompliance. Leitlinien Trotz ihrer bronchodilatierenden Wirkung sind Beta-2-Mimetika bei der Therapie des Asthma bronchiale nicht Mittel der ersten Wahl. Sie kommen nur als zusätzliche Therapie zum Einsatz, wenn die inhalative Therapie mit Kortikosteroiden nicht ausreicht. Des weiteren sind sie als kurz wirksames Bedarfsspray (das nicht regelmäßig als Monotherapie angewandt werden sollte!) bei Asthma zugelassen. Bei der Therapie der COPD sind hingegen Beta-2-Mimetika (insbesondere LABA) neben langwirksamen Parasympathikolytika das Mittel der ersten Wahl, inhalative Kortikosteroide kommen erst bei Versagen der Initialtherapie bzw. bei schwerer COPD zum Einsatz. Für diese Unterschiede in den Therapieleitlinien des Asthma und der COPD gibt es bislang keine mechanistische oder pathophysiologische Rationale. Vielmehr basieren diese Empfehlungen auf überzeugenden epidemiologischen Daten, die einerseits die Sicherheit von Beta-2-Mimetika bei der COPD-Therapie belegen, andererseits aber auch die Unsicherheit einer Monotherapie mit Beta-2-Mimetika beim Asthma aufzeigen. Seite 157
WISSENSCHAFT UND FORSCHUNG Erhöhte Asthma-Mortalität bei Monotherapie Die Euphorie über die bronchodilatierende Wirkung der Beta-2-Mimetika ist seit ihrer Einführung gedämpft worden durch den paradoxen Anstieg der Asthma-Mortalität, die insbesondere bei Patienten mit einem hohen Verbrauch an Beta-2-Mimetika auftrat. In den 1960er Jahren führte man dies auf die Kardiotoxizität der noch unspezifischen Sympathomimetika (wie Isoprenalin) zurück. Doch auch die Entwicklung hochselektiver SABA führte nicht zu einer Lösung des Problems. Epidemiologische Studien in den 1970er und 1980er Jahren zeigten einen Anstieg der Asthma-Mortalität und einen Verlust an Asthma-Kontrolle unter der Monotherapie mit SABA wie Fenoterol. Mit der Einführung der LABA Anfang der 1990er Jahre keimte erneut Hoffnung auf, daß diese paradoxe Nebenwirkung nun endlich „vom Tisch“ sein würde. Vor allem durch die vorgeschriebene Regelmäßigkeit der Anwendung (zweimal täglich) sollten Beta-2-Mimetika-Überdosierungen und somit auch die Nebenwirkungen rückläufig sein. Doch auch diese Hoffnung erfüllte sich nicht. In zwei großen Studien (darunter der sogenannten SMART-Studie der Firma GlaxoSmithKline) zeigte sich eine erhöhte Asthma-Mortalität unter Monotherapie mit Salmeterol. Eine kürzlich veröffentlichte Analyse der kumulativen Sicherheitsdaten der Fa. AstraZeneca zum Medikament Formoterol zeigte einen ähnlichen (wenn auch nicht signifikanten) Trend. Somit ist in der Zusammenschau aller Daten von einem Klasseneffekt inhalativer Sympathomimetika auszugehen. Doch wie kommt es zu dem Paradoxon, daß ein effektiver Bronchodilatator die Mortalität beim Asthma steigert? Und warum findet sich dieser Effekt nur beim Asthma, nicht aber bei der COPD? Wie bereits erwähnt, ging man zunächst davon aus, daß eine Kardiotoxizität für die erhöhte Mortalität unter inhalativen Beta-2-Mimetika verantwortlich zeichnet. Später nahm man an, daß eine Downregulation der Beta-2-Rezeptoren oder Beta-2-Rezeptor-Polymorphismen die Ursache der paradoxen Wirkungen der Beta-2- Mimetika sind, doch auch für die These fanden sich keine schlüssigen Beweise. Beta-2-Mimetika: ein neuronales Problem? In vielen Studien wurde gezeigt, daß es unter der Therapie mit Beta-2-Mimetika bei Patienten mit Asthma zu einer Verschlechterung der bronchialen Hyperreagibilität kommt. Dies hat zu der Hypothese geführt, daß Beta-2-Mimetika zwar zu einer Bronchodilatation, begleitend aber auch zu einer Steigerung der Überempfindlichkeit der Atemwege führen. Dies könnte über eine Häufung und Verstärkung von Asthmaanfällen die erhöhte Mortalität unter der The- rapie mit inhalativen Beta-2-Mimetika erklären. Über welchen Mechanismus führen nun aber inhalative Beta-2-Mimetika zu einer Verschlechterung der bronchialen Hyperreagibilität bei Asthma? In einer Studie, die demnächst in der Fachzeitschrift Thorax erscheint (http://thorax.bmj. com), haben wir erstmals gezeigt, daß Beta-2-Mimetika wie Salmeterol die bronchiale Hyperreagibilität von Patienten mit Asthma über eine Steigerung der neuronalen Reaktivität in den Atemwegen erhöhen können. Vermittelt wird dies durch die Hochregulation des Nervenwachstumsfaktors BDNF, der bekanntermaßen eine Überempfindlichkeit der Atemwegsnerven auslöst. Eine gleichzeitige Therapie mit einem inhalativen Kortikosteroid hebt diesen negativen Effekt von Salmeterol wieder vollständig auf. Letztere Entdekkung paßt zu Daten, die zeigen, daß im Gegensatz zur Beta- 2-Mimetika-Monotherapie eine Kombinationstherapie mit inhalativen Steroiden bei Patienten mit Asthma sicher ist. Somit ergibt sich anhand der alten und neuen Daten die Hypothese, daß inhalative Beta-2-Mimetika einerseits die Atemwege erweitern (Akutwirkung), andererseits aber durch die Steigerung der Empfindlichkeit der Nerven in den Atemwegen die bronchiale Hyperreagibilität verschlechtern (Langzeitwirkung) (Abb. 2). Eine Kombinationstherapie mit einem Kortikosteroid hat den Vorteil, daß sie die negative Langzeitwirkung der Beta-2-Mimetika ausschaltet, ohne die gewünschte Akutwirkung zu beeinträchtigen. Bislang ungeklärt ist, warum diese Phänomene bei der COPD wohl eine untergeordnete Rolle spielen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß bei der COPD vor allem strukturelle Veränderungen (mit teils fixierter Obstruktion der Atemwege) die klinische Symptomatik bedin- Abb. 2: Wirkungen inhalativer Beta-2-Mimetika bei Patienten mit Asthma Abkürzungen: ICS: Inhalative Corticosteroide; BDNF: Brain-derived neurotrophic factor Seite 158 ÄRZTEBLATT MECKLENBURG-VORPOMMERN
Seite 1 und 2: ÄRZTEBLATT 5/2009 MECKLENBURG-VORP
Seite 3: LEITARTIKEL Existentielle Ängste D
Seite 7 und 8: AKTUELLES Projekt „Evaluation der
Seite 9 und 10: RECHT Aus der Praxis der Norddeutsc
Seite 11 und 12: GESCHICHTLICHES Georg Ganter - ein
Seite 13 und 14: GESCHICHTLICHES Abb.5: Todesanzeige
Seite 15 und 16: GESCHICHTLICHES / FORTBILDUNG Prof.
Seite 17 und 18: VERANSTALTUNGEN UND KONGRESSE Veran
Seite 19 und 20: VERANSTALTUNGEN UND KONGRESSE 19.05
Seite 21 und 22: AUS DER KASSENÄRZTLICHEN VEREINIGU
Seite 23 und 24: KONGRESSBERICHT Der Jurist empfahl
Seite 25 und 26: BUCHVORSTELLUNGEN Für Sie gelesen
Seite 27 und 28: BUCHVORSTELLUNGEN Team geholt, die
Seite 29 und 30: BUCHVORSTELLUNGEN / SERVICE Bestsel
Seite 31 und 32: KULTURECKE Lebensfreude als Frühli
Seite 33 und 34: KULTURECKE / PERSONALIEN Rostocker
Seite 35: Impressum HERAUSGEBER Ärztekammer

Ärzteblatt Mai 2009 - Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern

Erfolgreiche ePaper selbst erstellen

Template löschen?

Als Template speichern?