Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia ...

SUPLEMEN I 2009PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 20061 ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ONGOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik IndonesiaNational Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia2009

SUPLEMEN I 2009PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 20061 ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ONGOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik IndonesiaNational Agency of Drug and Food Control Republic of Indonesia2009

Suplemen I 2009HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANGDilarang memperbanyak buku ini sebagian atauseluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apa pun juga,baik secara mekanis maupun elektronis, termasukfotokopi, rekaman, dan lain-lain tanpa izin tertulis dariPenerbit.Katalog Dalam TerbitanBadan Pengawas Obat Dan Makanan RepublikIndonesiaPEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006Jakarta: Badan POM RI, 2009121 Hlm.: 17 x 24 cm.

PENGANTARPREFACEDalam rangka pemutakhiran Pedoman Carapembuatan Obat yang Baik (CPOB) edisitahun 2006, perlu diterbitkan Suplementerhadap Pedoman Cara Pembuatan Obatyang Baik yang merupakan pemutakhiran,penambahan persyaratan sesuai StandarInternasional yang berlaku. SuplemenPedoman CPOB ini adalah Suplemen yangpertama diterbitkan untuk melengkapiPedoman CPOB edisi tahun 2006.Suplemen Pedoman CPOB ini mengacupada standar-standar internasional antaralain WHO Technical Report Series (TRS)937/2006, International Atomic EnergyAgency (IAEA) Guidelines for GoodManufacturing Practices ofRadiopharmaceuticals - RAS/2/009 danPIC/S Guide to Good Manufacturing Practicefor Medicinal Products 2009 - PE 009-9.Suplemen I dari Pedoman CPOB ini berisibeberapa aspek yang belum tercantumdalam Pedoman CPOB edisi tahun 2006seperti Pembuatan Radiofarmaka,Penggunaan Radiasi Pengion dalamPembuatan Obat, Sampel Pembanding danSampel Pertinggal, Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baik dan PelulusanParametris serta pemutakhiran PedomanCPOB edisi tahun 2006 sehingga sesuaiPIC/S Guide tahun 2009 yang terdiri dariManajemen Mutu, Pembuatan ProdukCairan, Krim dan Salep,Pengambilan Sampel Bahan Awal danBahan Pengemas dan Aneks 1 PembuatanProduk Steril.Khusus Bab 1 Manajemen Mutu dan Aneks1 Pembuatan Produk Steril yang dibahaspada Suplemen Pedoman CPOB ini,menggantikan Bab 1 dan Aneks 1 yangtercantum pada Pedoman CPOB edisi tahun2006, sedangkan penyesuaian lainmerupakan tambahan terhadap PedomanCPOB edisi tahun 2006.With the establishment of the current GoodManufacturing Practices (GMP) Guidelines2006 edition, it is necessary to develop aGMP Supplement by updating it with thecurrent International requirements.This GMP Guidelines Supplement is the firstpublishedsupplement in order to completethe GMP Guidelines 2006 edition.References used for developing this GMPGuidelines Supplement are, among others,WHO Technical Report Series (TRS)937/2006, International Atomic EnergyAgency (IAEA) Guidelines for GoodManufacturing Practices ofRadiopharmaceuticals - RAS/2/009, andPIC/S Guide to Good Manufacturing Practicefor Medicinal Products 2009 - PE 009-9.This 1 st Supplement to the GMP Guidelinesconsist of some aspects that have not beencovered in GMP Guidelines 2006 edition,such as Manufacture ofRadiopharmaceuticals, The Use of IonizingRadiation in The Manufacture of MedicinalProducts, Reference and RetentionSamples, Good Storage and DispatchPractices, Parametric Release and updatesof GMP Guidelines 2006 edition so itbecomes in line with PIC/S Guide 2009edition that includes Quality Management,Manufacturing of Liquids, Creams, andOintments, Sampling of Starting andPackaging Materials, and Annex 1Manufacture of Sterile PharmaceuticalProducts.Particularly, Chapter 1 Quality Managementand Annex 1 Manufacture of SterilePharmaceutical Products described in thissupplement are the substitution for Chapter 1and Annex 1 of the GMP Guidelines 2006edition, while others are the addenda of GMPGuidelines 2006 edition.Edisi 2009 - i - 2009 Edition

Pembuatan radiofarmaka yang diuraikandalam suplemen ini merupakan pedomanbagi industri dan rumah sakit yang membuatsediaan radiofarmaka.Selanjutnya kami ucapkan terima kasih danpenghargaan kepada semua pihak,khususnya Tim CPOB Nasional Badan POMRI yang telah memberikan bantuan,dukungan dan partisipasi aktif baik secaralangsung maupun tidak langsung dalampenyusunan Suplemen I Pedoman CPOB ini.Manufacture of radiopharmaceuticaldescribed in this supplement will provide thepharmaceutical industries and hospital withthe guide to manufactureradiopharmaceutical products.We also would like to express our gratitudeand appreciation to all involved contributorsparticularly the NADFC National GMP Teamfor the valuable contribution and activeparticipation in the preparation of this 1 stSupplement to GMP Guidelines.Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZA,Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,Psycotropics and Addictive Substances Control,Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.NIP: 19530612 198003 2 001Edisi 2009 - ii - 2009 Edition

TIM PENYUSUNPengarah : 1. Kepala Badan POM RI2. Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZAAdvisorEDITOR TEAM: 1. Head of National Agency ofDrug and Food Control2. Deputy of TherapeuticProducts, Narcotics,Psychotropics andAddictive Substances ControlKetua: Direktur Pengawasan ProduksiProduk Terapetik dan PKRTChairman : Director for Control of Productionof Therapeutic Products andHousehold ProductsAnggotaMembers1. A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.2. Bayu Wibisono, S.Si.3. Berni Somalinggi, Dra.4. Elis Sukmawati, Dra.5. Lia Marliana, Dra.,M.Kes.6. Mimin Jiwo Winanti, S.Si.7. Mudi Yunita Bukit, Dra.8. Rumondang Simanjuntak, Dra.9. Sadiah, Dra.,M.Kes.10. Siti Aisyah, Dra.,M.Si.11. Togi Hutadjulu, Dra., MHATim AhliExpert Team1. Adang H.G., Drs.2. Amin Sjaugi, Drs.3. Daniel Santoso, Dr.4. Erizal, Drs.5. Herny Prasetya, Dra.6. H. Husni Azhar, Drs., MBA7. Leiman Sutanto, Dr.8. M. Sumarno, Drs.9. Oenggoel Priboedhi, Drs.10. Pawitra Kresno, Dra.11. Retno Utami, Dra.12. Rudy F.B. Mantik, Drs.13. Sri Bagiawati, Dra.14. Sumaria Sudian, Dra.15. Tanusoma Widjaja, Drs.16. Uluan Sitorus, Dr.17. V. Surjana, Drs.18. Widiastuti Adiputra, Dra.19. Widyastuti, Dra.Edisi 2009 - iii - 2009 Edition

DAFTAR ISITABLE OF CONTENTHalamanPENGANTAR ................................. iTIM PENYUSUN............................... iiiDAFTAR ISI .................................... ivPREFACE..........................................EDITOR TEAM .................................TABLE OF CONTENT ......................PageiiiiivBAB 1 – MANAJEMEN MUTU ....... 1Prinsip ........................................ 1Pemastian Mutu ......................... 2Cara Pembuatan Obat yang Baik(CPOB) ....................................... 4Pengawasan Mutu ...................... 5Pengkajian Mutu Produk ............. 7Manajemen Risiko Mutu ........... . 9SUPLEMENBAB 6 – PEMBUATAN PRODUKCAIRAN, KRIM DANSALEP ............................. 10Prinsip ........................................ 10Produksi ..................................... 10SUPLEMENBAB 7 – PENGAMBILAN SAMPELBAHAN AWAL DANBAHAN PENGEMAS ........ 11Prinsip ........................................ 11Bahan Awal ................................ 11ANEKS 1 – PEMBUATANPRODUK STERIL ....... 13Prinsip ........................................ 13Umum ........................................ 13Klasifikasi Ruang Bersih danPeralatan Udara Bersih .............. 15Pemantauan Ruang Bersih danSarana Udara Bersih .................. 16Teknologi Isolator ....................... 20Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan ................................ 21Produk yang Disterilisasi Akhir ... 22Pembuatan Secara Aseptis ........ 22Personalia .................................. 23Bangunan dan Fasilitas .............. 26Peralatan .................................... 29Sanitasi ...................................... 30Air ............................................. 31Pengolahan ................................ 32CHAPTER 1 – QUALITYMANAGEMENT ....... 1Principle ....................................... 1Quality Assurance ........................ 2Good Manufacturing Practices forPharmaceutical Products (GMP) .. 4Quality Control ............................. 5Product Quality Review ................ 7Quality Risk Management............. 9SUPPLEMENT TOCHAPTER 6 – MANUFACTURE OFLIQUIDS, CREAMSAND OINTMENTS ... 10Principle ....................................... 10Production .................................... 10SUPPLEMENT TOCHAPTER 7 – SAMPLING OFSTARTING ANDPACKAGINGMATERIALS ............ 11Principle ....................................... 11Starting Materials ......................... 11ANNEX 1 – MANUFACTURE OFSTERILEPHARMACEUTICALPRODUCTS ................. 13Principle ....................................... 13General ........................................ 13Clean and air DeviceClassification ................................ 15Clean Room and Clean Air DeviceMonitoring .................................... 16Isolator Technology ...................... 20Blow/Fill/Seal Technology ............ 21Terminally Sterilized Products ...... 22Aseptic Preparation ...................... 22Personnel ..................................... 23Premises ...................................... 26Equipment .................................... 29Sanitation ..................................... 30Water ........................................... 31Processing ................................... 32Edisi 2009 - iv - 2009 Edition

Daftar IsiSterilisasi .................................... 36Filtrasi Produk yang Tidak DapatDisterilkan dalam WadahAkhirnya ..................................... 43Indikator Biologis dan Kimiawi .... 44Penyelesaian Produk Steril ........ 45Pengawasan Mutu ..................... 47ANEKS 9 – PEMBUATANRADIOFARMAKA ..... 49Ruang Lingkup ........................... 49Prinsip ......................................... 50Otorita Pengawasan .................... 50Personalia .................................. 51Bangunan dan Peralatan ............ 54Produksi ..................................... 60Produksi Steril ............................ 65Pelabelan ................................... 67Catatan Produksi danDistribusi ..................................... 71Pengawasan Mutu ..................... 71Dokumentasi .............................. 77Distribusi dan PenarikanKembali Produk .......................... 79Proteksi dan Keselamatanterhadap Radiasi ........................ 79Persyaratan Minimum untukPelulusan Produk ....................... 79Persyaratan Minimum untukFasilitas Pelulusan ...................... 80Glosarium ................................... 85Lampiran Glosarium ................ 88ANEKS 10 – PENGGUNAANRADIASI PENGIONDALAM PEMBUATANOBAT ......................... 91Pendahuluan ............................... 91Tanggung Jawab ......................... 91Dosimetri ..................................... 92Validasi Proses ........................... 93Commissioning Fasilitas ............. 94Bangunan .................................... 97Pemrosesan ................................ 98Dokumentasi .............................. 99Pemantauan Mikrobiologi ........... 100Table of ContentSterilization .................................. 36Filtration of PharmaceuticalProducts Which Cannot beSterilized in Their Final Container . 43Biological and Chemical Indicators 44Finishing of Sterile Products ........ 45Quality Control ............................. 47ANNEX 9 – MANUFACTURE OFRADIO-PHARMACEUTICALS… 49Scope ............................................ 49Principle ........................................ 50Regulatory Control ........................ 50Personnel ...................................... 51Premises and Equipment .............. 54Produksi ....................................... 60Sterile Production ......................... 65Labeling ....................................... 67Production and DistributionRecords ........................................ 71Quality Control ............................. 71Documentation ............................. 77Distribution and Recalls ............... 79Radiation Protection and Safety ... 79Minimum Requirement for ProductRelease ........................................ 79Facility for Release-MinimumRequirement ................................ 80Glossary ....................................... 85Attachment to Glossary ........... 88ANNEX 10 – THE USE OF IONIZINGRADIATION IN THEMANUFACTURE OFMEDICINALPRODUCTS ................. 91Introduction .................................. 91Responsibility ............................... 91Dosimetry ..................................... 92Validation of Process ................... 93Commissioning of the Plant ......... 94Premises ....................................... 97Processing ................................... 98Documentation ............................. 99Microbiological Monitoring ............ 100Edisi 2009 - v - 2009 Edition

Daftar IsiANEKS 11 – SAMPELPEMBANDING DANSAMPELPERTINGGAL ........... 101Ruang Lingkup ............................ 101Prinsip ......................................... 101Durasi Penyimpanan .................. 102Jumlah Sampel Pertinggal danSampel Pembanding ................... 103Kondisi Penyimpanan ................. 104Kontrak Tertulis ........................... 104Sampel Pembanding-Umum ....... 105Sampel Pertinggal-Umum ........... 105Sampel Pembanding danPertinggal untuk Produk Impor .... 105Sampel Pembanding danPertinggal Bila IndustriFarmasi Ditutup ........................... 106ANEKS 12 – CARAPENYIMPANAN DANPENGIRIMAN OBATYANG BAIK ............. 108Prinsip ........................................ 108Umum ........................................ 108Personalia .................................. 109Organisasi dan Manajemen ....... 109Manajenem Mutu ....................... 110Bangunan dan FasilitasPenyimpanan .............................. 110Penerimaan ................................ 111Kondisi Penyimpanan danTransportasi ............................... 111Dokumentasi .............................. 115Keluhan ...................................... 115Kegiatan Kontrak ........................ 116ANEKS 13 – PELULUSANPARAMETRIS ......... 117Prinsip ........................................ 117Pelulusan Parametris ................. 117Pelulusan Parametris untukProduk Steril .............................. 117Glosarium ................................... 121Table of ContentANNEX 11 – REFERENCE ANDRETENTIONSAMPLES .................... 101Scope ........................................... 101Principle ....................................... 101Duration of Storage ...................... 102Size of Retention andReference Samples ...................... 103Storage Condition ........................ 104Written Agreement ....................... 104Reference Sample-GeneralPoints ........................................... 105Retention Sample-GeneralPoints ........................................... 105Reference and Retention Samplesfor Imported Products ................... 105Reference and Retention Samplesin Case of Closedown ofa Manufacturer ............................ 106ANNEX 12 – GOOD STORAGEAND DISPATCHPRACTICES ………….. 108Principle ....................................... 108General ........................................ 108Personnel ..................................... 109Organization and Management..... 109Quality Management .................... 110Premises, Warehousingand Storage ................................. 110Receipt ......................................... 111Storage Condition andTransportation .............................. 111Documentation ............................. 115Complaint ..................................... 115Contract Activities ........................ 116ANNEX 13 – PARAMETRICRELEASE .................. 117Principle ....................................... 117Parametric Release ...................... 117Parametric Release for SterileProducts ....................................... 117Glossary ....................................... 121Edisi 2009 - vi - 2009 Edition

BAB 1 CHAPTER 1MANAJEMEN MUTUQUALITY MANAGEMENTPRINSIPIndustri farmasi harus membuat obatsedemikian rupa agar sesuai dengan tujuanpenggunaannya, memenuhi persyaratanyang tercantum dalam dokumen izin edar(registrasi) dan tidak menimbulkan risikoyang membahayakan penggunanya karenatidak aman, mutu rendah atau tidak efektif.Manajemen bertanggung jawab untukpencapaian tujuan ini melalui suatu“Kebijakan Mutu”, yang memerlukanpartisipasi dan komitmen dari semua jajarandi semua departemen di dalam perusahaan,para pemasok dan para distributor. Untukmencapai tujuan mutu secara konsisten dandapat diandalkan, diperlukan sistemPemastian Mutu yang didesain secaramenyeluruh dan diterapkan secara benarserta menginkorporasi Cara PembuatanObat yang Baik termasuk Pengawasan Mutudan Manajemen Risiko Mutu.Unsur dasar manajemen mutu adalah:a) suatu infrastruktur atau sistem mutuyang tepat mencakup strukturorganisasi, prosedur, proses dansumber daya; danb) tindakan sistematis yang diperlukanuntuk mendapatkan kepastian dengantingkat kepercayaan yang tinggi,sehingga produk (atau jasa pelayanan)yang dihasilkan akan selalu memenuhipersyaratan yang telah ditetapkan.Keseluruhan tindakan tersebut disebutPemastian Mutu.Semua bagian sistem Pemastian Mutuhendaklah didukung dengan ketersediaanpersonalia yang kompeten, bangunan dansarana serta peralatan yang cukup danmemadai. Tambahan tanggung jawab legalhendaklah diberikan kepada kepalaManajemen Mutu (Pemastian Mutu).1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, CaraPembuatan Obat yang Baik (CPOB),PRINCIPLEThe Pharmaceutical Industry mustmanufacture pharmaceutical products so asto ensure that they are fit for their intendeduse, comply with the requirements of themarketing authorization and do not placepatients at risk due to inadequate safety,quality or efficacy. The attainment of thisquality objective is the responsibility ofsenior/top management who determines the“Quality Policy”, requires the participationand commitment by staff in all departmentsand at all levels within the company, by thecompany's suppliers and by the distributors.To reliably achieve the quality objective theremust be a comprehensively designed andcorrectly implemented system of QualityAssurance incorporating GoodManufacturing Practice and thus QualityControl and Quality Risk Management.The basic elements of the qualitymanagement are:a) an appropriate infrastructure or qualitysystem encompassing the organizationalstructure, procedures, processes andresources; andb) systematic actions necessary to ensureadequate confidence that a product (orservice) will satisfy given requirementsfor quality. The totality of these actions istermed Quality Assurance.All parts of the Quality Assurance systemsshould be adequately resourced withcompetent personnel, and suitable andsufficient premises, equipment and facilities.There are additional legal responsibilities forthe head of Quality Management (QualityAssurance).1.1 The basic concepts of QualityAssurance, Good ManufacturingEdisi 2009 - 1 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality ManagementPengawasan Mutu dan ManajemenRisiko Mutu adalah aspek manajemenmutu yang saling terkait. Konseptersebut diuraikan di sini untukmenekankan hubungan dan betapapenting konsep tersebut dalam produksidan pengawasan produk.Practices, Quality Control and QualityRisk Management are inter-relatedaspects of quality management. Theyare described here in order toemphasize their relationships and theirfundamental importance to theproduction and control ofpharmaceutical products.PEMASTIAN MUTU1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsepluas yang mencakup semua hal baiksecara tersendiri maupun secarakolektif, yang akan memengaruhi mutudari obat yang dihasilkan. PemastianMutu adalah totalitas semua pengaturanyang dibuat dengan tujuan untukmemastikan bahwa obat dihasilkandengan mutu yang sesuai dengantujuan pemakaiannya. Karena ituPemastian Mutu mencakup CPOBditambah dengan faktor lain di luarPedoman ini, seperti desain danpengembangan produk.Sistem Pemastian Mutu yang benar dantepat bagi industri farmasi hendaklahmemastikan bahwa:a) desain dan pengembangan obatdilakukan dengan cara yangmemerhatikan persyaratan CPOBdan Cara BerlaboratoriumPengawasan Mutu yang Baik;b) semua langkah produksi danpengendalian diuraikan secara jelasdan CPOB diterapkan;c) tanggung jawab manajerial diuraikandengan jelas dalam uraian jabatan;d) pengaturan disiapkan untukpembuatan, pemasokan danpenggunaan bahan awal danpengemas yang benar;e) semua pengawasan terhadap produkantara dan pengawasan-selamaproses(in-process controls) lain sertavalidasi yang diperlukan dilakukan;f) pengkajian terhadap semua dokumenyang terkait dengan proses,QUALITY ASSURANCE1.2 Quality Assurance is a wide rangingconcept which covers all matters whichindividually or collectively influence thequality of a product. It is the sum total ofthe organized arrangements made withthe object of ensuring thatpharmaceutical products are of thequality required for their intended use.Quality Assurance thereforeincorporates Good ManufacturingPractices plus other factors outside thescope of this Guide such as productdesign and development.The system of Quality Assuranceappropriate for the manufacture ofpharmaceutical products should ensurethat:a) pharmaceutical products aredesigned and developed in a waythat takes account of therequirements of GMP and GoodPractices for Quality ControlLaboratory (GPCL);b) production and control operationsare clearly specified and GMPadopted;managerial responsibilitiesare clearly specified in jobdescription;c) managerial responsibilities areclearly specified in job description;d) arrangements are made for themanufacture, supply and use of thecorrect starting and packagingmaterials;e) all necessary controls onintermediate products, and anyother in-process controls andvalidations are carried out;f) all documentation relating to thebatch processing, packaging andEdisi 2009 - 2 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality Managementpengemasan dan pengujian bets,dilakukan sebelum memberikanpengesahan pelulusan untukdistribusi. Penilaian hendaklahmeliputi semua faktor yang relevantermasuk kondisi pembuatan, hasilpengujian dan/atau pengawasanselama-proses,pengkajian dokumenproduksi termasuk pengemasan,pengkajian penyimpangan dariprosedur yang telah ditetapkan,pemenuhan persyaratan dariSpesifikasi Produk Jadi danpemeriksaan produk dalam kemasanakhir;g) obat tidak dijual atau didistribusikansebelum kepala Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) menyatakanbahwa tiap bets produksi dibuat dandikendalikan sesuai denganpersyaratan yang tercantum dalamizin edar dan peraturan lain yangberkaitan dengan aspek produksi,pengawasan mutu dan pelulusanproduk;h) tersedia pengaturan yang memadaiuntuk memastikan bahwa, sedapatmungkin, produk disimpan, didistribusikandan selanjutnya ditanganisedemikian rupa agar mutu tetapdijaga selama masa edar/simpanobat;i) tersedia prosedur inspeksi diridan/atau audit mutu yang secaraberkala mengevaluasi efektivitas danpenerapan sistem Pemastian Mutu;j) pemasok bahan awal dan pengemasdievaluasi dan disetujui untukmemenuhi spesifikasi mutu yangtelah ditentukan oleh perusahaan;k) penyimpangan dilaporkan, diselidikidan dicatat;l) tersedia sistem persetujuan terhadapperubahan yang berdampak padamutu produk;m) prosedur pengolahan ulangdievaluasi dan disetujui; dann) evaluasi mutu produk berkaladilakukan untuk verifikasi konsistensiproses dan memastikan perbaikantesting of each batch of finishedproduct has been reviewed beforeauthorizing release for distribution,assessment should embrace allrelevant factors, includingproduction conditions, results of inprocesstesting, a review ofmanufacturing(including,packaging) documentation anassessment of deviations fromspecified procedures, compliancewith Finished Product Specification,and examination of the finalfinished pack;g) pharmaceutical products are notsold or supplied before the head ofQuality Management (QualityAssurance) has certified that eachproduction batch has beenproduced and controlled inaccordance with the requirementsof the marketing authorization andany other regulations relevant tothe production, control and releaseof pharmaceutical products;h) satisfactory arrangements exist toensure, as far as possible, that thepharmaceutical products arestored, distributed andsubsequently handled so thatquality is maintained throughouttheir shelf life;i) there is a procedure for selfinspection and/or quality auditwhich regularly appraises theeffectiveness and applicability ofthe quality assurance system;j) suppliers of starting materials andpackaging materials are evaluatedand approved to meet thecompany's established qualityspecifications;k) deviations are reported,investigated and recorded;l) there are systems of approvingchanges that may have an impacton product quality;m) reprocessing procedures forproducts are evaluated andapproved; andn) regular evaluations of the quality ofpharmaceutical products areconducted with the objective ofEdisi 2009 - 3 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality Managementproses yang berkesinambungan.verifying the consistency of theprocess and ensuring itscontinuous improvement.CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK(CPOB)1.3 CPOB adalah bagian dari PemastianMutu yang memastikan bahwa obatdibuat dan dikendalikan secarakonsisten untuk mencapai standar mutuyang sesuai dengan tujuan penggunaandan dipersyaratkan dalam izin edar danspesifikasi produk.CPOB mencakup Produksi danPengawasan Mutu. Persyaratan dasardari CPOB adalah:a) semua proses pembuatan obatdijabarkan dengan jelas, dikaji secarasistematis berdasarkan pengalamandan terbukti mampu secara konsistenmenghasilkan obat yang memenuhipersyaratan mutu dan spesifikasiyang telah ditetapkan;b) tahap proses yang kritis dalampembuatan, pengawasan proses dansarana penunjang sertaperubahannya yang signifikandivalidasi;c) tersedia semua sarana yangdiperlukan dalam CPOB termasuk: personalia yang terkualifikasi danterlatih; bangunan dan sarana denganluas yang memadai; peralatan dan sarana penunjangyang sesuai; bahan, wadah dan label yangbenar; prosedur dan instruksi yangdisetujui; dan tempat penyimpanan dantransportasi yang memadai.d) prosedur dan instruksi ditulis dalambentuk instruksi dengan bahasa yangjelas, tidak bermakna ganda, dapatditerapkan secara spesifik padasarana yang tersedia;e) operator memperoleh pelatihan untukmenjalankan prosedur secara benar;GOOD MANUFACTURING PRACTICESFOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS(GMP)1.3 GMP is that part of Quality Assurancewhich ensures that products areconsistently produced and controlled tothe quality standards appropriate to theirintended use and as required by themarketing authorization and productspecification.GMP is concerned with both Productionand Quality Control. The basicrequirements of GMP are that:a) all manufacturing processes areclearly defined, systematicallyreviewed in the light of experienceand shown to be capable ofconsistentlymanufacturingpharmaceutical products of therequired quality and complying withtheir specifications;b) critical steps of manufacturingprocesses, control and supports andtheir significant changes arevalidated;c) all necessary facilities for GMP areprovided including : appropriately qualified andtrained personnel; adequate premises and space; suitable equipment and services; correct materials, containers andlabels; approved procedures andinstructions; and suitable storage and transport.d) instructions and procedures arewritten in an instructional form inclear and unambiguous language,specifically applicable to the facilitiesprovided;e) operators are trained to carry outprocedures correctly;Edisi 2009 - 4 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality Managementf) pencatatan dilakukan secara manualatau dengan alat pencatat selamapembuatan yang menunjukkanbahwa semua langkah yangdipersyaratkan dalam prosedur daninstruksi yang ditetapkan benarbenardilaksanakan dan jumlah sertamutu produk yang dihasilkan sesuaidengan yang diharapkan. Tiappenyimpangan dicatat secaralengkap dan diinvestigasi;g) catatan pembuatan termasukdistribusi yang memungkinkanpenelusuran riwayat bets secaralengkap, disimpan secarakomprehensif dan dalam bentukyang mudah diakses;h) penyimpanan dan distribusi obatyang dapat memperkecil risikoterhadap mutu obat;i) tersedia sistem penarikan kembalibets obat manapun dari peredaran;danj) keluhan terhadap produk yangberedar dikaji, penyebab cacat mutudiinvestigasi serta dilakukan tindakanperbaikan yang tepat danpencegahan pengulangan kembalikeluhan.f) records are made, manually and/orby recording instruments, duringmanufacture which demonstrate thatall the steps required by the definedprocedures and instructions were infact taken and that the quantity andquality of the product was asexpected. Any deviation is fullyrecorded and investigated;g) records of manufacture includingdistribution which enable thecomplete history of a batch to betraced, are retained in acomprehensible and accessible form;h) the storage and distribution(wholesaling) of the productsminimizes any risk to their quality;i) a system is available to recall anybatch of product, from sale or supply;andj) complaints about marketed productsare examined, the causes of qualitydefects investigated and appropriatemeasures taken in respect of thedefective products and to prevent reoccurrence.PENGAWASAN MUTU1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dariCPOB yang berhubungan denganpengambilan sampel, spesifikasi danpengujian, serta dengan organisasi,dokumentasi dan prosedur pelulusanyang memastikan bahwa pengujianyang diperlukan dan relevan telahdilakukan dan bahwa bahan yang belumdiluluskan tidak digunakan serta produkyang belum diluluskan tidak dijual ataudipasok sebelum mutunya dinilai dandinyatakan memenuhi syarat.Setiap industri farmasi hendaklahmempunyai fungsi Pengawasan Mutu.Fungsi ini hendaklah independen daribagian lain. Sumber daya yangmemadai hendaklah tersedia untukmemastikan bahwa semua fungsiPengawasan Mutu dapat dilaksanakansecara efektif dan dapat diandalkan.QUALITY CONTROL1.4 Quality Control is that part of GoodManufacturing Practice which isconcerned with sampling, specificationsand testing, and with the organization,documentation and release procedureswhich ensure that the necessary andrelevant tests are actually carried outand that materials are not released foruse, nor products released for sale orsupply, until their quality has beenjudged to be satisfactory.Each manufacturer (the holder of amanufacturing authorization) shouldhave a quality control function. Thequality control function should beindependent of other departments.Adequate resources must be availableto ensure that all the quality controlarrangements are effectively andEdisi 2009 - 5 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality ManagementPersyaratan dasar dari PengawasanMutu adalah bahwa:a) sarana dan prasarana yangmemadai, personalia yang terlatihdan prosedur yang disetujui tersediauntuk pengambilan sampel,pemeriksaan dan pengujian bahanawal, bahan pengemas, produkantara, produk ruahan dan produkjadi, dan bila perlu untukpemantauan lingkungan sesuaidengan tujuan CPOB;b) pengambilan sampel bahan awal,bahan pengemas, produk antara,produk ruahan dan produk jadidilakukan oleh personalia denganmetode yang disetujui olehPengawasan Mutu;c) metode pengujian disiapkan dandivalidasi (bila perlu);d) pencatatan dilakukan secara manualatau dengan alat pencatat selamapembuatan yang menunjukkanbahwa semua langkah yangdipersyaratkan dalam prosedurpengambilan sampel, inspeksi danpengujian benar-benar telahdilaksanakan Tiap penyimpangandicatat secara lengkap dandiinvestigasi;e) produk jadi berisi zat aktif dengankomposisi secara kualitatif dankuantitatif sesuai dengan yangdisetujui pada saat pendaftaran,dengan derajat kemurnian yangdipersyaratkan serta dikemas dalamwadah yang sesuai dan diberi labelyang benar;f) dibuat catatan hasil pemeriksaandan analisis bahan awal, bahanpengemas, produk antara, produkruahan, dan produk jadi secaraformal dinilai dan dibandingkanterhadap spesifikasi; dang) sampel pertinggal dari bahan awaldan produk jadi disimpan dalamjumlah yang cukup untuk dilakukanpengujian ulang bila perlu. Sampelproduk jadi disimpan dalamkemasan akhir kecuali untukkemasan yang besar.reliably carried out.The basic requirements of QualityControl are that:a) adequate facilities, trainedpersonnel and approvedprocedures are available forsampling, inspecting and testingstarting materials, packagingmaterials, intermediate, bulk, andfinished products, and whereappropriate for monitoringenvironmental conditions for GMPpurposes;b) samples of starting materials,packaging materials, intermediateproducts, bulk products andfinished products are taken bypersonnel and by methodsapproved by Quality Control;c) test methods are established andvalidated (where applicable);d) records are made, manually and/orby recording instruments, whichdemontrate that all the requiredsampling, inspecting and testingprocedures were actually carriedout. Any deviations are fullyrecorded and investigated;e) the finished products containactive pharmaceutical ingredients(APIs) complying with thequalitative and quantitativecomposition of the marketingauthorization, are of the purityrequired, and are enclosed withintheir proper container and correctlylabeled;f) records are made of the results ofinspection and that testing ofmaterials, intermediate, bulk, andfinished products is formallyassessed against specification;andg) sufficient reference samples ofstarting materials and products areretained to permit futureexamination of the product ifnecessary and that the product isretained in its final pack unlessexceptionally large packs areproduced.Edisi 2009 - 6 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality ManagementPengawasan Mutu secara menyeluruhjuga mempunyai tugas lain, antara lainmenetapkan, memvalidasi danmenerapkan semua prosedurpengawasan mutu, mengevaluasi,mengawasi, dan menyimpan bakupembanding, memastikan kebenaranlabel wadah bahan dan produk,memastikan bahwa stabilitas dari zataktif dan produk jadi dipantau,mengambil bagian dalam investigasikeluhan yang terkait dengan mutuproduk, dan ikut mengambil bagiandalam pemantauan lingkungan. Semuakegiatan tersebut hendaklahdilaksanakan sesuai dengan prosedurtertulis dan jika perlu dicatat.Personalia Pengawasan Mutuhendaklah memiliki akses ke areaproduksi untuk melakukan pengambilansampel dan investigasi bila diperlukan.Quality Control as a whole will also haveother duties, such as to establish, validateand implement all quality controlprocedures, to evaluate, maintain, andstore the reference standards forsubstances, to ensure the correct labelingof containers of materials and products, toensure that the stability of the activepharmaceutical ingredients and productsis monitored, to participate in theinvestigation of complaints related to thequality of the product, and to participate inenvironmental monitoring. All theseoperations should be carried out inaccordance with written procedures and,where necessary, recorded.Quality Control personnel should haveaccess to production areas for samplingand investigation as appropriate.PENGKAJIAN MUTU PRODUK1.5 Pengkajian mutu produk secara berkalahendaklah dilakukan terhadap semuaobat terdaftar, termasuk produk ekspor,dengan tujuan untuk membuktikankonsistensi proses, kesesuaian darispesifikasi bahan awal, bahanpengemas dan produk jadi, untukmelihat tren dan mengidentifikasiperbaikan yang diperlukan untuk produkdan proses. Pengkajian mutu produksecara berkala biasanya dilakukan tiaptahun dan didokumentasikan, denganmempertim-bangkan hasil kajian ulangsebelumnya dan hendaklah meliputipaling sedikit:a) kajian terhadap bahan awal danbahan pengemas yang digunakanuntuk produk, terutama yangdipasok dari sumber baru;b) kajian terhadap pengawasanselama-prosesyang kritis dan hasilpengujian produk jadi;c) kajian terhadap semua bets yangtidak memenuhi spesifiksasi yangditetapkan dan investigasi yangdilakukan;d) kajian terhadap semua penyimpanganatau ketidaksesuaian yangsignifikan, dan efektivitas hasilPRODUCT QUALITY REVIEW1.5 Regular periodic or rolling qualityreviews of all licensed pharmaceuticalproducts, including export only products,should be conducted with the objectiveof verifying the consistency of theexisting process, the appropriateness ofcurrent specifications for both Startingmaterials and finished product tohighlight any trends and to identifyproduct and process improvements.Such reviews should normally beconducted and documented annually,taking into account previous reviews,and should include at least:a) review of starting materials andpackaging materials used for theproduct, especially those from newsources;b) review of critical in-process controlsand finished product results;c) review of all batches that failed tomeet established specification(s)and their investigation;d) review of all significant deviations ornon-conformances, their relatedinvestigations, and the effectivenessEdisi 2009 - 7 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality Managementtindakan perbaikan danpencegahan;e) kajian terhadap semua perubahanyang dilakukan terhadap prosesatau metode analisis;f) kajian terhadap variasi yangdiajukan, disetujui, ditolak daridokumen registrasi yang telahdisetujui termasuk dokumenregistrasi untuk produk ekspor;g) kajian terhadap hasil programpemantauan stabilitas dan segalatren yang tidak diinginkan;h) kajian terhadap semua produkkembalian, keluhan dan penarikanobat yang terkait dengan mutuproduk, termasuk investigasi yangtelah dilakukan;i) kajian kelayakan terhadap tindakanperbaikan proses produk atauperalatan yang sebelumnya;j) kajian terhadap komitmen pascapemasaran dilakukan pada obatyang baru mendapatkanpersetujuan pendaftaran dan variasipersetujuan pendaftaran;k) status kualifikasi peralatan dansarana yang relevan misal sistemtata udara (HVAC), air, gasbertekanan, dan lain lain; danl) kajian terhadap Kesepakatan Teknisuntuk memastikan selalu up to date.Industri farmasi dan pemegang izinedar, bila berbeda, hendaklahmelakukan evaluasi terhadap hasilkajian, dan suatu penilaian hendaklahdibuat untuk menentukan apakahtindakan perbaikan dan pencegahanataupun validasi ulang hendaklahdilakukan. Alasan tindakan perbaikanhendaklah didokumentasikan. Tindakanpencegahan dan perbaikan yang telahdisetujui hendaklah diselesaikan secaraefektif dan tepat waktu. Hendaklahtersedia prosedur manajemen untukmanajemen yang sedang berlangsungdan pengkajian aktivitas serta efektivitasprosedur tersebut yang diverifikasi padasaat inspeksi diri. Bila dapat dibenarkansecara ilmiah, pengkajian mutu dapatdikelompokkan menurut jenis produk,misal sediaan padat, sediaan cair,produk steril, dan lain-lain.of resultant corrective andpreventative actions taken;e) review of all changes carried out tothe processes or analyticalmethods;f) a review of Marketing Authorizationvariations submitted/ granted/refused, including those for thirdcountry (export only) dossiers;g) review of the results of the stabilitymonitoring programme and anyadverse trends;h) review of all quality-related returns,complaints and recalls and theinvestigations performed at the time;i) review of adequacy of any otherprevious product process orequipment corrective actions;j) for new marketing authorizationsand variations to marketingauthorizations, a review of postmarketingcommitments;k) qualification status of relevantequipment and utilities, e.g. HVAC,water, compressed gases, etc.; andl) review of Technical Agreements toensure that they are up to date.The manufacturer and marketingauthorization holder, where different,should evaluate the results of thisreview and an assessment should bemade whether corrective andpreventative action or any revalidationshould be undertaken. Reasons forsuch corrective actions should bedocumented. Agreed corrective andpreventative actions should becompleted in a timely and effectivemanner. There should be managementprocedures for the ongoingmanagement and review of theseactions and the effectiveness of theseprocedures verified during selfinspection. Quality reviews may begrouped by product type, e.g. soliddosage forms, liquid dosage forms,sterile products, etc. where scientificallyjustified.Edisi 2009 - 8 - 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality ManagementBila pemilik izin edar bukan industrifarmasi, maka perlu ada suatuKesepakatan Teknis dari semua pihakterkait yang menjabarkan siapa yangbertanggung jawab untuk melakukankajian mutu. Kepala Manajemen Mutu(Pemastian Mutu), yang bertanggungjawab untuk melakukan sertifikasi bets,bersama dengan pemilik persetujuanpendaftaran hendaklah memastikanbahwa pengkajian mutu dilakukan tepatwaktu dan akurat.Where the marketing authorizationholder is not the manufacturer, thereshould be a Technical Agreement inplace between the various parties thatdefines their respective responsibilitiesin producing the quality review. Thehead of Quality Management (QualityAssurance) responsible for final batchcertification together with the marketingauthorization holder should ensure thatthe quality review is performed in atimely manner and is accurate.MANAJEMEN RISIKO MUTU1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatuproses sistematis untuk melakukanpenilaian, pengendalian dan pengkajianrisiko terhadap mutu suatu produk. Halini dapat diaplikasikan secara proaktifmaupun retrospektif.1.7 Manajemen risiko mutu hendaklahmemastikan bahwa:a) evaluasi risiko terhadap mutudilakukan berdasarkan pengetahuansecara ilmiah, pengalaman denganproses dan pada akhirnya terkaitpada perlindungan pasien;tingkat usaha, formalitas dan dokumentasidari proses manajemen risiko mutu sepadandengan tingkat risiko.QUALITY RISK MANAGEMENT1.6 Quality risk management is a systematicprocess for the assessment, control andreview of risks to the quality ofpharmaceutical product. It can beapplied both proactively andretrospectively.1.7 The quality risk management shouldensure that:a) the evaluation of the risk to quality isbased on scientific knowledge,experience with the process andultimately links to the protection ofthe patients;the level of effort, formality anddocumentation of quality risk managementprocess is commensurate with the level ofrisk.Edisi 2009 - 9 - 2009 Edition

SUPLEMEN BAB 6PEMBUATAN PRODUKCAIRAN, KRIM DAN SALEPSUPPLEMENT TO CHAPTER 6MANUFACTURE OF LIQUIDS,CREAMS AND OINTMENTSPRINSIPProduk cairan, krim dan salep sangat rentanterhadap pencemaran mikroba danpencemaran lain selama pembuatan.Dengan demikian tindakan khusus harusdilakukan untuk mencegah tiap pencemaran.PRINCIPLELiquids, creams and ointments may beparticularly susceptible to microbial and othercontamination during manufacture. Thereforespecial measures must be taken to preventany contamination.Catatan:Pembuatan produk cairan, krimdan salep harus dilakukanmenurut CPOB atau dengansuplemen pedoman lain yangrelevan. Suplemen ini hanyamenekankan hal-hal spesifikdalam pembuatan produk ini.Note:The manufacture of liquids, creamsand ointments must be done inaccordance with the GMP and withthe other supplementary Guidelines,where applicable. The presentGuidelines only stress points whichare specific to this manufacture.PRODUKSI1. Kualitas bahan yang diterima dalamtangki hendaklah diperiksa sebelumditransfer ke dalam tangki penampungproduk ruahan.2. Bahan yang memungkinkan melepasserat atau cemaran lain, seperti kardus(cardboard) atau palet kayu, hendaklahtidak dimasukkan ke dalam area dimana produk atau wadah bersihterpapar ke lingkungan.PRODUCTION1. The quality of materials received in bulktankers should be checked before theyare transferred to bulk storage tanks.2. Materials likely to shed fibres or othercontaminants, like cardboard or woodenpallets, should not enter the areaswhere products or clean containers areexposed.Edisi 2009 - 10 - 2009 Edition

SUPLEMEN BAB 7PENGAMBILAN SAMPELBAHAN AWAL DAN BAHANPENGEMASSUPPLEMENT TO CHAPTER 7SAMPLING OF STARTING ANDPACKAGING MATERIALSPRINSIPPengambilan sampel merupakan kegiatanpenting di mana hanya sebagian kecil sajadari suatu bets yang diambil. kesimpulanyang absah secara keseluruhan tidak dapatdidasarkan pada pengujian yang telahdilakukan terhadap sampel nonrepresentatif.Oleh karena itu cara pengambilan sampelyang benar adalah bagian yang esensial darisistem Pemastian Mutu.Catatan: Pengambilan sampel dijelaskanpada Bab 7 Pedoman CPOB,Butir 7.21 sampai dengan 7.22.Suplemen ini memberikanpetunjuk tambahan padapengambilan sampel bahan awaldan bahan pengemas.PRINCIPLESampling is an important operation in whichonly a small fraction of a batch is taken. Validconclusions on the whole cannot be basedon tests which have been carried out on nonrepresentativesamples. Correct sampling isthus an essential part of a system of QualityAssurance.Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 ofthe Guide to GMP, items 7.21. to 7.22.These supplementary Guidelines giveadditional guidance on the sampling ofstarting and packaging materials.BAHAN AWAL1. Pengambilan sampel boleh dilakukanterhadap sebagian dari jumlahkeseluruhan wadah bila telah tersediaprosedur tervalidasi yang menjaminbahwa tidak satu pun wadah bahan awalyang keliru diidentifikasi pada labelnya.2. Validasi tersebut hendaklah mencakupminimal aspek – aspek berikut:a) sifat dan status pabrik pembuat danpemasok serta pemahaman merekatentang ketentuan CPOB padaindustri farmasi;b) sistem Pemastian Mutu pabrikpembuat bahan awal;c) kondisi pembuatan pada saat bahanawal tersebut diproduksi dandiperiksa;d) sifat bahan awal dan produk jadiyang akan menggunakan bahanawal tersebut.STARTING MATERIALS1. It is permissible to sample only aproportion of the containers where avalidated procedure has been establishedto ensure that no single container ofstarting material will be incorrectlyidentified on its label.2. This validation should take account of atleast the following aspects:a) nature and status of themanufacturer and of the supplier andtheir understanding of the GMPrequirements of the pharmaceuticalindustry;b) the Quality Assurance system of themanufacturer of the starting material;c) the manufacturing conditions underwhich the starting material isproduced and controlled;d) the nature of the starting material andthe medicinal products in which it willbe used.Edisi 2009 - 11 - 2009 Edition

Suplemen Bab 7 – Pengambilan Sampel Bahan Awal Supplement Chapter 7 – Sampling of Startingdan Bahan PengemasPackaging MaterialsDengan pengaturan seperti pada kondisidi atas, dimungkinkan suatu prosedurtervalidasi yang mengecualikankeharusan pengujian identitas bagi tiapwadah bahan awal dapat diterima untuk:a) bahan awal yang berasal dari pabrikyang hanya membuat satu bahan;b) bahan awal diterima langsung daripabrik pembuat atau dalam wadahtertutup asli dari pabrik pembuatyang telah dibuktikan kehandalannyadan telah diaudit secara berkala olehBagian Pemastian Mutu dari industrifarmasi atau suatu badanterakreditasi.Adalah tidak mungkin suatu prosedurdapat divalidasi secara memuaskandalam hal:a) bahan awal yang dipasok olehperantara misal broker, di manapabrik pembuat tidak dikenal atautidak diaudit;b) bahan awal digunakan untuk produkparenteral.Under such arrangements, it is possiblethat a validated procedure exemptingidentity testing of each incoming containerof starting material could be accepted for:a) starting materials coming from asingle product manufacturer or plant;b) starting materials coming directlyfrom a manufacturer or in themanufacturer's sealed containerwhere there is a history of reliabilityand regular audits by themanufacturer's Quality AssuranceSystem or by an officially accreditedbody.It is improbable that a procedure could besatisfactorily validated for:a) starting materials supplied byintermediaries such as brokers wherethe source of manufacture isunknown or not audited;b) starting materials for use inparenteral products.Edisi 2009 - 12 - 2009 Edition

ANEKS 1PEMBUATAN PRODUKSTERILANNEX 1MANUFACTURE OFSTERILEPHARMACEUTICALPRODUCTSPRINSIPProduk steril hendaklah dibuat denganpersyaratan khusus dengan tujuanmemperkecil risiko pencemaran mikroba,partikulat dan pirogen, yang sangattergantung dari ketrampilan, pelatihan dansikap dari personalia yang terlibat.Pemastian Mutu sangatlah penting danpembuatan produk steril harus sepenuhnyamengikuti secara ketat metode pembuatandan prosedur yang ditetapkan denganseksama dan tervalidasi. Pelaksanaanproses akhir atau pengujian produk jadi tidakdapat dijadikan sebagai satu-satunyaandalan untuk menjamin sterilitas atauaspek mutu lain.PRINCIPLEThe manufacture of sterile products issubject to special requirements in order tominimize risks of microbiologicalcontamination, and of particulate andpyrogen contamination, much depends onthe skill, training and attitudes of thepersonnel involved. Quality Assurance isparticularly important and this type ofmanufacture must strictly follow carefullyestablished and validated methods ofpreparation and procedure. Sole reliance forsterility or other quality aspects must not beplaced on any terminal process or finishedproduct test.UMUM1. Pembuatan produk steril hendaklahdilakukan di area bersih, memasuki areaini hendaklah melalui ruang penyanggauntuk personalia dan/atau peralatan danbahan. Area bersih hendaklah dijagatingkat kebersihannya sesuai standarkebersihan yang ditetapkan dan dipasokdengan udara yang telah melewati filterdengan efisiensi yang sesuai.2. Berbagai kegiatan persiapan komponen,pembuatan produk dan pengisianhendaklah dilakukan di ruang terpisah didalam area bersih. Kegiatan pembuatanproduk steril dapat digolongkan dalamdua kategori yaitu; pertama produkyang disterilkan dalam wadah akhir dandisebut juga sterilisasi akhir, keduaproduk yang diproses secara aseptispada sebagian atau semua tahap.3. Area bersih untuk pembuatan produksteril digolongkan berdasarkanGENERAL1. The manufacture of sterile productsshould be carried out in clean areas,entry to which should be throughairlocks for personnel and/or forequipment and materials. Clean areasshould be maintained to an appropriatecleanliness standard and supplied withair which has passed through filters ofan appropriate efficiency.2. The various operations of componentpreparation, product preparation andfilling should be carried out in separateareas within the clean area.Manufacturing operations are dividedinto two categories; firstly those wherethe product is terminally sterilized, andsecondly those which are conductedaseptically at some or all stages.3. Clean areas for the manufacture ofsterile products are classified accordingEdisi 2009 - 13 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilkarakteristik lingkungan yangdipersyaratkan. Tiap kegiatanpembuatan membutuhkan tingkatkebersihan ruangan yang sesuai dalamkeadaan operasional untukmeminimalkan risiko pencemaran olehpartikulat dan/atau mikroba pada produkdan/atau bahan yang ditangani.4. Kondisi “operasional” dan“nonoperasional hendaklah ditetapkanuntuk tiap ruang bersih. Keadaan“nonoperasional” adalah kondisi di manafasilitas telah terpasang dan beroperasi,lengkap dengan peralatan produksitetapi tidak ada personalia. Kondisi“operasional” adalah kondisi di manafasilitas dalam keadaan jalan sesuaimodus pengoperasian yang ditetapkandengan sejumlah tertentu personaliayang sedang bekerja.Agar tercapai kondisi “operasional”maka area tersebut hendaklahdidesain untuk mencapai tingkatkebersihan udara tertentu pada kondisi“nonoperasional”.Pada pembuatan produk sterildibedakan 4 Kelas kebersihan:Kelas A: Zona untuk kegiatan yangberisiko tinggi, misal zona pengisian,wadah tutup karet, ampul dan vialterbuka, penyambungan secara aseptis.Umumnya kondisi ini dicapai denganmemasang unit aliran udara laminar(laminar air flow) di tempat kerja. Sistemudara laminar hendaklah mengalirkanudara dengan kecepatan merataberkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilaiacuan) pada posisi kerja dalam ruangbersih terbuka.Keadaan laminar yang selalu terjagahendaklah dibuktikan dan divalidasi.Aliran udara searah berkecepatan lebihrendah dapat digunakan pada isolatortertutup dan kotak bersarung tangan.Kelas B: Untuk pembuatan danpengisian secara aseptis, Kelas iniadalah lingkungan latar belakang untukzona Kelas A.Kelas C dan D: Area bersih untukAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsto the required characteristics of theenvironment. Each manufacturingoperation requires an appropriateenvironmental cleanliness level in theoperational state in order to minimizethe risks of particulate and/or microbialcontamination of the product and/ormaterials being handled.4. The “in operation” and “at rest” statesshould be defined for each clean room.The “at rest” state is the condition wherethe installation is installed and operating,complete with production equipment butwith no operating personnel present.The “in operation” state is the conditionwhere the installation is functioning inthe defined operating mode with thespecified number of personnel working.In order to meet “in operation” conditionsthese areas should be designed toreach certain specified air-cleanlinesslevels in the “at rest” occupancy state.For the manufacture of sterilepharmaceutical products 4 Grades canbe distinguished:Grade A: The local zone for high riskoperations, e.g. filling zone, stopperbowls, open ampoules and vials, makingaseptic connections. Normallyconditions are provided by a laminar airflow work station. Laminar air systemsshould provide a homogeneous airspeed in a range of 0.36 – 0.54 m/s(guidance value) at the working positionin open clean room applications.The maintenance of laminarity should bedemonstrated and validated. A unidirectionalair flow and lower velocitiesmay be used in closed isolators andglove boxes.Grade B: For aseptic preparation andfilling, this is the backgroundenvironment for Grade A zone.Grade C and D: Clean areas for carryingEdisi 2009 - 14 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilmelakukan tahap pembuatan produksteril dengan tingkat risiko lebih rendah.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsout less critical stages in processing ofsterile products.KLASIFIKASI RUANG BERSIH DANPERALATAN UDARA BERSIH5. Ruang bersih dan sarana udara bersihdiklasifikan sesuai dengan EN ISO14644-1. Klasifikasi perlu dibedakandengan jelas dari pemantauanlingkungan pada saat operasional.Jumlah maksimum jumlah partikulatudara yang diperbolehkan untuk tiapKelas kebersihan adalah sebagaiberikut:KelasUkuranPartikelNonoperasionalOperasionalJumlah maksimum partilkel /m³ yang diperbolehkan> 0,5 µm > 5 µm > 0,5 µm > 5 µmA 3.520 20 3.520 20CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICECLASSIFICATION5. Clean rooms and clean air devicesshould be classified in accordance withEN ISO 14644-1. Classification shouldbe clearly differentiated from operationalprocess environmental monitoring. Themaximum permitted airborne particleconcentration for each Grade is given inthe following table:ClassParticleSizeAt restIn operationMaximum permitted number of particles/m³> 0.5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µmA 3,520 20 3,520 20B 3.520 29 352.000 2.900B 3,520 29 352,000 2,900C 352.000 2.900 3.520.000 29.000C 352,000 2,9003,520,00029,000D3.520.00029.000TidakditetapkanTidakditetapkanD 3,520,000 29,000notdefinednotdefined6. Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A,perlu diambil sampel udara minimum 1m 3 per lokasi pengambilan sampel.Untuk Kelas A klasifikasi partikulatudara adalah ISO 4.8 ditentukan olehbatas jumlah partikel dengan ukuran >5,0 µm. Untuk Kelas B (nonoperasional)klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5untuk kedua ukuran partikel. UntukKelas C klasifikasi partikulat udaraadalah ISO 7 untuk nonoperasional danISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D(nonoperasional), klasifikasi partikulatudara adalah ISO 8. Untuk tujuanklasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1menjelaskan jumlah lokasi minimaluntuk pengambilan sampel udara danvolume sampel berdasarkan batasukuran partikel terbesar bagi Kelaskebersihan terkait serta metode untukmengevaluasi data yang terkumpul.7. Untuk tujuan klasifikasi hendaklahdipakai alat penghitung partikel portabel6. For classification purposes in Grade Azones, a minimum sample volume of 1m³ should be taken per sample location.For Grade A the airborne particleclassification is ISO 4.8 dictated by thelimit for particles ≥5.0 µm. For Grade B(at rest) the airborne particleclassification is ISO 5 for bothconsidered particle sizes. For Grade C(at rest & in operation) the airborneparticle classification is ISO 7 and ISO 8respectively. For Grade D (at rest) theairborne particle classification is ISO 8.For classification purposes EN/ISO14644-1 methodology defines both theminimum number of sample locationsand the sample size based on the classlimit of the largest considered particlesize and the method of evaluation of thedata collected.7. Portable particle counters with a shortlength of sample tubing should be usedEdisi 2009 - 15 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildengan selang pendek untukpengambilan sampel, karena akanterjadi presipitasi yang tinggi daripartikel >5,0 µm apabila menggunakansistem pengambilan sampel dari jarakjauh yang menggunakan selang yangpanjang. Pada sistem aliran udaraunidirectional hendaklah digunakansample heads isokinetis.8. Klasifikasi saat operasional dapatdilakukan selama kegiatan rutin, prosessimulasi atau selama pelaksanaanmedia fill karena diperlukan simulasipada kasus terburuk untuk tujuanklasifikasi ini. EN ISO 14644-2memberikan informasi tentang caramelakukan pengujian untukmembuktikan pencapaian secaraberkesinambunganklasifikasikebersihan yang ditetapkan.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsfor classification purposes because ofthe relatively higher rate of precipitationof particles ≥5.0 µm in remote samplingsystems with long lengths of tubing.Isokinetic sample heads should be usedin unidirectional airflow systems.8. “In operation” classification may bedemonstrated during normal operations,simulated operations or during mediafills as worst case simulation is requiredfor this. EN ISO 14644-2 providesinformation on testing to demonstratecontinued compliance with the assignedcleanliness classifications.PEMANTAUAN RUANG BERSIH DANSARANA UDARA BERSIH9. Ruang bersih dan sarana udara bersihhendaklah dipantau secara rutin padasaat kegiatan berlangsung danpenentuan lokasi pengambilan sampelhendaklah berdasarkan studi analisisrisiko yang dilakukan secara formal dandari data yang diperoleh selamapenentuan klasifikasi ruangan dan/atausarana udara bersih.10. Untuk zona Kelas A, pemantauanpartikel hendaklah dilakukan selamaproses kritis berlangsung, termasukperakitan alat, kecuali bila dijustifikasibahwa kontaminasi yang terjadi dalamproses dapat merusak alat penghitungpartikel atau menimbulkan bahaya,misal organisme hidup dan bahanberbahaya radiologis. Pada kasusdemikian, pemantauan selama kegiatanrutin penyiapan alat hendaklahdilakukan sebelum terpapar ke risikokontaminasi tersebut di atas.Pemantauan selama kegiatan prosesyang disimulasikan hendaklah jugadilakukan. Frekuensi pengambilansampel dan ukuran sampel dalampemantauan zona Kelas A hendaklahCLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICEMONITORING9. Clean rooms and clean air devicesshould be routinely monitored inoperation and the monitoring locationsbased on a formal risk analysis studyand the results obtained during theclassification of rooms and/or clean airdevices.10. For Grade A zones, particle monitoringshould be undertaken for the fullduration of critical processing, includingequipment assembly, except wherejustified by contaminants in the processthat would damage the particle counteror present a hazard, e.g. live organismsand radiological hazards. In such casesmonitoring during routine equipment setup operations should be undertakenprior to exposure to the risk. Monitoringduring simulated operations should alsobe performed. The Grade A zone shouldbe monitored at such a frequency andwith suitable sample size that allinterventions, transient events and anysystem deterioration would be capturedand alarms triggered if alert limits areEdisi 2009 - 16 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilditetapkan sedemikian rupa sehinggamudah diintervensi. Kejadian yangbersifat sementara dan kegagalansistem apa pun dapat terdeteksi danmemicu alarm bila batas waspadaterlampaui. Jumlah rendah dari partikelyang berukuran > 5,0 µm di lokasi dititik pengisian pada saat prosespengisian berlangsung tidak selaludapat tercapai. Hal ini dapat diterimakarena ada sebaran partikel atautetesan produk itu sendiri.11. Sistem yang sama dianjurkan untukKelas B, walaupun frekuensipengambilan sampel dapat dikurangi.Pentingnya sistem pemantauan partikelhendaklah ditetapkan berdasarkanefektivitas pemisahan Kelas A danKelas B yang berdampingan.Pemantauan Kelas B hendaklahdilakukan pada frekuensi dan jumlahsampel yang memadai sehinggaperubahan pola kontaminasi dankegagalan sistem dapat terdeteksi danmemicu alarm bila batas waspadaterlampaui.12. Sistem pemantauan partikel udaradapat terdiri dari beberapa alatpenghitung partikel yang independen;suatu jaringan dari serangkaian titikpengambilan sampel yangdihubungkan dengan manifold padasatu penghitung partikel; ataukombinasi dari kedua sistem tersebut.Sistem yang dipilih harus disesuaikandengan ukuran partikel. Bila dipakaicara pengambilan sampel jarak jauh,panjang dan diameter pipa harusdiperhitungkan terhadap risikokehilangan partikel di sepanjang pipa.Pemilihan sistem pemantauanhendaklah mempertimbangkan risikoyang ditimbulkan oleh bahan yangdipakai pada proses produksi, misalbahan yang terkait denganmikroorganisme hidup atauradiofarmaka.13. Jumlah sampel yang diambil untukpemantauan secara otomatis biasanyatergantung dari kecepatan pengambilansampel udara dari sistem yang dipakai.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsexceeded. It is accepted that it may notalways be possible to demonstrate lowlevels of ≥ 5.0 µm m particles at thepoint of fill when filling is in progress,due to the generation of particles ordroplets from the product itself.11. It is recommended that a similar systembe used for Grade B zones although thesample frequency may be decreased.The importance of the particlemonitoring system should be determinedby the effectiveness of the segregationbetween the adjacent Grade A and Bzones. The Grade B zone should bemonitored at such a frequency and withsuitable sample size that changes inlevels of contamination and any systemdeterioration would be captured andalarms triggered if alert limits areexceeded.12. Airborne particle monitoring systemsmay consist of independent particlecounters; a network of sequentiallyaccessed sampling points connected bymanifold to a single particle counter; or acombination of the two. The systemselected must be appropriate for theparticle size considered. Where remotesampling systems are used, the lengthof tubing and the radii of any bends inthe tubing must be considered in thecontext of particle losses in the tubing.The selection of the monitoring systemshould take account of any riskpresented by the materials used in themanufacturing operation, for examplethose involving live organisms orradiopharmaceuticals.13. The sample sizes taken for monitoringpurposes using automated systems willusually be a function of the samplingrate of the system used. It is notEdisi 2009 - 17 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilVolume sampel tidak perlu samadengan jumlah sampel untuk tujuanklasifikasi dari ruang bersih dan saranapenghasil udara bersih.14. Pada zona Kelas A dan B, pemantauanjumlah partikel ukuran > 5,0 µm menjadipenting karena merupakan sarana untukdeteksi dini kegagalan.Partikel ukuran > 5,0 µm kadang-kadangdapat terdeteksi yang merupakanpembacaan semu, hal ini disebabkanoleh lonjakan elektris, stray light,kejadian tidak terduga dan lain-lain.Namun, pembacaan partikel dalamjumlah rendah yang terjadi secaraberurutan ataupun terus-menerusmerupakan indikasi kemungkinan terjadipencemaran dan perlu diinvestigasi.Kejadian tersebut merupakan indikasidini kegagalan pada sistem tata udara,mesin pengisi atau merupakan indikasidari kebiasaan yang kurang sesuaiselama perakitan alat dan kegiatan rutin.15. Jumlah partikulat seperti yang tercantumpada tabel di atas untuk keadaan “nonoperasional”,setelah kegiatan selesaidan tanpa personalia, hendaklah dicapaisegera setelah waktu pembersihan yangberkisar antara 15 – 20 menit (angkaacuan).16. Pemantauan area Kelas C dan D padasaat kegiatan rutin hendaklah dilakukansesuai dengan prinsip manajemen risikomutu. Persyaratan batas waspadaataupun batas bertindak tergantungpada jenis proses yang dilakukan, tetapi“waktu pemulihan” yangdirekomendasikan hendaklah tercapai.17. Parameter lain misal suhu dankelembaban udara akan tergantungpada jenis produk dan proses yangdilakukan. Parameter ini hendaklah tidakmemengaruhi kelas kebersihan yangdipersyaratkan.18. Contoh kegiatan yang dapat dilakukandi berbagai kelas (lihat juga Butir 28 -35):Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsnecessary for the sample volume to bethe same as that used for formalclassification of clean rooms and cleanair devices.14. In Grade A and B zones, the monitoringof the ≥ 5.0 µm particle concentrationcount takes on a particular significanceas it is an important diagnostic tool forearly detection of failure. The occasionalindication of ≥ 5.0 µm particle countsmay be false counts due to electronicnoise, stray light, coincidence, etc.However consecutive or regularcounting of low levels is an indicator of apossible contamination event andshould be investigated. Such eventsmay indicate early failure of the HVACsystem, filling equipment failure or mayalso be diagnostic of poor practicesduring machine setup and routineoperation.15. The particle limits given in the table forthe “at rest” state should be achievedafter a short clean up period of 15 - 20minutes (guidance value) in anunmanned state after completion ofoperations.16. The monitoring of Grade C and D areasin operation should be performed inaccordance with the principles of qualityrisk management. The requirements andalert/action limits will depend on thenature of the operations carried out, butthe recommended “recovery time”should be attained.17. Other characteristics such astemperature and relative humiditydepend on the product and nature of theoperations carried out. Theseparameters should not interfere with thedefined cleanliness standard.18. Examples of operations to be carried outin the various grades are given in thetable below (see also paragraphs 28 to35):Edisi 2009 - 18 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical ProductsKelasContoh kegiatan untuk produk dengansterilisasi akhir (lihat Butir 28 -30)GradeExamples of operations for terminallysterilized products (see Sections 28 -30)APengisian produk, bila ada risiko di luarkebiasaanAFilling of products, when unusually at riskCDPembuatan larutan, bila ada risiko di luarkebiasaan. Pengisian produkPembuatan larutan dan penyiapan komponenuntuk proses pengisian selanjutnyaCDPreparation of solutions, when unusually atrisk. Filling of productsPreparation of solutions and components forsubsequent fillingKelasAContoh kegiatan pembuatan secara aseptis(lihat Butir 31 -35)Pembuatan dan pengisian secara aseptisKelasAExamples of operations for asepticpreparations (see Sections 31 - 35)Aseptic preparation and fillingCPembuatan larutanyang akan disaringCPreparation of solutions to be filteredDPenanganan komponen setelah pencucianDHandling of components after washing19. Di mana berlangsung kegiatan aseptis,hendaklah sering dilakukan pemantauanmisal dengan cawan papar,pengambilan sampel udara secaravolumetris, dan pengambilan sampelpermukaan (dengan menggunakan carausap dan cawan kontak). Pengambilansampel selama kegiatan berlangsunghendaklah tidak memengaruhiperlindungan zona. Hasil pemantauanhendaklah menjadi bahan pertimbanganketika melakukan pengkajian catatanbets dalam rangka pelulusan produkjadi. Permukaan tempat kerja danpersonalia hendaklah dipantau setelahsuatu kegiatan kritis selesai dilakukan.Pemantauan tambahan secaramikrobiologis juga dibutuhkan di luarkegiatan produksi misal setelah validasisistem, pembersihan dan sanitasi.Batas mikroba yang disarankan untukpemantauan area bersih selamakegiatan berlangsung19. Where aseptic operations are performedmonitoring should be frequent usingmethods such as settle plates,volumetric air and surface sampling (e.g.swabs and contact plates). Samplingmethods used in operation should notinterfere with zone protection. Resultsfrom monitoring should be consideredwhen reviewing batch documentation forfinished product release. Surfaces andpersonnel should be monitored aftercritical operations. Additionalmicrobiological monitoring is alsorequired outside production operations,e.g. after validation of systems, cleaningand sanitation.Recommended limits formicrobiological monitoring of clean areasduring operationCatatan: (*) Nilai rata-rata(**) Cawan papar dapat dipaparkankurang dari 4 jamNotes: (*) Average values(**) Individual settle plates may beexposed for less than 4 hoursEdisi 2009 - 19 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical ProductsBatas yang disarankan untuk cemaranmikroba (*)Recommended limits for microbialcontamination (*)KelasSampeludaracfu/m 3Cawanpapar(dia. 90mm)cfu/4 jam(**)Cawankontak(dia. 55mm)cfu/plateSarungtangan 5jari cfu/sarungtanganGradeAirsamplecfu/m 3Settleplates(dia. 90mm) cfu/4hours **)Contactplates(dia. 55mm)cfu/plateGloveprint 5fingerscfu/glovesA

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilHal tersebut hendaklah dikendalikandan untuk proses aseptis setidaknyaKelas D.23. Isolator hendaklah digunakan hanyasetelah dilakukan validasi yang sesuai.Validasi hendaklah mempertimbangkansemua faktor kritis dari teknologiisolator, misal mutu udara di dalam dandi luar (latar belakang) isolator, sanitasiisolator, proses transfer dan kekedapanisolator.24. Pemantauan hendaklah dilakukansecara rutin dan mencakup ujikebocoran isolator dan sistem sarungtangan/lengan yang sering.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsdepends on the design of the isolatorand its application. It should becontrolled and for aseptic processing beat least Grade D.23. Isolators should be introduced only afterappropriate validation. Validation shouldtake into account all critical factors ofisolator technology, for example thequality of the air inside and outside(background) the isolator, sanitation ofthe isolator, the transfer process andisolator integrity.24. Monitoring should be carried outroutinely and include frequent leaktesting of the isolator and glove/sleevesystem.TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/PENYEGELAN25. Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakansatu rangkaian mesin, di manadalam suatu operasi yang kontinu,wadah produk dibentuk dari granulattermoplastis, diisi dan kemudian disegel,semua ini dilakukan oleh satu unit mesinotomatis.26. Mesin peniup/pengisi/penyegel yangdigunakan untuk produksi aseptis yangdilengkapi dengan air shower yangefektivitasnya sama dengan Kelas Adapat dipasang dalam lingkunganminimal Kelas C, dengan syaratmengenakan pakaian kerja Kelas A/B.Mesin yang digunakan untuk pembuatanproduk dengan sterilisasi akhirhendaklah dipasang dalam lingkunganminimal Kelas D.Lingkungan kerja hendaklah memenuhipersyaratan jumlah partikel dan mikrobapada kondisi “nonoperasional” danpersyaratan jumlah mikroba hanya padasaat beroperasi.27. Disebabkan teknologi khusus ini,perhatian khusus hendaklah diberikanminimal pada hal berikut:a) desain dan kualifikasi peralatan,BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY25. Blow/fill/seal units are purpose builtmachines in which, in one continuousoperation, containers are formed from athermoplastic granulate, filled and thensealed, all by the one automaticmachine.26. Blow/fill/seal equipment used for asepticproduction which is fitted with aneffective Grade A air shower may beinstalled in at least a Grade Cenvironment, provided that Grade A / Bclothing is used. The equipment used forthe production of products for terminalsterilization should be installed in atleast a Grade D environment.The environment should comply with theparticle and microbial number limits “atrest” and the microbial number limit onlywhen in operation.27. Because of this special technologyparticular attention should be paid to atleast the following:a) equipment design andqualification,Edisi 2009 - 21 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilb) validasi dan reprodusibilitas daripembersihan-di-tempat dansterilisasi-di-tempat,c) tingkat kebersihan lingkungan latarbelakang di mana peralatantersebut ditempatkan,d) pelatihan dan pakaian kerjaoperator, sertae) intervensi terhadap zona kritismesin termasuk proses perakitanaseptis sebelum memulai prosespengisian.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsb) validation and reproducibility ofcleaning-in-place (CIP) andsterilization-in-place (SIP),c) background clean roomenvironment in which theequipment is located,d) operator training and clothing, ande) interventions in the critical zone ofthe equipment including anyaseptic assembly prior to thecommencement of filling.PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR28. Penyiapan komponen dan sebagianbesar produk, yang memungkinkanuntuk disaring dan disterilisasi,hendaklah dilakukan di lingkunganminimal Kelas D untuk mengurangirisiko cemaran mikroba dan partikulat.Bila ada risiko terhadap produk yang diluar kebiasaan yaitu karena cemaranmikroba, misal, produk yang secara aktifmendukung pertumbuhan mikroba atauharus didiamkan selama beberapa saatsebelum sterilisasi atau terpaksadiproses dalam tangki tidak tertutup,maka penyiapan hendaklah dilakukan dilingkungan Kelas C.29. Pengisian produk yang akan disterilisasiakhir hendaklah dilakukan di lingkunganminimal Kelas C.30. Bila ada risiko terhadap produk yang diluar kebiasaan yaitu karena cemarandari lingkungan, misal karena kegiatanpengisian berjalan lambat atau wadahberleher-lebar atau terpaksa terpaparlebih dari beberapa detik sebelumditutup, pengisian hendaklah dilakukandi zona Kelas A dengan latar belakangminimal Kelas C.PEMBUATAN SECARA ASEPTIS31. Komponen setelah dicuci hendaklahditangani di lingkungan minimal Kelas D.Penanganan bahan awal dan komponensteril, kecuali pada proses selanjutnyauntuk disterilisasi atau disaring denganmenggunakan filter mikroba, hendaklahTERMINALLY STERILIZED PRODUCTS28. Preparation of components and mostproducts should be done in at least aGrade D environment in order to givelow risk of microbial and particulatecontamination, suitable for filtration andsterilization. Where there is unusual riskto the product because of microbialcontamination, for example, because theproduct actively supports microbialgrowth or must be held for a long periodbefore sterilization or is necessarilyprocessed not mainly in closed vessels,preparation should be done in a GradeC environment.29. Filling of products for terminalsterilization should be done in at least aGrade C environment.30. Where the product is at unusual risk ofcontamination from the environment, forexample because the filling operation isslow or the containers are wide-neckedor are necessarily exposed for morethan a few seconds before sealing, thefilling should be done in a Grade A zonewith at least a Grade C background.ASEPTIC PREPARATION31. Components after washing should behandled in at least a Grade Denvironment. Handling of sterile startingmaterials and components, unlesssubjected to sterilization or filtrationthrough a micro-organism-retaining filterEdisi 2009 - 22 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildilakukan di lingkungan Kelas A denganlatar belakang Kelas B.32. Proses pembuatan larutan yang akandisterilisasi secara filtrasi hendaklahdilakukan di lingkungan Kelas C; bilatidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahandan produk hendaklah dilakukan dilingkungan Kelas A dengan latarbelakang Kelas B.33. Penanganan dan pengisian produk yangdibuat secara aseptis hendaklahdilakukan di lingkungan Kelas Adengan latar belakang Kelas B.34. Transfer wadah setengah-tertutup, yangakan digunakan dalam proses bekukering(freeze drying) hendaklah,sebelum proses penutupan denganstopper selesai, dilakukan di lingkunganKelas A dengan latar belakang KelasB atau dalam nampan transfer yangtertutup di lingkungan Kelas B.35. Pembuatan dan pengisian salep, krim,suspensi dan emulsi hendaklahdilakukan di lingkungan Kelas Adengan latar belakang Kelas B, apabilaproduk terpapar dan tidak akan disaring.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productslater in the process, should be done in aGrade A environment with Grade Bbackground.32. Preparation of solutions which are to besterile filtered during the process shouldbe done in a Grade C environment; ifnot filtered, the preparation of materialsand products should be done in a GradeA environment with a Grade Bbackground.33. Handling and filling of asepticallyprepared products should be done in aGrade A environment with a Grade Bbackground.34. Transfer of partially closed containers,as used in freeze drying, should, prior tothe completion of stoppering, be doneeither in a Grade A environment withGrade B background or in sealedtransfer trays in a Grade B environment.35. Preparation and filling of sterileointments, creams, suspensions andemulsions should be done in a Grade Aenvironment, with a Grade Bbackground, when the product isexposed and is not subsequentlyfiltered.PERSONALIA36. Hanya personalia dalam jumlah terbatasyang diperlukan boleh berada di areabersih; hal ini penting khususnya padaproses aseptis. Inspeksi danpengawasan hendaklah dilaksanakansedapat mungkin dari luar area bersih.37. Personalia yang bekerja di area bersihdan steril hendaklah dipilih secaraseksama untuk memastikan bahwamereka dapat diandalkan untuk bekerjadengan penuh disiplin dan tidakmengidap suatu penyakit atau dalamkondisi kesehatan yang dapatmenimbulkan bahaya pencemaranmikrobiologis terhadap produk.PERSONNEL36. Only the minimum number of personnelrequired should be present in cleanareas; this is particularly importantduring aseptic processing. Inspectionsand controls should be conductedoutside the clean areas as far aspossible.37. Personnel required to work in clean andsterile areas should be selected withcare to ensure that they may be reliedupon to observe the appropriatedisciplines and are not subject to anydisease or condition which wouldpresent any microbiological hazard tothe product.Edisi 2009 - 23 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril38. Semua personalia (termasuk bagianpembersihan dan perawatan) yang akanbekerja di area tersebut hendaklahmendapat pelatihan teratur dalambidang yang berkaitan denganpembuatan produk steril yang benar,termasuk mengenai higiene danpengetahuan dasar mikrobiologi. Bilapersonalia dari luar yang tidak pernahmenerima pelatihan seperti di atas(misal kontraktor bangunan atauperawatan), yang harus masuk kedalam area bersih, perhatian khusushendaklah diberikan dengan instruksidan pengawasan.39. Staf yang bekerja dengan bahan yangberasal dari jaringan hewan atau biakanmikroba selain dari yang digunakandalam proses pembuatan yang berlaku(the current manufacturing process)hendaklah tidak memasuki area produksterilkecuali mematuhi prosedur masukyang ketat dan rinci.40. Standar higiene perorangan dankebersihan yang tinggi adalah esensial.Personalia yang terlibat dalampembuatan produk steril hendaklahdiinstruksikan untuk melaporkan semuakondisi kesehatan yang dapatmenyebabkan penyebaran cemaranyang tidak normal jumlah dan jenisnya;pemeriksaan kesehatan secara berkalaperlu dilakukan. Tindakan yang diambilterhadap personalia yang dapatmenimbulkan bahaya pencemaranmikrobiologis hendaklah diputuskan olehpersonalia kompeten yang ditunjuk.41. Pakaian rumah dan pakaian kerjareguler hendaklah tidak dibawa masukke dalam kamar ganti pakaian yangberhubungan dengan ruang ber-Kelas Bdan C. Untuk tiap personalia yangbekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril(disterilkan atau disanitasi denganmemadai) hendaklah disediakan untuktiap sesi kerja. Sarung tanganhendaklah secara rutin didisinfeksiselama bekerja. Masker dan sarungtangan hendaklah diganti paling sedikitpada tiap sesi kerja.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products38. All personnel (including those concernedwith cleaning and maintenance)employed in such areas should receiveregular training in disciplines relevant tothe correct manufacture of sterileproducts, including reference to hygieneand to the basic elements ofmicrobiology. When outside staff whohave not received such training (e.g.building or maintenance contractors)need to be brought in, particular careshould be taken over their instructionand supervision.39. Staff who have been engaged in theprocessing of animal tissue materials orof cultures of micro-organisms otherthan those used in the currentmanufacturing process should not entersterile-product areas unless rigorousand clearly defined entry procedureshave been followed.40. High standards of personnel hygieneand cleanliness are essential. Personnelinvolved in the manufacture of sterilepreparations should be instructed toreport any condition which may causethe shedding of abnormal numbers ortypes of contaminants; periodic healthchecks for such conditions aredesirable. Actions to be taken aboutpersonnel who could be introducingundue microbiological hazard should bedecided by a designated competentperson.41. Outdoor clothing and regular workingclothes should not be brought intochanging rooms leading to Grade B andC rooms. For every worker in a GradeA/B area, clean sterile (sterilized oradequately sanitized) protectivegarments should be provided at eachwork session. Gloves should beregularly disinfected during operations.Masks and gloves should be changed atleast at every working session.Edisi 2009 - 24 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril42. Penggantian dan pencucian hendaklahmengikuti prosedur tertulis yangdidesain untuk meminimalkankontaminasi pada pakaian area bersihatau membawa masuk kontaminan kearea bersih.43. Arloji, kosmetika dan perhiasanhendaklah tidak dipakai di area bersih.44. Personalia yang memasuki area bersihatau area steril hendaklah menggantidan mengenakan pakaian khusus yangjuga mencakup penutup kepala dankaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskanserat atau bahan partikulat danhendaklah mampu menahan partikelyang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian inihendaklah nyaman dipakai dan agaklonggar untuk mengurangi gesekan.Pakaian ini hanya boleh dipakai di areabersih atau area steril yang relevan.45. Pakaian dan mutunya hendaklahdisesuaikan dengan proses dan kelaskebersihan area kerja. Pakaian tersebuthendaklah dipakai sesuai dengantujuannya untuk melindungi produk darikontaminasi.Deskripsi pakaian kerja yangdipersyaratkan untuk tiap kelas adalahsebagai berikut:Kelas D: Rambut - dan jika relevan –janggut hendaklah ditutup. Pakaianpelindung reguler, sepatu yang sesuaiatau penutup sepatu hendaklahdikenakan. Perlu diambil tindakanpencegahan yang sesuai untukmenghindarkan kontaminasi yangberasal dari bagian luar area bersih.Kelas C: Rambut dan - jika relevan -janggut dan kumis hendaklah ditutup.Pakaian model terusan atau modelcelana-baju, yang bagian pergelangantangannya dapat diikat, memiliki lehertinggi dan sepatu atau penutup sepatuyang sesuai hendaklah dikenakan.Pakaian kerja ini hendaklah tidakmelepaskan serat atau bahan partikulat.Kelas A/B: Penutup kepala hendaklahmenutup seluruh rambut - dan jikaAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products42. Changing and washing should follow awritten procedure designed to minimizecontamination of clean area clothing orcarry-through of contaminants to theclean areas.43. Wristwatches, make-up and jewelleryshould not be worn in clean areas.44. Personnel entering clean or sterile areasshould change into special garmentwhich include head and foot wear.These garments should shed virtually nofibers or particulate matter, and retainparticles shed by the body. They shouldbe comfortable to wear, and loose fittingto reduce abrasion. The garmentsshould be restricted for use only in therelevant clean or sterile areas.45. The clothing and its quality should beappropriate for the process and theGrade of the working area. It should beworn in such a way as to protect theproduct from contamination.The description of clothing required foreach Grade is given below:Grade D: Hair and, where relevant,beard should be covered. A generalprotective suit and appropriate shoes orovershoes should be worn. Appropriatemeasures should be taken to avoid anycontamination coming from outside theclean area.Grade C: Hair and, where relevant,beard and moustache should becovered.A single or two-piece trouser suit,gathered at the wrists and with highneck and appropriate shoes orovershoes should be worn. The clothingshould shed virtually no fibres orparticulate matter.Grade A/B: Headgear should totallyenclose hair and, where relevant, beardEdisi 2009 - 25 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilrelevan – janggut dan kumis. Penutupkepala hendaklah diselipkan ke dalamleher baju. Penutup muka hendaklahdipakai untuk mencegah penyebaranpercikan. Model terusan atau modelcelana-baju, yang bagian pergelangantangannya dapat diikat dan memilikileher tinggi, hendaklah dikenakan.Hendaklah dipakai sarung tanganplastik atau karet steril yang bebasserbuk dan penutup kaki steril ataudidisinfeksi. Ujung celana hendaklahdiselipkan ke dalam penutup kaki danujung lengan baju diselipkan ke dalamsarung tangan. Pakaian pelindung inihendaklah tidak melepaskan serat ataubahan partikulat dan mampu menahanpartikel yang dilepaskan dari tubuh.46. Pakaian untuk area bersih hendaklahdicuci dan ditangani sedemikian rupasehingga tidak menyebabkankontaminan tambahan yang kemudianakan terlepas. Cara penanganan inihendaklah mengikuti prosedur tertulis.Sebaiknya tersedia fasilitas khususuntuk pencucian pakaian area bersih.Penanganan yang tidak tepat terhadappakaian area bersih akan merusak seratdan dapat meningkatkan risikopelepasan partikel.47. Hanya personalia yang berwenang yangboleh memasuki area bangunan danfasilitas dengan akses terbatas.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsand moustache; it should be tucked intothe neck of the suit; a face mask shouldbe worn to prevent the shedding ofdroplets. A single or two-piece trousersuit, gathered at the wrists and with ahigh neck, should be worn. Appropriatesterilized, non-powdered rubber orplastic gloves and sterilized ordisinfected footwear should be worn.Trouser-bottoms should be tuckedinside the footwear and garment sleevesinto the gloves. The protective clothingshould shed virtually no fibres orparticulate matter and retain particlesshed by the body.46. Clean area clothing should be cleanedand handled in such a way that it doesnot gather additional contaminantswhich can later be shed. Theseoperations should follow writtenprocedures. Separate laundry facilitiesfor such clothing are desirable.Inappropriate treatment of clothing willdamage fibres and may increase the riskof shedding of particles.47. Only authorized personnel should enterthose areas of the buildings and facilitiesdesignated as limited-access areas.BANGUNAN DAN FASILITAS48. Semua bangunan dan fasilitashendaklah, sedapat mungkin, didesainuntuk mencegah personalia yangmelakukan pengawasan danpengendalian masuk bila tidakdiperlukan. Area Kelas B hendaklahdidesain sehingga semua kegiatandapat diamati dari luar.49. Di area bersih, semua permukaan yangterpapar hendaklah halus, kedap air dantidak retak untuk mengurangi pelepasanatau akumulasi partikel atau mikrobadan untuk memungkinkan penggunaanberulang bahan pembersih dan bahanPREMISES48. All premises should, as far as possible,be designed to avoid the unnecessaryentry of supervisory or controlpersonnel. Grade B areas should bedesigned so that all operations can beobserved from outside.49. In clean areas, all exposed surfacesshould be smooth, impervious andunbroken in order to minimize theshedding or accumulation of particles ormicro-organisms and to permit therepeated application of cleaning agents,Edisi 2009 - 26 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildisinfektan.50. Untuk mengurangi akumulasi debu danmemudahkan pembersihan hendaklahtidak ada bagian yang sukar dibersihkandan lis yang menonjol, rak, lemari sertaperalatan hendaklah dalam jumlahterbatas. Pintu hendaklah didesainuntuk menghindarkan bagian yangtersembunyi dan sukar dibersihkan;pintu sorong hendaklah dihindarkankarena alasan tersebut.51. False ceilings hendaklah disegel untukmencegah pencemaran dari ruang diatasnya.52. Pipa dan saluran serta saranapendukung lain hendaklah dipasangdengan tepat sehingga tidakmenimbulkan tempat tersembunyi yangsukar dibersihkan.53. Bak cuci dan drainase hendaklahdilarang di area Kelas A/B. Di area lain,penyekat udara hendaklah dipasang diantara mesin atau bak cuci dandrainase. Saluran pembuangan untukdaerah yang lebih rendah tingkatkebersihannya, jika dipasang,hendaklah dilengkapi dengan jebakanyang efektif atau penutup air untukmencegah aliran balik. Semua saluranair hendaklah terbuka dan mudahdibersihkan serta dihubungkan dengandrainase luar dengan tepat untukmencegah cemaran mikrobiologismasuk.54. Ruang ganti pakaian hendaklah hanyadigunakan untuk personalia dan tidakdigunakan untuk lalu lintas bahan,wadah dan peralatan.55. Ruang ganti pakaian hendaklahdidesain seperti ruang penyangga dandigunakan sebagai pembatas fisik untukberbagai tahap penggantian pakaiandan memperkecil cemaran mikroba danpartikulat terhadap pakaian pelindung.Ruang ganti tersebut hendaklah dibilassecara efektif dengan udara yang telahtersaring. Tahap terakhir dari ruangganti hendaklah, pada kondisiAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsand disinfectants where used.50. To reduce accumulation of dust and tofacilitate cleaning there should be nouncleanable recesses and a minimum ofprojecting ledges, shelves, cupboardsand equipment. Doors should bedesigned to avoid those uncleanablerecesses; sliding doors may beundesirable for this reason.51. False ceilings should be sealed toprevent contamination from the spaceabove them.52. Pipes and ducts and other utilitiesshould be installed so that they do notcreate recesses, unsealed openings andsurfaces which are difficult to clean.53. Sinks and drains should be prohibited inGrade A/B areas. In other areas airbreaks should be fitted between themachine or sink and the drains. Floordrains in lower Grade clean roomsshould be fitted with traps or water sealsto prevent back-flow. Any floor channelsshould be open and easily cleanableand be connected to drains outside thearea in a manner that prevents theingress of microbiological contaminants.54. Changing room should be for personnelonly and should not be used for passageof materials, containers and equipment.55. Changing rooms should be designed asairlocks and used to provide physicalseparation of the different stages ofchanging and so minimize microbial andparticulate contamination of protectiveclothing. They should be flushedeffectively with filtered air. The finalstage of the changing room should, inthe “at rest” state, be the same Grade asthe area into which it leads. The use ofEdisi 2009 - 27 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril”nonoperasional”, mempunyai tingkatkebersihan yang sama dengan ruangberikutnya. Penggunaan ruang gantiterpisah untuk memasuki danmeninggalkan daerah bersih kadangkadangdiperlukan. Pada umumnyahendaklah fasilitas pencucian tangandisediakan hanya pada tahap awalruang ganti pakaian.56. Pintu-pintu ruang penyangga hendaklahtidak dibuka secara bersamaan. Sisteminterlock atau sistem peringatan visualdan/atau audio hendaklah dioperasikanuntuk mencegah lebih dari satu pintuterbuka pada saat yang bersamaan.57. Pasokan udara yang disaring hendaklahdapat menjaga perbedaan tekananpositif dan aliran udara ke areasekelilingnya yang berkelas kebersihanlebih rendah pada seluruh kondisi“operasional” dan hendaklah dapatmembilas area tersebut dengan efektif.Ruang bersebelahan dengan kelaskebersihan yang berbeda hendaklahmempunyai perbedaan tekanan berkisar10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatiankhusus hendaklah diberikan untukperlindungan kepada zona yangmempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerahyang udaranya berhubungan langsungdengan produk dan komponen yangtelah dibersihkan yang akanbersentuhan dengan produk. Berbagairekomendasi mengenai pasokan udaradan perbedaan tekanan mungkinmemerlukan modifikasi bila diperlukanuntuk menahan beberapa bahan, misalbahan yang bersifat patogenis,bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahanatau produk berupa virus atau berupabakteri hidup. Dekontaminasi fasilitastersebut dan pengolahan udara yangkeluar dari area bersih mungkindiperlukan untuk beberapa kegiatan.58. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliranudaratidak menimbulkan risikopencemaran, misal perhatian hendaklahdiberikan untuk memastikan bahwaaliran udara tidak menyebarkan partikeldari personalia yang menimbulkanpartikel, kegiatan atau mesin ke zonaAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsseparate changing rooms for enteringand leaving clean areas is sometimesdesirable. In general hand washingfacilities should be provided only in thefirst stage of the changing rooms.56. Airlock doors should not be openedsimultaneously. An interlocking systemor a visual and / or audible warningsystem should be operated to preventthe opening of more than one door at atime.57. A filtered air supply should maintain apositive pressure and an air flow relativeto surrounding areas of a lower Gradeunder all operational conditions andshould flush the area effectively.Adjacent rooms of different Gradesshould have a pressure differential of10 - 15 pascals (guidance values).Particular attention should be paid to theprotection of the zone of greatest risk,that is, the immediate environment towhich a product and cleanedcomponents which contact the productare exposed. The variousrecommendations regarding air suppliesand pressure differentials may need tobe modified where it becomesnecessary to contain some materials,e.g. pathogenic, highly toxic, radioactiveor live viral or bacterial materials orproducts. Decontamination of facilitiesand treatment of air leaving a clean areamay be necessary for some operations.58. It should be demonstrated that air-flowpatterns do not present a contaminationrisk, e.g. care should be taken to ensurethat air flows do not distribute particlesfrom a particle-generating person,operation or machine to a zone of higherproduct risk.Edisi 2009 - 28 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsyang mempunyai risiko lebih tinggiterhadap produk.59. Sistem peringatan hendaklah tersediauntuk mengindikasikan kegagalanpasokan udara. Indikator perbedaantekanan udara hendaklah dipasang diantara area di mana hal tersebut sangatpenting. Perbedaan tekanan udara inihendaklah dicatat secara teratur ataudidokumentasikan.60. Suhu dan kelembaban ruanganhendaklah dijaga pada tingkat yangtidak menyebabkan personaliaberkeringat secara berlebihan dalampakaian kerjanya.61. Sistem mekanis atau elektris untukkomunikasi lisan dari dan ke areakegiatan steril hendaklah didesain dandipasang dengan tepat sehingga mudahdibersihkan dan didisinfeksi secaraefektif.62. Area bersih untuk kegiatan produksisteril hendaklah tidak digunakan untukmelaksanakan kegiatan pengujiansterilitas dan pengujian mikrobiologislain.63. Pertimbangan perlu diberikan untukmembatasi akses yang tidak diperlukanke area pengisian kritis, misal zonapengisian Kelas A dengan memasangbarier fisik.PERALATAN64. Ban berjalan tidak boleh menembussekat yang membatasi area Kelas Aatau B dengan ruang proses yangmempunyai standar kebersihan lebihrendah, kecuali ban berjalan tersebutdapat secara terus-menerus disterilkan(misal melalui terowongan sterilisasi).65. Sedapat mungkin peralatan yangdigunakan untuk memproses produksteril hendaklah dipilih supaya dapatdisterilisasi secara efektif denganmenggunakan uap, atau panas keringatau metode lain.59. A warning system should be provided toindicate failure in the air supply.Indicators of pressure differences shouldbe fitted between areas where thesedifferences are important. Thesepressure differences should be recordedregularly or otherwise documented.60. Room temperature and humidity shouldbe maintained at a level which will notcause excessive sweating of operatorsclad in protective garments.61. Electrical or mechanical systems for oralcommunication from and to sterileoperation areas should be designed andinstalled so that they may be effectivelycleaned and disinfected.62. The same clean areas for sterileoperation should not be used for sterility,or other microbiological test operations.63. Consideration should be given torestricting unnecessary access to criticalfilling areas, e.g. Grade A filling zones,by means of a physical barrier.EQUIPMENT64. Conveyor belt should not pass through apartition between a Grade A or B areaand a processing area of lower aircleanliness, unless the belt itself iscontinually sterilized (e.g. in a sterilizingtunnel).65. Whenever possible, equipment used forprocessing sterile products should bechosen so that it can be effectivelysterilized by steam or dry heat or othermethods.Edisi 2009 - 29 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril66. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauhmemungkinkan, hendaklah dirancangdan dipasang sedemikian rupa sehinggakegiatan, perawatan dan perbaikandapat dilaksanakan dari luar areabersih. Jika proses sterilisasi diperlukanhendaklah dilakukan setelah perakitankembali selesai, bila memungkinkan.67. Bila standar kebersihan tidak dapatdipertahankan saat dilakukan pekerjaanperawatan yang diperlukan di dalamruang bersih, ruang tersebut hendaklahdibersihkan, didisinfeksi dan/ataudisterilkan sebelum proses dimulaikembali.68. Instalasi pengolahan dan sistemdistribusi air hendaklah didesain,dikonstruksi dan dirawat untukmenjamin agar air yang dihasilkanmemenuhi persyaratan mutu yangsesuai. Hendaklah dipertimbangkanagar perawatan sistem air mencakupprogram pengujian yang diperlukan.Sistem hendaklah tidak dioperasikanmelampaui kapasitas yang dirancang.69. Hendaklah dilakukan validasi danperawatan terencana terhadap semuaperalatan seperti sterilisator, sistempenanganan dan penyaringan udara,ventilasi udara dan filter gas sertasistem pengolahan, penyimpanan danpendistribusian air; persetujuan untukpenggunaan kembali setelah dilakukanperawatan hendaklah dicatat.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products66. As far as practicable, equipment, fittingsand services should be designed andinstalled so that operations,maintenance and repairs can be carriedout outside the clean area. If sterilizationis required, it should be carried out aftercomplete reassembly whereverpossible.67. When equipment maintenance has beencarried out within the clean area, thearea should be cleaned, disinfectedand/or sterilized where appropriate,before processing recommences if therequired standards of cleanliness and/ora sepsis have not been maintainedduring the work.68. Water treatment plants and distributionsystems should be designed,constructed and maintained so as toensure a reliable source of water of anappropriate quality. Considerationshould be given to include a testingprogramme in the maintenance of awater system. The system should not beoperated beyond their designedcapacity.69. All equipment such as sterilizers, airhandling and filtration systems, air ventand gas filters, water treatment system,generation, storage and distributionsystems should be subject to validationand planned maintenance; its approveduse following maintenance should berecorded.SANITASI70. Sanitasi area bersih sangatlah penting.Area tersebut hendaklah dibersihkansecara menyeluruh sesuai programtertulis. Bila menggunakan disinfektanhendaklah memakai lebih dari satujenis. Pemantauan hendaklah dilakukansecara berkala untuk mendeteksiperkembangan galur mikroba yangresisten. Dengan mempertimbangkanefektivitasnya yang terbatas, lampuultraviolet hendaklah tidak digunakanuntuk menggantikan disinfektan kimiawi.SANITATION70. The sanitation of clean areas isparticularly important. They should becleaned thoroughly in accordance with awritten programme. Where disinfectantsare used, more than one type should beemployed. Monitoring should beundertaken regularly in order to detectthe development of resistant strains ofmicro organisms. In view of its limitedeffectiveness, ultraviolet light should notbe used as a substitute for chemicaldisinfection.Edisi 2009 - 30 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril71. Disinfektan dan detergen hendaklahdipantau terhadap cemaran mikroba;hasil pengenceran hendaklahditempatkan dalam wadah yang telahdicuci bersih dan hanya boleh disimpandalam jangka waktu yang telahditentukan, kecuali bila disterilkan.Disinfektan dan deterjen yangdigunakan untuk area Kelas A dan Bhendaklah disterilkan sebelumdigunakan.72. Fumigasi dalam area bersih dapatbermanfaat untuk mengurangikontaminasi mikrobiologis pada tempatyang tidak terjangkau.73. Untuk mengendalikan kebersihanmikrobiologis dari berbagai tingkatkebersihan pada saat kegiatanberlangsung, area bersih hendaklahdipantau.74. Hendaklah ditentukan batas deteksicemaran mikrobiologis untuk bataswaspada dan batas bertindak, sertauntuk pemantauan tren mutu udara didalam area bersih. Batas, yangdiberikan dalam unit pembentuk koloni -upk (colony forming units - cfu), untukpemantauan mikrobiologis dalam areabersih disajikan pada Tabel 3. Carapengambilan sampel dan angka padatabel adalah untuk informasi dan tidakuntuk dipakai sebagai spesifikasi.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products71. Disinfectants and detergents should bemonitored for microbial contamination;dilutions should be kept in previouslycleaned containers and should only bestored for defined periods unlesssterilized. Disinfectants and detergentsused in Grades A and B areas should besterilized prior to use.72. Fumigation of clean areas may be usefulfor reducing microbiologicalcontamination in inaccessible places.73. In order to control the microbiologicalcleanliness of the various Grades inoperation, the clean areas should bemonitored.74. Levels (limits) of detection ofmicrobiological contamination should beestablished for alert and actionpurposes, and for monitoring the trendsin air quality in the facility. Limitsexpressed in colony forming units (cfu)for the microbiological monitoring ofclean areas in operation are given inTable 3. The sampling methods andnumerical values included in the tableare not intended to representspecifications, but are for informationonly.AIR75. Air yang dipakai untuk membuat produksteril termasuk penyimpanan dan sistemdistribusinya hendaklah selaludikendalikan untuk menjamin bahwaspesifikasi yang sesuai dicapai tiappengoperasian.76. Air yang digunakan untuk formulasihendaklah diperlakukan sebagai bahanawal. Lihat Bab 6 Butir 6.98.77. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklahdiproduksi melalui cara penyulinganatau cara lain yang akan menghasilkanWATER75. Water used in production of sterileproducts including its storage andsupply system should be controlled toassure that it will meet appropriatespecification for each operation.76. Water used in formulations should becontrolled as a starting material. SeeChapter 6 point 6.98.77. Water for Injection (WFI) should beproduced either by distillation or othermeans that will produce the sameEdisi 2009 - 31 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsmutu yang sama.Air untuk Injeksi (WFI) hendaklahdiproduksi, disimpan dan didistribusikandengan cara yang dapat mencegahpertumbuhan mikroba, misal disirkulasidengan konstan pada suhu di atas70°C.78. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklahdisimpan dalam wadah yang bersih,steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditifdan terlindung dari pencemaran.79. Sumber air, peralatan pengolahan airdan air hasil pengolahan hendaklahdipantau secara teratur terhadappencemaran kimiawi, biologis dan, bilaperlu, terhadap cemaran endotoksinuntuk menjamin agar air memenuhispesifikasi yang sesuai denganperuntukannya. Hasil pemantauan dantindakan penanggulangan yangdilakukan hendaklah didokumentasikan.80. Alat perekam hendaklah digunakanuntuk memantau suhu penyimpanan.quality.Water for Injection should be produced,stored and distributed in a manner whichprevents microbial growth, for exampleby constant circulation at a temperatureabove 70°C.78. Water for Injection should be stored inclean, sterile, non-reactive, nonabsorptive,non-additive containers andprotected from contamination.79. Water sources, water treatmentequipment and treated water should bemonitored regularly for chemical andbiological contamination and, asappropriate, for endotoxinscontamination to ensure that the watercomplies with the specificationsappropriate to its use. Records shouldbe maintained of the results of themonitoring and of any action taken.80. Recording devices should be used tomonitor storage temperature.PENGOLAHAN81. Hendaklah dilakukan tindakanpencegahan untuk mengurangipencemaran pada seluruh tahappengolahan termasuk tahap sebelumproses sterilisasi.82. Pembuatan produk yang berasal darisumber mikrobiologis hendaklah tidakdiproses atau diisi di area yangdigunakan untuk pembuatan obat lain;namun, vaksin yang mengandungorganisme mati atau ekstrak bakterialdapat diisikan ke dalam wadah-wadah,di dalam bangunan dan fasilitas yangsama dengan obat steril lain, setelahproses inaktivasi yang tervalidasi danpembersihan menurut prosedur yangtervalidasi.83. Validasi proses aseptis hendaklahmencakup uji simulasi prosesmenggunakan media pertumbuhan(media fill). Pemilihan mediaPROCESSING81. Precautions to minimize contaminationshould be taken during all processingstages including the stages beforesterilization.82. Preparations of microbiological originshould not be made or filled in areasused for the processing of otherpharmaceutical products; however,vaccines consisting of dead organismsor of bacterial extracts may bedispensed into containers, aftervalidated inactivation and validatedcleaning procedures, in the samepremises as other sterile pharmaceuticalproducts.83. Validation of aseptic processing shouldinclude a process simulation test using anutrient medium (media fill). Selection ofthe nutrient medium should be madeEdisi 2009 - 32 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilpertumbuhan hendaklah dilakukanberdasarkan bentuk sediaan danselektivitas, kejernihan, konsentrasi dancara sterilisasi yang sesuai untuk mediatersebut. Uji simulasi proses hendaklahdilakukan semirip mungkin denganproses rutin pembuatan aseptis danmencakup semua langkah kritis padatahap pembuatan berikutnya. Perlu jugadipertimbangkan berbagai intervensiyang diperkirakan akan terjadi saatproduksi normal termasuk kasusterburuk. Uji simulasi proses sebagaivalidasi awal hendaklah dilakukandengan tiga uji simulasi berturut-turutyang berhasil per shift, dan diulangidengan interval yang ditetapkan danbila ada perubahan signifikan padasistem tata udara, peralatan, proses danjumlah shift. Biasanya uji simulasiproses dilakukan dua kali setahun untuktiap shift dan proses. Jumlah wadahyang digunakan untuk media fillhendaklah cukup memungkinkanevaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil,jumlah wadah untuk media fill hendaklahminimal sama dengan ukuran betsproduk. Target hendaklah denganpertumbuhan nol dan ketentuan berikuthendaklah diterapkan:a) Bila mengisi kurang dari 5.000unit, tidak boleh ditemukan unittercemar;b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan10.000 unit: Satu (1) unit tercemarhendaklah diikuti denganinvestigasi dan pertimbanganuntuk mengulang media fill; Dua (2) unit tercemarmerupakan pertimbanganuntuk dilakukan validasi ulangsetelah investigasi;c) Bila mengisikan lebih dari 10.000unit: Satu (1) unit tercemarhendaklah dinvestigasi; Dua (2) unit tercemarmerupakan pertimbanganuntuk dilakukan validasi ulangsetelah investigasi.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsbased on dosage form of the productand selectivity, clarity, concentration andsuitability for sterilization of the nutrientmedium. The process simulation testshould imitate as closely as possible theroutine aseptic manufacturing processand include all the critical subsequentmanufacturing steps. It should also takeinto account various interventions knownto occur during normal production aswell as worst case situations. Processsimulation tests should be performed asinitial validation with three consecutivesatisfactory simulation tests per shift andrepeated at defined intervals and afterany significant modification to the HVACsystem, equipment, process andnumber of shifts. Normally processsimulation tests should be repeatedtwice a year per shift and process. Thenumber of containers used for media fillsshould be sufficient to enable a validevaluation. For small batches, thenumber of containers for media fillsshould at least equal the size of theproduct batch. The target should be zerogrowth and the following should apply:a) When filling fewer than 5000 units,no contaminated units should bedetected;b) When filling 5000 to 10000 units: One (1) contaminated unitshould result in aninvestigation, including aconsideration of a repeatmedia fill; Two (2) contaminated unit areconsidered cause forrevalidation, followinginvestigation;c) When filling more than 10,000units: One (1) contaminated unitshould result in aninvestigation; Two (2) contaminated unitsare considered cause forrevalidation, followinginvestigation.Edisi 2009 - 33 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril84. Pencemaran yang terjadi sesekali padapengisian dengan jumlah berapa pun,mungkin merupakan indikasipencemaran dalam konsentrasi rendahdan hendaklah dianggap mempunyaidampak pada pemastian sterilitas(sterility assurance) dari bets yangdiproduksi setelah media fill terakhiryang dinyatakan sukses.85. Perhatian hendaklah diberikan bahwadengan melaksanakan validasi tidakberarti dapat melakukan kompromiterhadap proses.86. Untuk menghindarkan penyebaranpartikel dan mikroba secara berlebihan,kegiatan dalam area bersih, terutamasaat berlangsung proses aseptis,hendaklah dibatasi dan gerakanpersonalia hendaklah terkendali, hatihatidan sistematis. Suhu dankelembaban lingkungan hendaklah tidaktinggi sehingga mengganggukenyamanan akibat sifat pakaian yangdikenakan.87. Cemaran mikroba bahan awalhendaklah minimal. Spesifikasi bahanawal hendaklah mencakup persyaratankandungan mikroba bila kebutuhanuntuk itu telah ditunjukan melalui hasilpemantauan.88. Wadah dan bahan yang dapatmembentuk partikel hendaklah dibatasijumlahnya di dalam area bersih dandisingkirkan saat proses aseptis sedangberlangsung.89. Di mana dapat dilakukan hendaklahdiambil tindakan untuk mengurangikontaminasi partikulat terhadap produkakhir.90. Komponen, wadah dan peralatan,setelah proses pembersihan/pencucianakhir, hendaklah ditangani sedemikianrupa sehingga tidak terjadirekontaminasi. Tahap pengolahankomponen, wadah produk ruahan danperalatan hendaklah diberi identitasyang benar.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products84. For any run size intermittent incidents ofmicrobial contamination may beindicative of low-level contamination thatshould include the potential impact onthe sterility assurance of batchesmanufactured since the last successfullmedia fill.85. Care should be taken that any validationdoes not compromise the processes.86. Activities in clean areas and especiallywhen aseptic operations are in progressshould be kept to a minimum andmovement of personnel should becontrolled and methodical, to avoidexcessive shedding of particles andorganisms due to over-vigorous activity.The ambient temperature and humidityshould not be comfortably high becauseof the nature of the garments worn.87. Microbiological contamination of startingmaterials should be minimal.Specifications should includerequirements for micro-biological qualitywhen the need for this has beenindicated by monitoring.88. Containers and materials liable togenerate particles should be minimizedin clean areas and avoided completelywhen aseptic work is in progress.89. Where appropriate, measures should betaken to minimize the particulatecontamination of the end product.90. Components, containers and equipmentshould be handled after the finalcleaning process in such a way that theyare not re-contaminated. The stage ofprocessing of components, bulk productcontainers and equipment should beproperly identified.Edisi 2009 - 34 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril91. Interval antara pencucian danpengeringan serta sterilisasi komponen,wadah dan peralatan maupun antarasterilisasi dan penggunaannyahendaklah sesingkat mungkin dan diberibatas waktu yang sesuai dengan kondisipenyimpanan tervalidasi.92. Jarak waktu antara awal pembuatanlarutan dan sterilisasi atau filtrasi melaluifilter mikroba hendaklah sesingkatmungkin. Batas waktu maksimumhendaklah ditentukan dengan mempertimbangkankomposisinya dan metodepenyimpanan yang ditentukan. Volumelarutan ruahan hendaklah tidak lebihbesar daripada jumlah yang dapat diisidalam satu hari dan hendaklah diisi kedalam wadah akhir serta disterilisasidalam satu hari kerja, kecuali dilakukantindakan penyimpanan khusus.93. Semua gas yang dialirkan ke dalamlarutan atau digunakan untukmenyelimuti produk hendaklahdilewatkan melalui filter sterilisasi.94. Bioburden hendaklah dipantau sebelumproses sterilisasi. Hendaklah ditetapkanbatas bioburden segera sebelum prosessterilisasi yang dikaitkan denganefisiensi metode sterilisasi yangdigunakan. Bila dipersyaratkan,hendaklah dilakukan pemantauanterhadap cemaran pirogen. Semuasediaan cair, khususnya larutan infusvolume besar, hendaklah dilewatkanmelalui filter mikroba yang, jika mungkin,dipasang dekat sebelum prosespengisian. Bilamana larutan dalam airdisimpan dalam tangki tertutup rapat,semua katup pelepas tekananhendaklah dilindungi misal dengan filterudara mikroba hidrofobik.95. Semua komponen, wadah, peralatandan barang lain yang diperlukan dalamarea bersih, di mana proses aseptisberlangsung, hendaklah disterilkan dandimasukkan ke area bersih melalui alatsterilisasi berpintu-ganda yang dipasangmenyatu pada dinding. Pada hal tertentuprosedur lain yang dapat mencegahAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products91. The interval between the washing anddrying and the sterilization ofcomponents, containers and equipmentas well as between their sterilization anduse should be as short as possible andsubject to a time-limit appropriate to thevalidated storage conditions.92. The time between the start of thepreparation of a solution and itssterilisation or filtration through a microorganism-retainingfilter should beminimised. There should be a setmaximum permissible time for eachproduct that takes into account itscomposition and the prescribed methodof storage. Unless special storageprecautions are taken, bulk solutionsshould have no greater volume than canbe filled in one day and should be filledinto final containers and sterilized withinone working day.93. Any gas that is used to purge a solutionor blanket a product should be passedthrough a sterilizing filter.94. The bioburden should be monitoredbefore sterilization. There should beworking limits on contaminationimmediately before sterilization whichare related to the efficiency of themethod to be used. Where appropriatethe absence of pyrogens should bemonitored. All solutions, in particularlarge volume infusion fluids, should bepassed through a micro-organismretainingfilter, if possible sitedimmediately before filling process.Where aqueous solutions are held insealed vessels, any pressure-releaseoutlets should be protected, e.g. byhydrophobic microbiological air filters.95. Components, containers, equipment andany other article required in a clean areawhere aseptic work takes place shouldbe sterilized and passed into the areathrough double-ended sterilizers sealedinto the wall. Other procedures thatprevent the introduction ofcontamination (e.g. triple wrapping)Edisi 2009 - 35 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriltimbulnya kontaminasi, (misalpembungkusan tiga lapis), mungkindapat diterima.96. Efikasi dari suatu prosedur baruhendaklah divalidasi. Validasi inihendaklah diverifikasi pada interval yangdijadwalkan berdasarkan riwayat kinerjaatau bila ada perubahan signifikan padaproses atau peralatan.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsmaybe acceptable in somecircumstances.96. The efficacy of any new procedureshould be validated, and the validationverified at scheduled intervals based onperformance history or when anysignificant change is made in theprocess or equipment.STERILISASI97. Sterilisasi dapat dicapai denganpenggunaan panas basah atau panaskering, dengan radiasi pengionan (tapitidak dengan radiasi ultraviolet kecualiproses ini divalidasi secaramenyeluruh), dengan etilen oksida (ataugas lain yang sesuai) atau denganfiltrasi yang dilanjutkan denganpengisian secara aseptis ke dalamwadah akhir yang steril. Masing-masingcara sterilisasi mempunyai kelebihandan kekurangan. Di manamemungkinkan dan dapat dilaksanakan,sterilisasi cara panas merupakan pilihanutama.98. Semua proses sterilisasi hendaklahdivalidasi. Perhatian khusus hendaklahdiberikan bila metode sterilisasi yangdigunakan tidak sesuai dengan standarfarmakope atau standar nasional lain,atau bila digunakan untuk produk yangbukan merupakan larutan sederhanadalam air atau minyak.99. Sebelum proses sterilisasi digunakan,ketepatan untuk produk terkait danefikasinya untuk mencapai kondisisterilisasi yang diinginkan pada semuabagian dari tiap jenis beban yang harusdiproses, hendaklah dibuktikan denganpengukuran fisis dan bila diperlukanmenggunakan indikator biologis.Keabsahan proses hendaklahdiverifikasi pada interval yangdijadwalkan, minimal sekali setahun,dan bilamana ada modifikasi yangsignifikan pada peralatan. Catatan hasilhendaklah disimpan.100. Untuk mendapatkan sterilisasi yangSTERILIZATION97. Sterilization can be achieved by the useof moist or dry heat, by irradiation withionizing radiation (but not with ultravioletradiation unless the process isthoroughly validated), by ethylene oxide(or other suitable gaseous sterilizingagents) or by filtration with subsequentaseptic filling of sterile final containers.Each method has its particularadvantages and disadvantages. Wherepossible and practicable, heatsterilization is the method of choice.98. All sterilization processes should bevalidated. Particular attention should begiven when the adopted sterilizationmethod is not in accordance withpharmacopoeial or other nationalstandards, or when it is used for aproduct which is not a simple aqueousor oily solution.99. Before any sterilization process isadopted its suitability for the product andits efficacy in achieving the desiredsterilizing conditions in all parts of eachtype of load to be processed should bedemonstrated by physicalmeasurements and by biologicalindicators where appropriate. Thevalidity of the process should be verifiedat scheduled intervals, at least annually,and whenever significant modificationshave been made to the equipment.Records should be kept of the results.100. For effective sterilization the whole ofEdisi 2009 - 36 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilefektif, semua bahan harus dicakupdalam penanganan yang dipersyaratkandan proses hendaklah didesain untukmemastikan hal ini dapat dicapai.101. Pola muatan yang tervalidasi hendaklahditetapkan untuk semua prosessterilisasi.102. Indikator biologis hendaklahdipertimbangkan sebagai metodetambahan untuk memantau prosessterilisasi. Indikator tersebut hendaklahdisimpan dan digunakan sesuai denganinstruksi pembuatnya dan mutunya diujidengan kontrol positif. Jika indikatorbiologis digunakan, tindakanpengamanan yang ketat hendaklahdilakukan untuk mencegah transferpencemaran mikroba dari indikatortersebut.103. Hendaklah ada suatu cara yang jelasuntuk membedakan antara produk yangsudah disterilkan dan yang belum.Seluruh wadah penampung produk,keranjang ataupun nampan hendaklahdiberi label yang jelas sertamencantumkan nama bahan, nomorbets dan tanda sudah disterilkan ataubelum. Indikator, seperti stiker untukotoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai,untuk menunjukkan apakah suatu lottelah melalui proses sterilisasi, tetapitidak untuk menunjukkan apakah lottersebut steril.104. Catatan sterilisasi atau salinannyahendaklah tersedia untuk tiap siklussterilisasi. Catatan ini hendaklahdisetujui sebagai bagian dari prosedurpelulusan bets.Sterilisasi akhir105. Produk yang ditujukan untuk menjadisteril, bilamana memungkinkan,hendaklah diutamakan disterilisasi akhirdengan cara panas dalam wadah akhir.Bila sterilisasi cara panas tidakmemungkinkan karena stabilitas dariformula produk hendaklah dipakaimetode sterilisasi akhir yang lain setelahdilakukan filtrasi dan/atau prosesAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsthe material must be subjected to therequired treatment and the processshould be designed to ensure that this isachieved.101. Validated loading patterns should beestablished for all sterilizationprocesses.102. Biological indicators should beconsidered as an additional method formonitoring the sterilization. They shouldbe stored and used according to themanufacturers instructions, and theirquality checked by positive controls. Ifbiological indicators are used, strictprecautions should be taken to avoidtransferring microbial contaminationfrom them.103. There should be a clear means ofdifferentiating products which have notbeen sterilized from those which have.Each basket, tray or other carrier ofproducts or components should beclearly labelled with the material name,its batch number and an indication ofwhether or not it has been sterilized.Indicators such as autoclave tape maybe used, where appropriate, to indicatewhether not a batch (or sub-batch) haspassed through a sterilization process,but they do not give a reliable indicationthat the lot is, in fact, sterile.104. Sterilization records or their copiesshould be available for each sterilizationrun. They should be approved as part ofthe batch release procedure.Terminal Sterilization105. Whenever possible, products intendedto be sterile should preferably beterminally sterilized by heat in their finalcontainer. Where it is not possible tocarry out terminal sterilization by heatingdue to the instability of a formulation, adecision should be taken to use analternative method of terminalsterilization following filtration and/orEdisi 2009 - 37 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilaseptis.Sterilisasi Cara Panas106. Tiap siklus sterilisasi panas hendaklahdicatat pada suatu lembar pencatatwaktu/suhu dengan skala yang cukupbesar atau dengan alat perekam yangmempunyai ketepatan dan kebenaranyang dapat diandalkan. Posisi probepengukur suhu yang dipakai untukmemantau dan/atau mencatathendaklah sudah ditentukan saatmelakukan validasi dan, bilamanasesuai, juga dibandingkan terhadapsuatu probe pengukur suhu lain yangindependen dan ditempatkan padaposisi yang sama.107. Indikator biologis atau kimiawi dapatjuga digunakan tetapi hendaklah tidakmenggantikan peran pengukuran fisis.108. Sebelum pengukuran waktu sterilisasidimulai, harus diberikan waktu yangcukup agar seluruh muatan sterilisasimencapai suhu yang dipersyaratkan.Waktu ini harus ditentukan untuk tiappola muatan yang akan diproses.109. Setelah fase suhu tinggi dari siklussterilisasi cara panas, perlu dilakukantindakan pencegahan terhadappencemaran muatan yang telahdisterilkan selama fase pendinginan.Semua cairan atau gas pendingin yangbersentuhan dengan produk hendaklahdisterilkan.Sterilisasi Cara Panas Basah110. Sterilisasi cara panas basah(pemanasan dalam otoklaf) hanyasesuai untuk bahan yang terbasahidengan air dan formula dalam air.111. Suhu dan tekanan hendaklah digunakanuntuk memantau proses sterilisasi.Instrumen pengendali hendaklahindependen terhadap instrumenpemantau dan lembar pencatat.Pemakaian sistem pengendali danpemantau otomatis hendaklahtervalidasi untuk memastikanaseptic processing.Sterilisation by HeatAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products106. Each heat sterilization cycle should berecorded on a time/temperature chartwith a suitably large scale or by otherappropriate equipment with suitableaccuracy and precision. The position ofthe temperature probes used forcontrolling and/or recording should havebeen determined during the validationand, where applicable, also checkedagainst a second independenttemperature probe located at the sameposition.107. Chemical or biological indicators mayalso be used, but should not take theplace of physical measurements.108. Sufficient time must be allowed for thewhole of the load to reach the requiredtemperature before measurement of thesterilizing time-period is commenced.This time must be determined for eachtype of load to be processed.109. After the high temperature phase of aheat sterilization cycle, precautionsshould be taken against contaminationof a sterilized load during cooling. Anycooling fluid or gas in contact with theproduct should be sterilized.Sterilisation by Moist Heat110. Sterilization by moist heat (heating in anautoclave) is suitable only for waterwettable materials and aqueousformulations.111. Both temperature and pressure shouldbe used to monitor the process. Controlinstrumentation should normally beindependent of monitoringinstrumentation and recording charts.Where automated control andmonitoring systems are used for theseapplications they should be validated toEdisi 2009 - 38 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilpencapaian persyaratan proses kritis.112. Kesalahan pada sistem dan siklushendaklah terdeteksi dan/atau tercatatoleh sistem dan diamati oleh operator.Pembacaan indikator suhu independenhendaklah diperiksa secara rutin dandibandingkan dengan pencatat grafikselama proses sterilisasi.113. Bila digunakan sterilisator yangdilengkapi dengan drainase pada dasarchamber, perlu juga dilakukanpencatatan suhu pada posisi tersebutselama proses sterilisasi. Bila fasevakum merupakan bagian dari siklussterilisasi, uji kebocoran pada chamberhendaklah dilakukan secara berkala.114. Selain produk dalam wadah yangdisegel, produk yang akan disterilkanhendaklah dibungkus dengan bahanyang memungkinkan penghilanganudara dan penetrasi uap, tapi dapatmencegah rekontaminasi setelahsterilisasi. Semua bagian muatanhendaklah bersentuhan dengan agenpensteril pada suhu dan waktu yangdisyaratkan.115. Hendaklah diperhatikan agar uap yangdipakai pada proses sterilisasimempunyai mutu yang tepat dan tidakmengandung zat tambahan dalam kadaryang dapat mencemari produk atauperalatan.Sterilisasi Cara Panas Kering116. Sterilisasi cara panas kering cocokuntuk cairan nonair atau serbuk kering.Proses ini hendaklah dilakukan denganmenyirkulasikan udara dalam chamberdan menjaga tekanan positif untukmencegah udara nonsteril masuk.Udara yang masuk hendaklah melaluifilter HEPA. Bila proses ini jugadigunakan untuk menghilangkanpirogen, uji tantang menggunakanendotoksin hendaklah dilakukan sebagaibagian dari validasi.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsensure that critical process requirementsare met.112. System and cycle faults should beregistered by the system and observedby the operator. The reading of theindependent temperature indicatorshould be routinely checked against thechart recorder during the sterilizationperiod.113. For sterilizers fitted with a drain at thebottom of the chamber, it may also benecessary to record the temperature atthis position, throughout the sterilizationperiod. There should be frequent leaktests on the chamber when a vacuumphase is part of the cycle.114. The items to be sterilized, other thanproducts in sealed containers, should bewrapped in a material which allowsremoval of air and penetration of steambut which prevents recontamination aftersterilization. All parts of the load shouldbe in contact with the sterilizing agent atthe required temperature for therequired time.115. Care should be taken to ensure thatsteam used for sterilization is of suitablequality and does not contain additives ata level which could cause contaminationof product or equipment.Sterilization by Dry Heat116. Sterilization by dry heat may be suitablefor non-aqueous liquids or dry powderproducts. The process used shouldinclude air circulation within the chamberand the maintenance of a positivepressure to prevent the entry of nonsterileair. Any air admitted should bepassed through a HEPA filter. Wherethis process is also intended to removepyrogens, challenge tests usingendotoxins should be used as part of thevalidation.Edisi 2009 - 39 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilSterilisasi Cara Radiasi117. Sterilisasi dengan cara radiasi terutamadigunakan untuk bahan dan produkyang peka terhadap panas. Banyak obatdan bahan pengemas peka terhadapradiasi, sehingga metode ini hanyadipakai jika terbukti tidak berdampakmerusak yang dibuktikan melaluieksperimen. Biasanya radiasi ultraviolettidak diterima sebagai metode sterilisasi.118. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukanoleh pihak luar, maka industribertanggung jawab atas pemenuhanpersyaratan yang tercantum pada Butir103 dan proses sterilisasi tervalidasi.Hendaklah ditetapkan tanggung jawabdari perusahaan yang melakukan radiasi(misal penggunaan dosis yang benar).119. Dosis radiasi hendaklah diukur selamaproses sterilisasi. Untuk itu, perludigunakan indikator dosimetri, yangindependen terhadap tingkat dosis yangseharusnya digunakan danmenunjukkan jumlah dosis yangditerima oleh produk. Dosimeterhendaklah diselipkan di antara muatandalam jumlah yang cukup dan salingberdekatan untuk memastikan bahwaselalu ada dosimeter dalam irradiator.Jika dosimeter plastik digunakanhendaklah selalu dalam kondisiterkalibrasi. Serapan dosimeterhendaklah dibaca segera setelahpemaparan terhadap radiasi.120. Indikator biologis dapat dipakai sebagaialat pemantau tambahan. Cakramwarna peka-radiasi dapat dipakai untukmembedakan kemasan yang sudahdiradiasi dan yang belum; namun bukanmerupakan indikator keberhasilanproses sterilisasi. Informasi yangdiperoleh hendaklah merupakan bagiandari catatan bets.121. Prosedur validasi hendaklahmemastikan bahwa akibat variasiSterilization by RadiationAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products117. Radiation sterilization is used mainly forthe sterilization of heat sensitivematerials and products. Manypharmaceutical products and somepackaging materials are radiationsensitive,so this method is permissibleonly when the absence of deleteriouseffects on the product has beenconfirmed experimentally. Ultravioletirradiation is not normally an acceptablemethod of sterilization.118. If sterilization by radiation is carried outby an outside contractor, themanufacturer is responsible for ensuringthat the requirements of section 103 aremet, and that the sterilization process isvalidated. The responsibilities of theradiation plant operator (e.g. for usingthe correct dose) should also bespecified.119. During the sterilization procedure theradiation dose should be measured. Forthis purpose, dosimetry indicators whichare independent of dose rate should beused, giving a quantitative measurementof the dose received by the productitself. Dosimeters should be inserted inthe load in sufficient number and closeenough together to ensure that there isalways a dosimeter in the irradiator.Where plastic dosimeters are used theyshould be used within the time-limit oftheir calibration. Dosimeter absorbancesshould be read within a short periodafter exposure to radiation.120. Biological indicators may be used as anadditional control. Radiation-sensitivecolour discs may be used to differentiatebetween packages that have beensubjected to irradiation and those thathave not; they are not indicators ofsuccessful sterilization. The informationobtained should constitute part of thebatch record.121. Validation procedures should ensurethat the effects of variations in density ofEdisi 2009 - 40 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildensitas kemasan dipertimbangkan.122. Prosedur penanganan bahan hendaklahdapat mencegah campur-baur bahanyang sudah diradiasi dan yang belum.Cakram warna peka-radiasi hendaklahdipakai pada tiap kemasan untukmembedakan kemasan yang telahdiradiasi dan yang belum.123. Dosis total radiasi hendaklah diberikandalam kurun waktu yang telahditentukan.124. Jumlah wadah yang masuk, diradiasidan dikeluarkan hendaklah direkonsiliasisatu dengan yang lain dan dengandokumen yang berkaitan. Tiappenyimpangan hendaklah dilaporkandan diselidiki dengan tuntas.125. Operator pelaksana radiasi hendaklahmenyertifikasi rentang dosis yangditerima oleh wadah yang teradiasidalam satu bets atau pengiriman.126. Catatan proses dan pengawasan untuktiap bets radiasi hendaklah diperiksadan ditandatangani oleh personalia yangbertanggung jawab dan catatan tersebuthendaklah disimpan. Metode dantempat penyimpanan hendaklahdisetujui oleh operator pelaksana radiasidan industri pemilik izin edar.127. Pemantauan mikrobiologis adalahtanggung jawab industri, yangmencakup pemantauan lingkungan saatproduk dibuat dan pemantauanpraradiasi sesuai yang tercantum padadokumen izin edar.(Lihat juga Aneks 10 Penggunaan RadiasiPengion dalam Pembuatan Obat)Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan128. Metode sterilisasi ini hendaklah hanyadigunakan bila cara lain tidak dapatditerapkan. Selama proses validasihendaklah dibuktikan bahwa tidak adaAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productspackages are considered.122. Materials handling procedures shouldprevent mix-up between irradiated andnon-irradiated materials. Radiationsensitivecolour disks should also beused on each package to differentiatebetween packages which have beensubjected to an irradiation and thosewhich have not.123. The total radiation dose should beadministered within a predeterminedtime span.124. The numbers of containers received,irradiated and dispatched should bereconciled with each other and with theassociated documentation. Anydiscrepancy should be reported andresolved.125. The irradiation plant operator shouldcertify in writing the range of dosesreceived by its irradiated containerwithin a batch or delivery.126. Process and control records for eachirradiation batch should be checked andsigned by a nominated responsibleperson and retained. The method andplace of retention should be agreedbetween the plant operator and theholder of the marketing authorization.127. Microbiological monitoring is theresponsibility of the pharmaceuticalmanufacturer. It may includeenvironmental monitoring where productis manufactured and pre-irradiationmonitoring of the product as specified inthe marketing authorization.(See also Annex 10 Use of IonisingRadiation in The Manufacture of MedicinalProduct)Sterilization by Gases and Fumigants128. This method of sterilization should onlybe used when no other method ispracticable. During process validation itshould be shown that there is noEdisi 2009 - 41 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilakibat yang merusak produk. Kondisidan waktu yang diberikan untukmenghilangkan gas hendaklahditentukan untuk mengurangi gas residudan zat hasil reaksi sampai pada batasyang dapat diterima yang sudahditetapkan untuk tiap produk ataubahan.129. Berbagai gas dan fumigan dapatdigunakan untuk sterilisasi (misal etilenoksida, uap hidrogen peroksida). Etilenoksida hendaklah digunakan hanya bilatidak ada metode lain yang dapatdipakai.130. Kontak langsung antara gas dan selmikroba adalah esensial; tindakanpencegahan hendaklah dilakukan untukmenghindarkan organisme yangmungkin terperangkap dalam bahanmisal dalam kristal atau protein yangdikeringkan. Jumlah dan sifat bahanpengemas dapat memengaruhi prosessecara signifikan.131. Sebelum dipaparkan pada gas, bahanhendaklah disesuaikan dengankelembaban dan suhu yangdipersyaratkan untuk proses. Waktuyang diperlukan untuk ini hendaklahtidak mengurangi waktu yang diperlukanuntuk fase sebelum sterilisasi.132. Semua siklus sterilisasi hendaklahdipantau dengan indikator biologis yangsesuai dalam jumlah yang cukup dantersebar untuk semua muatan. Informasiyang diperoleh hendaklah merupakanbagian dari catatan bets. Indikatorbiologis hendaklah disimpan dandigunakan sesuai dengan petunjukpembuatnya dan kinerjanya diujiterhadap kontrol positif.133. Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklahdibuat catatan yang mencakup waktuyang digunakan untuk menyelesaikansiklus sterilisasi, tekanan, suhu dankelembaban chamber sterilisasi selamaproses dan konsentrasi gas serta jumlahgas yang digunakan. Suhu dan tekananhendaklah dicatat pada lembar pencatatAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsdamaging effect on the product and thatthe conditions and time allowed fordegassing are such as reduce anyresidual gas and reaction products todefined acceptable limits for the type ofproduct or material.129. Various gases and fumigants may beused for sterilization (e.g. ethyleneoxide, hydrogen peroxide vapour).Ethylene oxide should be used onlywhen no other method is practicable.130. Direct contact between gas andmicrobial cells is essential; precautionsshould be taken to avoid the presence oforganisms likely to be enclosed inmaterial such as crystals or driedprotein. The nature and quantity ofpackaging materials can significantlyaffect the process.131. Before exposure to the gas, materialsshould be brought into equilibrium withthe humidity and temperature requiredby the process. The time required forthis should be balanced against theopposing need to minimize the timebefore sterilization.132. Each sterilization cycle should bemonitored with suitable biologicalindicators, using the appropriate numberof test pieces distributed throughout theload. The information so obtainedshould form part of the batch record.The biological indicators should bestored and used according to themanufacturer’s instructions, and theirperformance checked by positivecontrols.133. For each sterilization cycle, recordsshould be made of the time taken tocomplete the cycle, of the pressure,temperature and humidity within thechamber during the process and of thegas concentration and of the totalamount of gas used. The pressure andtemperature should be recordedEdisi 2009 - 42 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilselama siklus berlangsung. Catatan inihendaklah merupakan bagian daricatatan bets.134. Setelah sterilisasi, muatan hendaklahdisimpan dengan cara yang terkendali didalam ruangan berventilasi baik untukmemungkinkan gas residu atau zat hasilreaksi berkurang sampai tingkat yangditentukan. Proses ini hendaklahdivalidasi.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productsthroughout the cycle on a chart. Therecord(s) should form part of the batchrecord.134. After sterilization, the load should bestored in a controlled manner underventilated conditions to allow residualgas and reaction products to reduce thedefined level. This process should bevalidated.FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPATDISTERILKAN DALAM WADAHAKHIRNYA135. Filtrasi saja dianggap tidak cukupapabila sterilisasi dalam wadah akhirdapat dilakukan. Merujuk pada metodeyang ada saat ini, sterilisasi dengan uapadalah cara yang diutamakan. Bilaproduk tidak dapat disterilkan dalamwadah akhirnya, larutan atau cairandapat difiltrasi ke dalam wadah yangtelah disterilkan sebelumnya melaluifilter steril dengan ukuran pori nominal0,22 mikron (atau lebih kecil), ataupaling tidak melalui filter yangmempunyai kemampuan menahanmikroba yang ekuivalen. Filter tertentudapat menghilangkan bakteri dankapang, tapi tidak menghilangkansemua virus atau mikoplasma.Hendaklah dipertimbangkan untukmelakukan pemanasan pada suhutertentu sebagai pelengkap prosesfiltrasi.136. Karena metode filtrasi memiliki potensirisiko tambahan dibandingkan denganproses sterilisasi lain, dianjurkan untukmelakukan filtrasi kedua dengan filteryang sudah disterilkan, yang mampumenahan mikroba, segera sebelumpengisian. Filtrasi steril akhir hendaklahdilakukan sedekat mungkin ke titikpengisian.137. Karakteristik filter hendaklah yangseminimal mungkin melepaskan serat(bahkan nol). Filter yang mengandungasbes sama sekali tidak bolehdigunakan.FILTRATION OF PHARMACEUTICALPRODUCTS WHICH CANNOT BESTERILIZED IN THEIR FINAL CONTAINER135. Filtration alone is not consideredsufficient when sterilization in the finalcontainer is possible. With regard tomethods currently available, steamsterilization is to be preferred. If theproduct cannot be sterilized in the finalcontainer, solutions or liquids can befiltered through a sterile filter of nominalpore size of 0.22 micron (or less), orwith at least equivalent micro-organismretaining properties, into a previouslysterilized container. Such filters canremove most bacteria and moulds, butnot all viruses or mycoplasma.Consideration should be given tocomplementing the filtration processwith some degree of heat treatment.136. Due to the potential additional risks ofthe filtration method as compared withother sterilization processes, a secondfiltration via a further sterilized microorganismretaining filter, immediatelyprior to filling, may be advisable. Thefinal sterile filtration should be carriedout as close as possible to the fillingpoint.137. Fibre shedding characteristics of filtersshould be minimal (virtually zero).Asbestos-containing filters must not beused under any circumstances.Edisi 2009 - 43 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril138. Integritas filter yang telah disterilisasihendaklah diverifikasi sebelumdigunakan dan dikonfirmasikan segerasetelah digunakan dengan metode yangsesuai, seperti uji bubble point, diffusiveflow atau pressure hold. Waktu yangdibutuhkan untuk memfiltrasi larutanruahan dengan volume tertentu danperbedaan tekanan yang digunakanuntuk melewati filter hendaklahditetapkan pada saat validasi danperbedaan yang signifikan pada prosespembuatan rutin hendaklah dicatat dandiinvestigasi. Hasil pemeriksaan inihendaklah dicantumkan dalam catatanbets. Integritas filter ventilasi udara dangas yang kritis hendaklah dikonfirmasisesudah digunakan. Integritas filter lainhendaklah dikonfirmasi pada intervalwaktu yang sesuai. Hendaklahdipertimbangkan untuk meningkatkanpemantauan integritas filter pada prosesyang melibatkan kondisi berat, misalsirkulasi udara bersuhu tinggi.139. Filter yang sama hendaklah tidakdigunakan lebih dari satu hari kerjakecuali telah divalidasi.140. Filter hendaklah tidak memengaruhimutu produk dengan menghilangkanbahan produk atau dengan melepaskanbahan filter ke dalam produk.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products138. The integrity of the sterilized filter shouldbe verified before use and should beconfirmed immediately after use by anappropriate method such as a bubblepoint, diffusive flow or pressure holdtest. The time taken to filter a knownvolume of bulk solution and the pressuredifference to be used across the filtershould be determined during validationand any significant differences duringroutine manufacturing from this shouldbe noted and investigated. Results ofthese checks should be included in thebatch record. The integrity of critical gasand air vent filters should be confirmedafter use. The integrity of other filtersshould be confirmed at appropriateintervals. Consideration should be givento increase monitoring of filter integrity inprocesses that involve harsh conditions,e.g. the circulation of high temperatureair.139. The same filter should not be used formore than one working day unless suchuse has been validated.140. The filter should not affect the productby removal of ingredients from it or byrelease of substances into it.INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI141. Penggunaan indikator biologis dankimiawi saja tidak dapat diterimasebagai bukti bahwa proses sterilisasitelah efektif. Indikator tersebut hanyamenunjukkan kegagalan prosessterilisasi tetapi tidak membuktikanbahwa proses sterilisasi berhasil dengansempurna.142. Penggunaan indikator biologis kurangdapat diandalkan dibandingkan denganpamantauan cara fisis kecuali padasterilisasi dengan gas etilen oksida.143. Tindakan pengamanan ketat hendaklahdilakukan dalam penanganan indikatorBIOLOGICAL AND CHEMICALINDICATORS141. Biological and chemical indicators usedalone are not acceptable as proof that asterilization process has been effective.They will show when sterilization hasfailed but not necessarily prove that theprocess has been successful.142. Biological indicators are much lessreliable than physical monitoringmethods, except in ethylene oxidesterilization.143. Strict precautions should be taken whenhandling biological indicators due to theEdisi 2009 - 44 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilbiologis karena potensi bahaya untukmencemari area bersih secaramikrobiologis. Indikator biologishendaklah disimpan sesuai denganspesifikasi dari pembuatnya.144. Tersedia indikator kimiawi untuksterilisasi cara panas, gas etilen oksidadan radiasi, biasanya dalam bentuk pitaatau lembaran adhesif, kartu bercakwarna,tabung kecil atau sachet.Indikator tersebut akan berubah warnaakibat reaksi kimiawi karena prosessterilisasi. Karena ada kemungkinanperubahan warna terjadi sebelumproses sterilisasi selesai, indikatortersebut tidak cocok untuk pembuktiansterilisasi sempurna, kecuali dosimeterplastik yang digunakan pada prosessterilisasi cara radiasi.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productshazard of introducing potentialcontaminants into an otherwisemicrobiologically clean area. Theyshould be stored according to theindicator manufacturer’s specifications.144. Chemical indicators are available forheat, ethylene oxide and radiationsterilization, usually in the form ofadhesive tapes or patches, colour spotcards, small tubes or sachets. Theymight change colour as a result ofchemical reaction brought about by thesterilization process. As there is apossibility for the change to take placebefore the sterilizing time has beencompleted, and hence with theexception of plastic dosimeters used inradiation sterilization, they are notsuitable as full proof of sterilization.PENYELESAIAN PRODUK STERIL145. Vial setengah-tertutup dari produk bekukering hendaklah selalu ditangani dilingkungan kelas A sampai stopperditutupkan dengan sempurna.146. Penutupan wadah hendaklah divalidasidengan metode yang sesuai. Terhadappenutupan wadah dengan fusi, misalampul kaca atau plastik, hendaklahdilakukan uji integritas 100%. Ujiintegritas wadah lain hendaklahdilakukan terhadap sampel denganmenggunakan prosedur yang sesuai.147. Sistem penutupan wadah untuk vialyang diisikan secara aseptis belumdianggap sempurna sampai tutupalumunium dicengkeramkan pada vialyang sudah tertutup stopper.Pencengkeraman (crimping) tutupalumunium hendaklah dilakukan segerasetelah stopper ditutupkan pada vial.148. Karena alat yang digunakan untukmencengkeramkan tutup alumuniumpada vial dapat menyebarkan sejumlahbesar partikel, maka alat tersebuthendaklah diletakkan di tempat terpisahdan dilengkapi dengan sistempenghisap udara yang memadai.FINISHING OF STERILE PRODUCTS145. Partially stoppered freeze drying vialsshould be maintained under Grade Aconditions at all times until the stopper isfully inserted.146. Containers should be closed byappropriately validated methods.Containers closed by fusion, e.g. glassor plastic ampoules should be subject to100% integrity testing. Samples of othercontainers should be checked forintegrity according to appropriateprocedures.147. The container closure system foraseptically filled vials is not fully integraluntil the aluminium cap has beencrimped into place on the stoppered vial.Crimping of the cap should therefore beperformed as soon as possible afterstopper insertion.148. As the equipment used to crimp vialcaps can generate large quantities ofnonviable particulates, the equipmentshould be located at a separate stationequipped with adequate air extraction.Edisi 2009 - 45 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril149. Penutupan vial dengan tutup alumuniumdapat dilakukan sebagai proses aseptisdengan menggunakan tutup alumuniumyang disterilkan atau sebagai proseshigienis di luar lingkungan aseptis. Bilapendekatan kedua yang dilakukan,hendaklah vial selalu terlindung dibawah udara kelas A mulai dari vialmeninggalkan area proses aseptissampai dengan tutup alumunium telahdicengkeramkan pada vial.150. Vial tanpa stopper atau vial denganposisi stopper yang tidak sempurnahendaklah disingkirkan sebelumcapping. Bila diperlukan intervensimanusia pada lokasi capping,hendaklah diterapkan teknik yangsesuai untuk menghindari kontaklangsung dengan vial sehinggameminimalkan kontaminasi mikroba.151. Restricted access barriers (RAB) danisolator dapat membantu dalammemastikan tercapainya kondisi yangdipersyaratkan dan miminimalkanintervensi langsung oleh manusia padaproses capping.152. Sampel wadah yang ditutup dalamkondisi vakum hendaklah diambil dandiuji setelah periode yang ditentukan,untuk memastikan keadaan vakumdipertahankan.153. Wadah terisi produk parenteralhendaklah satu persatu diinspeksiterhadap kontaminasi oleh benda asingatau cacat lain. Bila inspeksi dilakukandengan cara visual hendaklah dilakukandalam kondisi pencahayaan dan latarbelakang yang terkendali dan sesuai.Operator yang melakukan inspeksihendaklah lulus pemeriksaan matasecara berkala, dengan menggunakankacamata bila memakai, dandiperbolehkan sering melakukanistirahat selama proses inspeksi.154. Bila digunakan metode inspeksi lain,proses ini hendaklah divalidasi dankinerja peralatan hendaklah diperiksasecara berkala. Hasil pemeriksaanhendaklah dicatat.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products149. Vial capping can be undertaken as anaseptic process using sterilised caps oras a clean process outside the asepticcore. Where this latter approach isadopted, vials should be protected byGrade A conditions up to the point ofleaving the aseptic processing area, andthereafter stoppered vials should beprotected with a Grade A air supply untilthe cap has been crimped.150. Vials with missing or displaced stoppersshould be rejected prior to capping.Where human intervention is required atthe capping station, appropriatetechnology should be used to preventdirect contact with the vials and tominimise microbial contamination.151. Restricted access barriers and isolatorsmay be beneficial in assuring therequired conditions and minimisingdirect human interventions into thecapping operation.152. Containers sealed under vacuum shouldbe sampled and the samples tested,after an appropriate predeterminedperiod, to ensure that the vacuum hasbeen maintained.153. Filled containers of parenteral productsshould be inspected individually forextraneous contamination or otherdefects. When inspection is donevisually, it should be done under suitableand controlled conditions of illuminationand background. Operators doing theinspection should pass regular eye-sightchecks, with spectacles if worn, and beallowed frequent breaks from inspection.154. Where other methods of inspection areused, the process should be validatedand the performance of the equipmentchecked at intervals. Results should berecorded.Edisi 2009 - 46 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilPENGAWASAN MUTU155. Uji sterilitas yang dilakukan terhadapproduk jadi hendaklah dianggap hanyasebagai bagian akhir dari rangkaiantindakan pengendalian untukmemastikan sterilitas dari produk. Ujisterilitas ini hendaklah divalidasi untukproduk yang berkaitan.156. Sampel yang diambil untuk pengujiansterilitas hendaklah mewakilikeseluruhan bets, tetapi secara khusushendaklah mencakup sampel yangdiambil dari bagian bets yang dianggappaling berisiko terhadap kontaminasi,misal:a) untuk produk yang diisi secaraaseptis, sampel hendaklahmencakup wadah yang diisi padaawal dan akhir proses pengisianbets serta setelah intervensi yangsignifikan; danb) untuk produk yang disterilisasicara panas dalam wadah akhir,sampel hendaklah diambil daribagian muatan dengan suhuterendah.157. Kepastian sterilitas dari produk jadidiperoleh melalui validasi siklussterilisasi untuk produk yang disterilisasiakhir, dan melalui “media fill” untukproduk yang diproses secara aseptis.Catatan pengolahan bets dan, dalam halproses aseptis, catatan mutulingkungan, hendaklah diperiksa sejalandengan hasil uji sterilitas. Prosedurpengujian sterilitas hendaklah divalidasiuntuk produk yang berkaitan. Metodefarmakope harus digunakan untukvalidasi dan kinerja pengujian sterilitas.Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi,produk antara dan produk jadi hendaklahdipantau terhadap endotoksin denganmenggunakan metode farmakope yangdiakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk.Untuk larutan infus-volume-besar,pemantauan air atau produk antarahendaklah selalu dilakukan sebagaipengujian tambahan terhadap pengujianyang dipersyaratkan dalam monografiQUALITY CONTROLAnnex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Products155. The sterility test applied to the finishedproduct should only be regarded as thelast in a series of control measures bywhich sterility is assured. The testshould be validated for the product(s)concerned.156. Samples taken for sterility testing shouldbe representative of the whole of thebatch, but should in particular includesamples taken from parts of the batchconsidered to be most at risk ofcontamination, e.g.:a) for products which have been filledaseptically, samples should includecontainers filled at the beginningand end of the batch and after anysignificant intervention; andb) for products which have been heatsterilized in their final containers,consideration should be given totaking samples from the potentiallycoolest part of the load.157. The sterility of the finished product isensured by validation of sterilizationcycle in the case of terminally sterilizedproducts, and “media-fills” runs foraseptically processed products. Batchprocessing records and, in the case ofaseptic processing, environmentalquality records, should be examined inconjunction with the results the sterilitytests. The sterility test procedure shouldbe validated for a given product.Pharmacopoeial methods must be usedfor the validation and performance of thesterility test.For injectable products, the Water forInjection and the intermediate and finishedproducts should be monitored for endotoxins,using an established pharmacopoeialmethod that has been validated for each typeof product. For large-volume infusionsolutions, monitoring of water orintermediates should always be done, inaddition to any tests required by an approvedmonograph for the finished product. When aEdisi 2009 - 47 - 2009 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilproduk jadi yang disetujui. Bila terdapatkegagalan uji sampel, penyebab kegagalanhendaklah diinvestigasi dan dilakukantindakan perbaikan bila diperlukan.Annex 1 – Manufacture of SterilePharmaceutical Productssample fails a test, the cause of such failureshould be investigated and remedial actiontaken where necessary.Edisi 2009 - 48 - 2009 Edition

ANEKS 9ANNEX 9PEMBUATANRADIOFARMAKAMANUFACTURE OFRADIOPHARMACEUTICALSRUANG LINGKUP1. Ketentuan pengendalian radiofarmakapada umumnya bergantung padasumber produk dan metode pembuatan.Prosedur pembuatan dalam ruanglingkup ini termasuk:a) Preparasi radiofarmaka di rumahsakit yang mempunyai fasilitaskedokteran nuklir;b) Preparasi radiofarmaka di pusatpusatradiofarmasi;c) Produksi radiofarmaka di pusat daninstitusi nuklir atau oleh industrifarmasi; dand) Preparasi dan produksiradiofarmaka di pusat PET(positron emission tomography).2. Radiofarmaka diklasifikasikan dalamempat kategori:a) Produk radioaktif siap pakai;b) Generator radionuklida;c) Komponen nonradioaktif (“kits”)yang akan ditandai denganradionuklida (biasanya eluat darigenerator radionuklida) untukpreparasi senyawa bertanda; dand) Prekursor yang digunakan untukpenandaan radioaktif zat lainsebelum diberikan kepada pasien(mis. sampel dari pasien).3. Radiofarmaka, termasuk senyawaanorganik, senyawa organik, peptida,protein, antibodi monoklonal danfragmennya serta oligonukleotida yangditandai radionuklida dengan waktuparuh beberapa detik sampai beberapahari.SCOPE1. The regulatory procedures necessary tocontrol radiopharmaceutical productsare in large part determined by thesources of these products and themethods of manufacture. Manufacturingprocedures within the scope of theseGuideline include:a) The preparation ofradiopharmaceuticals in hospitalradiopharmacies;b) The preparation ofradiopharmaceuticals in centralizedradiopharmacies;c) The production ofradiopharmaceuticals in nuclearcentres and institutes or byindustrial manufacturers; andd) The preparation and production ofradiopharmaceuticals in positronemission tomography (PET)centres.2. Radiopharmaceuticals can be classifiedinto four categories:a) Ready-for-use radioactive products;b) Radionuclide generators;c) Non-radioactive components (“kits”)for the preparation of labelledcompounds with a radioactivecomponent (usually the eluate froma radionuclide generator); andd) Precursors used for radiolabellingother substances beforeadministration (e.g. samples frompatients).3. Radiopharmaceutical products includeinorganic compounds, organiccompounds, peptides, proteins,monoclonal antibodies and fragments,and oligonucleotides labelled withradionuclides with half-lives from a fewseconds to several days.Edisi 2009 - 49 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsPRINSIP4. Pembuatan dan penangananradiofarmaka berpotensial berbahaya,sehingga produk harus dibuat sesuaiprinsip dasar Cara Pembuatan Obatyang Baik (CPOB).5. Area radioaktif hendaklah dilengkapidengan tekanan negatif terhadaparea sekitar dan terpisah dari areaproduksi/pengawasanmutunonradioaktif. Pekerjaan radioaktifhendaklah dilakukan dalam betagammaboxes/hot cells yangdilengkapi perisai yang sesuai. Arearadioaktif hendaklah dilengkapimonitor kontaminasi atausurveimeter.6. Jenis emisi radiasi dan waktu paruhisotop radioaktif merupakan parameterpengukuran tingkat risiko. Perhatiankhusus harus diberikan padapencegahan kontaminasi silang,ketertinggalan cemaran radionuklida,dan pembuangan limbah radioaktif.7. Pertimbangan khusus mungkindiperlukan bagi bets berukuran kecilyang sering dibuat untuk banyakradiofarmaka.8. Karena memiliki waktu paruh pendek,beberapa radiofarmaka diluluskan (dandiberikan pada pasien segera setelahproduksi) sebelum menyelesaikanparameter pengujian mutu tertentu.Pengawasan Mutu adakalanyadilakukan secara retrospektif. Dalamhal ini penilaian berkelanjutan terhadapefektivitas sistem Pemastian Mutumenjadi sangat penting dan penerapanCPOB secara ketat dalam memproduksiradiofarmaka adalah suatu keharusan.PRINCIPLE4. The manufacturing and handling ofradiopharmaceuticals is potentiallyhazardous. Radiopharmaceuticals mustbe manufactured in accordance with thebasic principles of good manufacturingpractices (GMP).5. Radioactive areas should be separatefrom inactive production/QC areas andshould be provided with negativepressure with respect to the surroundingarea. The radioactive work should becarried out in beta-gamma boxes/hotcells provided with proper shielding. Theradioactive area should be provided witha contamination monitor/survey meter.6. The types of radiation emitted and thehalf-lives of the radioactive isotopes areparameters contributing to the level ofrisk. Particular attention must be paid tothe prevention of cross-contamination,to the retention of radionuclidecontaminants, and to waste disposal.7. Special consideration may be necessarywith reference to the small batch sizesmade frequently for manyradiopharmaceuticals.8. Due to their short half-life, certainradiopharmaceuticals are released (andadministered to patients immediatelyafter production) before completion ofcertain Quality Control tests. Qualitycontrol is sometimes performedretrospectively. In this case, thecontinuous assessment of theeffectiveness of the Quality Assurancesystem becomes very important and thestrict implementation of GMP inradiopharmaceuticals production ismandatory.OTORITA PENGAWASAN9. Radiofarmaka mempunyai komponenbahan obat dan bahan radioaktif. Olehkarena itu ada dua Otorita PengawasanREGULATORY CONTROL9. Radiopharmaceuticals have both a drugcomponent and a radioactive or nuclearcomponent. As such, there are twoEdisi 2009 - 50 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakayang bertanggung jawab untukpengawasan radiofarmaka yaitu BadanPengawas Obat dan Makanan RepublikIndonesia (BADAN POM RI) dan BadanPengawas Tenaga Nuklir (BAPETEN).Catatan: Pembuatan radiofarmaka harusmengikuti Pedoman CPOB 2006 secaraumum dan juga Aneks 1 Pembuatan ProdukSteril untuk pembuatan radiofarmaka steril.Beberapa ketentuan yang berlaku spesifikterhadap penanganan bahan radioaktif harusmengikuti peraturan yang diterbitkanBAPETEN, antara lain yang menetapkanstandar dasar bagi perlindungan kesehatanmasyarakat umum dan karyawan terhadapbahaya radiasi pengion.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsagencies with major responsibility forcontrolling of radioactive drug products,i.e. the National Agency of Drug andFood Control (NADFC) and the NuclearEnergy Regulatory Agency.Note: The manufacture ofradiopharmaceuticals must be undertaken inaccordance with Guideline on GoodManufacturing Practices for PharmaceuticalProducts, Edition 2006 and also Annex 1Manufacture of Sterile Pharmaceuticals forsterile radiopharmaceutical preparationswhere appropriate. Some points arenevertheless specific to the handling ofradioactive products must comply with therequirements of BAPETEN Directives,among others laying down the basicstandards for the health protection of thegeneral public and workers against thedangers of ionising radiation.PERSONALIA10. Semua personalia (termasuk petugaspembersihan dan perawatan ) yangbekerja di area pembuatan produkradioaktif hendaklah mendapat pelatihantambahan, khususnya mengenaiperlindungan terhadap radiasi.11. Fasilitas pembuatan radiofarmaka,apakah suatu rumah sakit, pusatradiofarmasi, pusat atau institusi nuklir,industri farmasi, atau pusat PET,termasuk para personalia yang bekerjadi dalam lembaga tersebut hendaklahberada di bawah pengawasan seorangyang memiliki catatan pembuktiankeberhasilan akademis sertamenunjukkan keahlian dan pengalamanpraktis dalam bidang radiofarmasi danhigiene radiasi. Personalia pendukungakademis dan personalia teknishendaklah memiliki pendidikan pascasarjana yang diperlukan atau pelatihanteknis dan pengalaman sesuai denganfungsinya.12. Personalia yang bekerja di arearadioaktif, area bersih dan area aseptis,hendaklah hati-hati diseleksi, untukmemastikan bahwa mereka dapatPERSONNEL10. All personnel (including those concernedwith cleaning and maintenance)employed in areas where radioactiveproducts are manufactured shouldreceive additional training. In particular,on protection against radiation.11. The manufacturing establishment,whether a hospital radiopharmacy,centralized radiopharmacy, nuclearcentre or institution, industrialmanufacturer or PET centre, and itspersonnel should be under the control ofa person who has a proven record ofacademic achievement together with ademonstrated level of practical expertiseand experience in radiopharmacy andradiation hygiene. Supporting academicand technical personnel should have thenecessary postgraduate or technicaltraining and experience appropriate totheir function.12. Personnel required to work inradioactive, clean and aseptic areasshould be selected with care, to ensurethat they can be relied on to observe theEdisi 2009 - 51 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakadiandalkan untuk menerapkan bagianCPOB yang relevan dan tidak mengidappenyakit atau berada dalam kondisiyang dapat memengaruhi integritasproduk. Tes kesehatan personilhendaklah dilakukan pada saatperekrutan dan kemudian secaraberkala. Perubahan status kesehatanpersonalia (misal dari hasil teshematologi) dapat mengakibatkanpersonalia tersebut dikeluarkansementara dari area di mana terdapatpaparan sinar radiasi.13. Jumlah personalia yang diperbolehkanberada di area bersih dan area aseptishendaklah dibatasi ketika prosessedang berjalan. Akses ke area inihendaklah dibatasi selama prosespersiapan radiofarmaka, kit ataukomponen penunjang steril. Sedapatmungkin inspeksi dan prosedurpengendalian hendaklah dilaksanakandari luar area.14. Saat bekerja, personalia dapat melewatiarea radioaktif dan nonradioaktif namunharus mengikuti peraturan keselamatantentang pengendalian radiasi(pengendalian fisika medis).15. Pelulusan bets untuk industriradiofarmaka hendaklah mendapatpersetujuan hanya dari KepalaPemastian Mutu yang berpengalamandalam bidang pembuatan radiofarmaka.Catatan: Pelulusan bets produk darifasilitas di luar industri radiofarmakamisal: rumah sakit diatur terpisah –Lihat: Paragraf Radiofarmasi RumahSakit Butir 156-183.16. Untuk memastikan keselamatan kerjadalam pembuatan radiofarmaka, parapersonalia hendaklah mendapatkanpelatihan mengenai CPOB, penangananyang aman terhadap bahan radioaktifdan prosedur keselamatan radiasi.Personalia wajib mengikuti pelatihanberkala agar dapat mengikutiperkembangan terbaru dalambidangnya.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsappropriate codes of practice and arenot subject to any disease or conditionthat could compromise the integrity ofthe product. Health checks on personnelshould be requested before employmentand periodically thereafter. Any changesin personal health status (e.g. inhaematology) may require thetemporary exclusion of the person fromfurther radiation exposure.13. Only the minimum number of personnelrequired should be present in clean andaseptic areas when work is in progress.Access to these areas should berestricted during the preparation ofradiopharmaceuticals, kits or sterile setups.Inspection and control proceduresshould be conducted from outside theseareas as far as possible.14. During the working day, personnel maypass between radioactive and nonradioactiveareas only if the safety rulesof radiation control (health physicscontrol) are respected.15. In a radiopharmaceutical industry, therelease of a batch should be approvedonly by the head of Quality Assurancewith appropriate experience in themanufacture of radiopharmaceuticals.Note: The release of a batch of productfrom a facility other than aradiopharmaceutical industry e.g. ahospital radiopharmacy, is regulatedseparately – See under ParagraphHospital Radiopharmacy Points 156-183.16. To ensure the safe manufacture ofradiopharmaceuticals, personnel shouldbe trained in GMP, the safe handling ofradioactive materials and radiationsafety procedures. They should also berequired to take periodic courses andreceive training to keep abreast of thelatest developments in their fields.Edisi 2009 - 52 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka17. Semua personalia yang terlibat dalamproses produksi, perawatan danpengujian hendaklah mengikutipedoman untuk penanganan bahanradioaktif dan dipantau terhadapkemungkinan terkena kontaminasidan/atau paparan radiasi.Kualifikasi18. Kepala Produksi hendaklah seorangyang memiliki kualifikasi sebagaispesialis radiofarmasi, apoteker, dansarjana kimia atau disiplin ilmu yangberhubungan dengan pengetahuanteknik sterilisasi, dosimetri radiasiserta disiplin ilmu dan keahlian lain.19. Kepala Pengawasan Mutu hendaklahdiutamakan seorang yang memilikikualifikasi sebagai spesialisradiofarmasi, apoteker, sarjana kimia,ahli mikrobiologi atau sekurangkurangnyamendapat pendidikan diperguruan tinggi dalam bidang yangrelevan.20. Kepala Pengawasan Mutu hendaklahtelah mendapat pelatihan danmemiliki pengalaman praktis yangmemadai sehingga sanggupmelaksanakan tugas secaraprofesional, dan memilikipengetahuan tentang tekniksterilisasi, dosimetri radiasi dankeahlian lain yang relevan.Pelatihan21. Semua personalia yang bekerjasecara langsung dalam kegiatanpreparasi dan produksiradiofarmaka dan personil yangkarena tugasnya harus memasukiarea pembuatan hendaklah mendapatpelatihan yang sesuai dengan lingkupkerjanya dan tentang prinsip CPOBkhususnya dalam pembuatanradiofarmaka.22. Pelatihan hendaklah dilaksanakanoleh personalia yang terkualifikasi.Perhatian khusus hendaklahdiberikan pada pelatihan personaliaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals17. All personnel engaged in production,maintenance and testing should followthe Guideline for handling radioactiveproducts and be monitored for possiblecontamination and/or irradiationexposure.Qualification18. The head of production should be aperson qualified as a radiopharmacist,pharmacist, and chemist or relateddiscipline with the knowledge of steriletechnique, radiation dosimetry and otherdisciplines and skill.19. The head of quality control shouldpreferably be a person qualified inpharmacy, radiopharmacy, chemistry,microbiology or at least with tertiaryeducation in the relevant field.20. He should have adequate training andpractical experience, which can enablehim to perform his functionprofessionally, and knowledge of steriletechnique, radiation dosimetry and otherrelevant skills.Training21. All personnel who are directly engagedin the manufacturing activities andpreparation of radiopharmaceuticals andwhose duties take them intomanufacturing areas should be trainedin the particular operations that theemployees perform and in the principlesof Good Manufacturing Practicesespecially in manufacturing ofradiopharmaceuticals.22. Training should be conducted byqualified individuals. Special attentionshould be given to training of personnelworking in sterile and clean areas, highEdisi 2009 - 53 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakayang bekerja dalam area bersih danarea steril, area beradiasi tinggi atauarea biohazard.23. Catatan pelatihan hendaklah dibuatdan penilaian terhadap efektivitasprogram pelatihan hendaklah dibuatsecara periodik.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsradiation areas or biohazard areas.23. Training records should be maintainedand periodic assessments of theeffectiveness of training programmesshould be made.BANGUNAN DAN PERALATANBangunanUmum24. Bangunan dan fasilitas hendaklahdidesain sedemikian rupa sehinggamemberikan proteksi kepadapersonalia dan lingkungan dari radiasidan kontaminasi.25. Tata letak ruang fasilitas radioisotophendaklah disesuaikan dengan jenispekerjaan yang dilakukan, luas areayang diperlukan dan prosedur sertaperaturan yang dipersyaratkan untukmelindungi personalia darikontaminasi radioaktif.26. Untuk memastikan keamananpersonalia dan radiofarmaka yangdibuat (dalam hal sterilitas, toksisitas,dan kemurnian), prosedur untukmemasuki dan meninggalkan fasilitasradiofarmaka atau fasilitas radioaktifhendaklah dibuat dan salinannyaditempelkan di pintu fasilitassebagai pengingat.27. Pemrosesan bahan-bahan untukproduknonradiofarmaka/nonradioisotop hendaklah dipisahkandari produksi radiofarmaka/radioisotop.28. Dalam pembuatan radiofarmaka,suatu analisis risiko dapat dilakukanuntuk menentukan perbedaan tekananudara antar ruang, arah alir udaradan kualitas udara yang tepat.29. Untuk mengungkung radioaktifitas,tekanan udara di mana produk radioaktifPREMISES AND EQUIPMENTPremisesGeneral24. Premises should be designed in such away to provide radiation andcontamination protection to personneland environment.25. The layout of a radioisotope facilityshould depend on the type of work to becarried out, the space needed and theprocedures and regulations requiredprotecting the personnel in the event ofradioactive contamination.26. In order to ensure safety to personneland sterility, toxicity and purity of theradiopharmaceuticals produced,procedures for entering and leavingradiopharmaceuticals or hot facilityshould be defined and a copy posted asa reminder.27. The processing of materials for nonradiopharmaceuticals/radioisotopesshould be separated from the productionof radiopharmaceuticals/radioisotopes.28. For manufacture ofradiopharmaceuticals a risk assessmentmay be applied to determine theappropriate pressure differences, airflow direction and air quality.29. In order to contain the radioactivity, itmay be necessary for the air pressure toEdisi 2009 - 54 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakaterpapar hendaklah lebih rendahdibandingkan dengan area sekitar.Namun demikian, perlu diperhatikanjuga perlindungan produk darikontaminasi lingkungan.30. Radionuklida yang mudah menguapseperti Iodium-131 hendaklahditempatkan dalam lemari asam.Generator radionuklida, sepertigeneratorTeknesium-99mperteknetat, hendaklah ditempatkandalam ruangan yang higienis danterkendali di mana risiko pelepasankontaminasi radioaktif di udararendah.31. Dispensing radiofarmaka untuk dosispasien individual hendaklah dilakukanpada kondisi berisiko mikrobiologirendah, dengan penekanan padakeselamatan radiasi pada saatpengambilan dosis, penerimaanradiofarmaka, pemantauan latar danlain-lain. Perisai, alat ukurradioaktivitas dan lain-lain hendaklahtersedia selama dispensing tersebut.32. Rekonstitusi kit umumnya dilakukandalam prosedur langkah tunggal(single step closed procedure).Tempat kerja yang terkungkungdiperlukan bila pendidihan, pemanasanatau reaksi kimia dilakukan dalamrekonstitusi kit.33. Pusat laboratorium/ pelayanandispensing hendaklah memiliki ruangaseptis (isolator) untuk melakukanelusi generator, rekonstitusi kit dandispensing radiofarmaka; ruangpengukuran radioaktivitas setelahdispensing untuk kegunaan internalatau eksternal (untuk rumah sakitlain); ruang untuk menyimpan bahanradioaktif dan lain-lain.34. Preparasi radiofarmaka yang berasaldari pasien, seperti penandaanradioaktif sel darah, hendaklahdilakukan di dalam ruang aseptisyang terkungkung dan dilengkapidengan filter HEPA. Peralatan yangdigunakan, area kerja dan prosedurAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsbe lower where products are exposedthan in surrounding areas. However, it isstill necessary to protect the productfrom environmental contamination.30. Volatile radionuclides such as Iodine-131 should be placed in fumecupboards. Radionuclide generators,such as Technetium-99m pertechnetategenerator, should be placed in a goodand hygienic room where the risk ofrelease of airborne radioactivecontamination is low.31. Dispensing of radiopharmaceuticals forindividual patient doses should be donein a low risk of microbiologicalconditions, with radiation safety beingemphasized when drawing the doses,receipt of radiopharmaceuticals,background monitoring, etc. Shielding,radioactivity meters etc should be madeavailable during dispensing.32. Reconstitution of kits is normally carriedout in a single step closed procedure. Acontained workstation is needed ifboiling, heating or chemical reaction isinvolved in the kit reconstitution.33. The centralized dispensing laboratoryshould have an aseptic room to handleelution of generators, reconstitution ofkits and dispensing ofradiopharmaceuticals; a room formeasurement of radioactivity dispensedfor internal or external (other hospital)use; a room for storage of radioactivematerials, etc.34. Preparation of radiopharmaceuticals ofpatient origin, such as radiolabelling ofblood cells, should be done in containedworkstations equipped with HEPA filters.The equipment used, the working areaand the operating procedures usedshould ensure safety, hygiene andEdisi 2009 - 55 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakapengoperasian yang digunakanhendaklah memastikan keselamatan,higiene dan proteksi radiasi terhadapproduk dan personalia yang terlibat.35. Ruang kecil dan terpisah hendaklahdisediakan untuk preparasiradiofarmaka yang berasal daripasien. Untuk menghindarikontaminasi silang biologis, hanyaboleh dilakukan satu prosespenandaan radioaktif pada satu saat.Proses penandaan atau dispensinglain tidak boleh dilakukan secarabersamaan dalam ruang yang sama.36. Sistem tata udara fasilitas produksiradiofarmasi hendaklah memenuhipersyaratan untuk mencegahkontaminasi produk dan paparanpersonalia yang bekerja terhadapradioaktif. Tekanan udara dan polaaliran udara yang sesuai hendaklahdiatur melalui metode isolasi/penyelubungan yang tepat. Sistem tataudara, baik untuk area radioaktifmaupun nonradioaktif hendaklahdilengkapi alarm sehingga personil yangbekerja di laboratorium dapatdiperingatkan bila terjadi kegagalanpada sistem ini.37. Pembuatan radiofarmaka turunandarah atau plasma manusia hendaklahmenggunakan fasilitas dan peralatantersendiri. Otoklaf yang digunakan diarea produksi radiofarmaka dapatditempatkan di balik perisai timbal untukmeminimalkan paparan radiasi keoperator.38. Produk radioaktif hendaklah disimpan,diproses, dikemas dan diawasi disarana tersendiri dan terkungkung.Peralatan yang digunakan hendaklahkhusus untuk pembuatan radiofarmaka.39. Udara yang disedot dari area di manaproduk radioaktif ditangani hendaklahtidak disirkulasi; lubang udara keluarhendaklah didesain untuk menghindarikemungkinan kontaminasi lingkungandari zat radioaktif berbentuk partikel danAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsradiation protection on the products andpersonnel involved.35. A small and separate room should beallocated for the preparation ofradiopharmaceuticals of patient origin,and in order to avoid biological cross -contamination, only one labelingoperation should be allowed at a time.No other radiolabelling or dispensingprocedures should be allowed to takeplace simultaneously in the same room.36. Ventilation of radiopharmaceuticalproduction facilities should meet therequirement to prevent thecontamination of products and theexposure of working personnel toradioactivity. Suitable pressure andairflow patterns should be maintained byappropriate isolation/ envelopingmethods. Air handling systems for bothradioactive and non-radioactive areasshould be fitted with alarms so that theworking personnel in the laboratory aswell are warned of any failure of thesesystems.37. Dedicated facilities and equipmentshould be used for the manufacture ofany radiopharmaceutical productderived from human blood or plasma.Autoclaves used in production areas forradiopharmaceuticals may be placedbehind a lead shield to minimize theradiation exposure of the operators.38. Radioactive products should be stored,processed, packaged and controlled indedicated and self-contained facilities.Equipment used for manufacturingoperations should be reserved forradiopharmaceuticals.39. Air extracted from areas whereradioactive products are handled shouldnot be recirculated; air outlets should bedesigned to avoid possibleenvironmental contamination ofradioactive particles and gases. ThereEdisi 2009 - 56 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakagas. Hendaklah ada sistem untukmencegah udara memasuki area bersihmelalui saluran penyedot udara, misalketika kipas penyedot udara sedangtidak berfungsi.40. Area sintesis bahan awal hendaklahterpisah dari area produksi dandilengkapi dengan sistem ventilasi/pembuangan udara terpisah.41. Sistem pembuangan khusus harustersedia untuk efluen radioaktif. Sistemini hendaklah dirawat secara efektif danseksama untuk mencegah kontaminasidan paparan limbah radioaktif terhadappersonil baik di dalam maupun di luarfasilitas.42. Bak cuci hendaklah tidak berada di areaaseptis. Bak cuci yang terpasang diarea bersih lain hendaklah terbuat daribahan yang sesuai dan disanitasisecara teratur. Tindakan pencegahanhendaklah diambil untuk menghindarkankontaminasi sistem pembuangan airdari efluen radioaktif.43. Sistem pencahayaan dan sistem tataudara hendaklah didesain untukmendapatkan suhu dan kelembabannisbi yang tepat bagi personalia yangbekerja dengan pakaian pelindung.Bangunan hendaklah dalam kondisiterawat. Kondisi bangunan hendaklahditinjau secara teratur dan dilakukanperbaikan jika perlu. Perhatian khusushendaklah diberikan untuk menjaminbahwa kegiatan perbaikan atauperawatan bangunan tidakmenyebabkan dampak merugikan padamutu produk.Bangunan hendaklah memiliki ruanganyang memadai luasnya untuk kegiatanyang dilakukan, memungkinkan alurkerja yang efisien serta komunikasi dansupervisi yang efektif. Seluruhbangunan dan ruangan hendaklahbersih, higienis dan bebas darikontaminasi radioaktif.44. Semua wadah bahan radiofarmakatanpa memperhatikan dari tahapproduksi mana asalnya, hendaklahAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsshould be a system to prevent airentering the clean area through extractducts e.g. when the extract fan is notoperating.40. Starting material synthesis area shouldbe separated from the remainingproduction area and provided withseparate ventilation/exhaust system.41. Specific disposal systems should bemandatory for radioactive effluents.These systems should be effectively andcarefully maintained to preventcontamination and exposure ofpersonnel to the radioactive waste bothwithin and outside the facility.42. Sinks should be excluded from asepticareas. Any sink installed in other cleanareas should be of suitable material andbe regularly sanitized. Adequateprecautions should be taken to avoidcontamination of the drainage systemwith radioactive effluents.43. Lighting, heating, ventilation and, ifnecessary, air-conditioning should bedesigned to maintain a satisfactorytemperature and relative humidity toensure the comfort of personnel workingin protective clothing. Buildings shouldbe in a good state of repair. Thecondition of the buildings should bereviewed regularly and repairs carriedout when and where necessary. Specialcare should be exercised to ensure thatbuilding repair or maintenanceoperations do not compromise products.Premises should provide sufficientspace for the operations to be carriedout, allowing an efficient flow of workand effective communication andsupervision. All buildings and roomsshould be cleaned, sanitary and freefrom radioactive contamination.44. All containers of radiopharmaceuticalsubstances, regardless of the stage ofmanufacture, should be identified byEdisi 2009 - 57 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakadiberi identifikasi dengan label yangtidak mudah lepas. Kontaminasi silanghendaklah dicegah melalui beberapaatau seluruh cara berikut:a) pemrosesan dan pengisian di areaterpisah;b) menghindari pembuatan produkyang berbeda pada waktu yangsama, kecuali diadakan pemisahanyang efektif terhadap kegiatantersebut;c) mengungkung pemindahan bahandengan cara menggunakan ruangpenyangga udara (airlock),penyedotan udara, penggantianbaju dan pencucian sertadekontaminasi peralatan secaraseksama;d) melindungi terhadap risikokontaminasi yang disebabkan olehresirkulasi udara tercemar yangbelum disaring, atau pemasukankembali tanpa sengaja udara yangdisedot;e) menggunakan “sistem tertutup”dalam pembuatan;f) mencegah terbentuknya aerosol;dang) menggunakan wadah steril.45. Unit pengaturan udara terpisahhendaklah digunakan untuk arearadioaktif dan nonradiaoktif. Udara dariarea radioaktif hendaklah disedot ke luarmelalui filter yang sesuai dan diperiksakinerjanya secara teratur.46. Pipa, katup, dan filter ventilasihendaklah didesain sedemikian rupauntuk memudahkan validasipembersihan dan dekontaminasi.Peralatan47. Otoklaf yang digunakan di areaproduksi untuk radiofarmaka dapatditempatkan di belakang perisaitimbal untuk mengurangi paparanradiasi terhadap karyawan.48. Otoklaf tersebut hendaklah diperiksakontaminasi radioaktifnya segerasetelah digunakan, untukmeminimalkan kontaminasi silangAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalssecurely attached labels. Crosscontaminationshould be prevented bythe adoption of some or all of thefollowing measures:a) processing and filling in segregatedareas;b) avoiding the manufacture ofdifferent products at the sametime,unless they are effectivelysegregated;c) containing material transfer bymeans of airlocks, air extraction,changing clothes and carefulwashing and decontamination ofequipment;d) protecting against the risks ofcontamination caused byrecirculation of untreated air, or byaccidental re-entry of extracted air;e) using “closed systems” ofmanufacture;f) taking care to prevent aerosolformation; andg) using sterilized containers.45. Separate air-handling units should beused for radioactive and non-radioactiveareas. Air from operations involvingradioactivity should be exhaustedthrough appropriate filters that areregularly checked for performance.46. Pipework, valves and vent filters shouldbe properly designed to facilitatevalidated cleaning and decontamination.Equipment47. Autoclaves used in the production areasfor radiopharmaceuticals may be placedbehind a lead shield to minimizeradiation exposure to staff.48. Such autoclaves shall be checked forradio active contamination immediatelyafter use to minimize crosscontaminationof vials of the nextEdisi 2009 - 58 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakavial pada siklus penggunaan otoklafberikutnya dan untuk menghindaridistribusi vial yang terkontaminasi.49. Glove box dan enclosure lainhendaklah juga sering dibersihkanbagian dalam dan luarnya untukmenghindari bagian luar vialterkontaminasi.50. Tang penjepit dan pinset yangdigunakan dalam glove box danenclosure lain hendaklah juga seringdibersihkan dan diperiksa. Perisaitimbal seperti pot timbal, bata timbalyang digunakan untuk meminimalkanpaparan radiasi terhadap karyawanhendaklah selalu diperiksa keutuhancatnya dan dijaga kebersihannya.51. Surveimeter hendaklah digunakanuntuk memantau kontaminasi zatradioaktif. Sebelum digunakan,kinerja alat ukur tersebut hendaklahdibandingkan terhadap sumberstandar berumur panjang.52. Alat ukur laju-dosis hendaklahdigunakan untuk memantau paparanradiasi yang timbul dari sumberradiasi. Kalibrasi alat ukur tersebuthendaklah diperiksa tiap tahundengan membandingkan responsnyaterhadap alat ukur laju-dosis lainyang telah dikalibrasi terhadapstandar nasional atau standarsekunder.53. Alat pencacah gamma boleh manualatau otomatis.Karena alat pencacah mungkindiperlukan untuk mengukur sejumlahradionuklida yang berbeda padarentang aktivitas yang lebar, makapemilihan tipe pencacah gammahendaklah mempertimbangkandengan seksama tujuanpenggunaannya.54. Kalibrator dosis radionuklida adalahinstrumen utama untuk pengukuranradioaktivitas radiofarmaka danmerupakan instrumen wajib di tiapfasilitas produksi dan rumah sakit.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsautoclave cycle and to avoid distributionof contaminated vials.49. Glove boxes and other enclosuresshould also be frequently cleanedexternally and internally to avoidexternal contaminated vials.50. Tongs and forceps used in glove boxesand other enclosures also be frequentlycleaned and checked. Lead shieldingsuch as lead pots, lead castle/bricksused to minimize radiation exposure tostaff shall be kept well painted andcleaned.51. Survey meters should be used tomonitor such radioactive contamination.Prior to use, the performance of themeter should be checked against a longlivedreference source.52. Dose-rate meters should be used tomonitor the radiation exposure arisingfrom radiation sources. The calibrationof these meters should be checkedannually by comparing their responsewith those of meters, which have beencalibrated against a national orsecondary standard.53. Gamma counter can be manual andautomatic.As the counter may be required tomeasure a number of differentradionuclides over a wide range ofactivities, careful consideration shouldbe given to the required uses whenselecting the type of gamma counter fora radiopharmacy.54. The radionuclide dose calibrator is theprimary instrument used for themeasurement of the radioactivity inradiopharmaceuticals and is anessential instrument in any productionEdisi 2009 - 59 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaInstrumen yang biasa digunakanadalah well-type ionization chamber.55. Spektrometer sinar gammadigunakan untuk pengawasan mutukemurnian radionuklida dariradiofarmaka.Agar dapat menggunakanspektrometer sinar gamma dengankinerja tinggi, seluruh sistem perludisetel dan dipertahankan secaratepat.Bentuk pulsa dan amplifier gainhendaklah disetel secara berkala.Kalibrasi energi, Full Width at HalfMaximum (FWHM) dan peak countingefficiency dan pemeriksaan areapuncak, pengujian radioaktivitas,akurasi, presisi hendaklah dilakukansecara berkala.56. Catatan hendaklah disimpan untuksemua perawatan dan perbaikaninstrumen, laporan kesalahan,relokasi instrumen dan tiapperubahan yang dilakukan terhadapperisai. Semua catatan hendaklahdisimpan selama umur pakaiinstrumen.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsplant and clinic. The instrument normallyused for the measurement is a well-typeionization chamber.55. The gamma spectrometer is for qualitycontrol of the radionuclidic purity of theradiopharmaceuticals.To make use of γ-ray spectrometerswith high performance, it is needed toadjust and maintain the whole systemcorrectly. The pulse shape andamplifier gain should be adjustedregularly.The calibration of energy, Full Widthat Half Maximum (FWHM) and peakcounting efficiency and a check of peakarea, radioactivity, accuracy, precision,should be carried out regularly.56. Records should be kept of all instrumentservice and maintenance, reportedfaults, instrument relocation andalterations made to shielding. All recordsshould be retained for the life of theinstrument.PRODUKSIProsedur fasilitas radioaktif (hot lab)57. Semua radiofarmaka hendaklahditangani dalam lemari asam, gloveboxes atau hot cells, biohazard safetycabinet.58. Glove boxes hendaklah dilengkapidengan perisai yang memadai danfasilitas remote handling.59. Pemasukan bahan ke dalam gloveboxes atau hot cells dan pengeluaranproduk hendaklah dilakukan tanpapenyebaran radioaktivitas.60. Pemindahan, penyimpanan danpenanganan zat radioaktif di luarglove boxes atau hot cells hendaklahdilakukan dengan perisai yangPRODUCTIONHot Lab Procedure57. All radiopharmaceuticals should behandled in fume hoods, glove boxes orhot cells, biohazard safety cabinet.58. Glove boxes should be provided withadequate shielding and remote handlingfacilities.59. Introduction of the materials into theglove boxes/hot cells and removal of theproducts should be done without thespread of the radioactivity.60. The transfer, storage and handling ofradioactivity outside the glove boxes/hotcells should be done with adequateshielding and remote handling devicesEdisi 2009 - 60 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakamemadai dan alat remote handlinguntuk meminimalkan paparan radiasikepada personalia.61. Semua kegiatan operasionalhendaklah didesain dan distandarkansecara seksama untuk meminimalkanpenyebaran radioaktif.62. Glove boxes atau hot cells hendaklahdilengkapi dengan ventilasi yangtepat untuk penanganan zatradioaktif.Mutu udara pada peralatan tersebuthendaklah memenuhi persyaratanCPOB untuk sediaan injeksi dansediaan lain.63. Fasilitas di bawah ini hendaklahmemenuhi persyaratan:a) Hot cells, hendaklah dijagakebersihannya sesuai jenisproduk yang diproses. Gunakanperalatan Kelas A untuk produksteril. Gunakan peralatan kelas Cuntuk produk nonsteril.b) Laboratorium radioaktif, ruangpreparasi dan ruang pengawasanmutu hendaklah memenuhipersyaratan kelas D untukmenghindari kontaminasi olehmikroorganisme dan debu. Bilahot cell tidak benar-benar kedapudara, maka lingkungansekitarnya hendaklah memenuhipersyaratan kelas C.c) Glove box/hot-cells untukpenanganan zat radioaktifhendaklah distandarkan denganbaik, namun demikian,penggabungan persyaratanproteksi radiasi dan persyaratanruang bersih masih belumsepenuhnya distandarkan. Untuktujuan ini, biohazard safetycabinet dengan beberapamodifikasi dapat digunakan.64. Semua peralatan lain hendaklahdipilih untuk menjaga mutu udaraselama pengoperasian.65. Fasilitas lain yang disyaratkan padalaboratorium radioaktif:Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsso as to minimize radiation exposure topersonnel.61. All of the operation should be carefullydesigned and standardized to minimizethe spread of radioactivity.62. Glove boxes/hot cells should beequipped with appropriate ventilation forradioactive handling.They should comply with air qualityrequirements as per the codes of GMPfor injectable and other preparations.63. The following facilities should satisfy theconditions:a) Hot cells should maintain thefollowing cleanliness according tothe products. Use of equipment forsterile products: Class A. Use ofequipment for non-sterile products:Class C.b) Hot lab, preparation room andquality control room should beprovided with Class D to avoidcontamination by microorganismsand particles. If the hot cell is notproperly airtight, the surroundingenvironment should be kept in theClass C.c) Glove box/hot-cells for radioactivehandling should be wellstandardized, however, thosecombining radiation protection andclean room requirements are still notfully standardized. Biohazard safetycabinets may be adopted with somemodifications for this purpose.64. All other equipment should be chosenso as to maintain the air quality duringoperation.65. Other facilities required at the hot lab:Edisi 2009 - 61 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakaa) Diperlukan fasilitas yangdilengkapi perisai untukmenyimpan sampel radioaktif;b) Pengumpulan limbah radioaktifhendaklah dipisahkan dari limbahnonradioaktif dan diberi perisaitimbal;c) Pemantauan personil Personalia radiasi yangmenangani bahan radioaktifdalam bentuk serbuk atau gas,besar kemungkinan terkenaradioaktivitas pada tubuhmelalui pernafasan dan mulut.Paparan radiasi akibatradionuklida yang tersimpan didalam tubuh personilhendaklah ditentukan secaraperiodik dengan carapencacahan seluruh tubuh(whole body counting) ataupemantauan ekskreta sepertipada air seni (denganpenetapan kadar secarabiologis –bioassay-) ataudengan cara pemindaianterhadap organ khusus; Bila terjadi kecelakaan yangmengakibatkan lingkunganlaboratorium terkontaminasisecara luas, hendaklah diambildari personil sampel air seniuntuk segera dianalisis. Selainitu seluruh personil yangmenangani bahan radioaktifdalam bentuk serbuk atau gashendaklah diminta mengikutipencacahan seluruh tubuhterhadap sinar gamma danaktinida dalam paru-parupaling sedikit satu kali dalamsetahun atau bila diperlukandilihat dari sudut keamanan;d) Pemantauan radiasi hendaklahdilakukan selama pemrosesanberlangsung; dane) Dalam hal terjadi kontaminasi,langkah seperti yang diuraikandalam prosedur proteksiterhadap radiasi harusdilaksanakan. Lihat paragrafProteksi Radiasi danKeselamatan, Butir 148.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsa) Shielded facilities for storage ofradioactive samples are necessary;b) Radioactive waste should becollected separately from nonradioactivewaste and provided withlead shielding;c) Personnel monitoring Those radiation workersperforming operations withradioactive materials in powder orgaseous form are more likely toget radioactivity incorporated intotheir body by inhalations andingestion etc. The radiationexposure due to internallydeposited radionuclide should bedetermined periodically by eitherwhole body counting or monitoringof excreta such as urine(bioassay) or by scanning aparticular organ; In case of an incident resulting inwidespread contamination oflaboratory environment, theworker should be asked to provideurine sample for immediateanalysis. In addition, all theworkers handling radioactivematerial in powder or gaseousform should be required toundergo whole body counting forgamma emitters and for actinidesin the lungs at least once a year oras and when deemed necessaryfor safety point of view;d) Radiation monitoring should be doneduring the processing operation; ande) In case of contamination, steps asdescribed under radiation protectionprocedures must be adopted. SeeParagraph Safety and RadiationProtection Section 148.Edisi 2009 - 62 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka66. Produksi produk radioaktif yang berbedadalam ruang yang sama dan padawaktu yang sama hendaklah dihindariuntuk meminimalkan risiko kontaminasisilang atau campur-baur.67. Validasi proses, pengawasan-selamaprosesserta pemantauan parameterproses dan lingkungan menjadi sangatpenting dalam kasus yang memerlukanpengambilan keputusan untukmeluluskan atau menolak bets produksebelum semua pengujian mutu selesai.68. Prosedur tetap (Protap) harus tersediauntuk semua kegiatan. Protap untukpembuatan produk hendaklah dikajisecara berkala dan dibuat terkini.Semua data tahapan kritis yangdimasukkan operator ke catatan betshendaklah diperiksa secara terpisaholeh operator lain atau supervisor.69. Spesifikasi bahan awal hendaklahmencantumkan rincian keterangantentang pemasok, orisinal bahan danapabila berlaku, metode pembuatan danpengendalian mutu yang digunakanuntuk memastikan ketepatanpenggunaan dari bahan tersebut.Produk jadi diluluskan hanya apabilahasil uji bahan awal memenuhi syarat.70. Berbagai jenis peralatan digunakanuntuk pembuatan radiofarmaka. Secaraumum, peralatan kromatografihendaklah digunakan khusus untukpreparasi dan pemurnian satu ataubeberapa produk yang bertandaradionuklida sama sehinggakontaminasi silang radioaktif dapatdihindarkan. Masa pakai (life span)kolom hendaklah ditetapkan. Perhatianbesar perlu diberikan untukpembersihan, sterilisasi danpengoperasian alat pengering beku(freeze-drying) yang digunakan untukmenyiapkan kit.71. Hendaklah disusun suatu daftarperalatan kritis seperti timbangan, ovendepirogenisasi, kalibrator dosis, filtersterilisasi dan lain lain, di manaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals66. Production of different radioactiveproducts in the same work stations andat the same time should be avoided inorder to minimise the risk of crosscontaminationor mix-up.67. Process validation, in-process controlsand monitoring of process parametersand environment assume particularimportance in cases where it isnecessary to take the decision torelease or reject a batch or a productbefore all tests are completed.68. Standard operating procedures (SOPs)must be available for all operatingprocedures and should be regularlyreviewed and kept up to date for allmanufacturing operations. All data forcritical process on batch records shouldbe initiated by the operator andindependently checked by anotheroperator or supervisor.69. Specifications for starting materialsshould include details of their source,origin and (where applicable) method ofmanufacture and of the controls used toensure their suitability for use. Releaseof a finished product should beconditional on satisfactory results beingobtained in the tests on startingmaterials.70. A wide variety of equipment is used inthe preparation of radiopharmaceuticals.Equipment for chromatography should,in general, be dedicated to thepreparation and purification of one orseveral products labelled with the sameradionuclide to avoid radioactive crosscontamination.The life span of columnsshould be defined. Great care should betaken in cleaning, sterilizing andoperating freeze-drying equipment usedfor the preparation of kits.71. A list of critical equipment should bedrawn up, including any equipment suchas a balance, depyrogenating oven,dose calibrator, sterilizing filter, etc.,Edisi 2009 - 63 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakakesalahan pembacaan atau fungsi padaalat dapat membahayakan pasien yangmendapatkan produk jadi radiofarmaka.Peralatan tersebut hendaklah dikalibrasidan diuji pada interval waktu yangteratur serta hendaklah diperiksakondisinya tiap hari atau sebelumproses produksi mulai. Hasilpemeriksaan dicatat dalam buku log.72. Peralatan khusus untuk pengukuranbahan radioaktif dibutuhkan, demikianjuga baku pembanding radioaktif. Alatuntuk mengukur radioaktifitas hendaklahdikalibrasi oleh lembaga yang telahdiakreditasi Pemerintah.Pengolahan Radiofarmaka73. Langkah kegiatan selama prosespengolahan radiofarmaka hendaklahseminimal mungkin. Pereaksi yangboleh digunakan hanya pereaksi yangsudah diuji sebelumnya dandisertifikasi dan bila dibutuhkandipreparasi baru. Penggunaan prosesdengan sistem tertutup dapatmengurangi kontaminasi sertamemungkinkan penerapan “formulasiproduk langkah tunggal” (single stepformulation). Hendaklah digunakanlemari asam dan tempat kerja denganudara bersih beraliran laminer yangterawat baik. Penyalaan lampu UV ditempat kerja sebelum digunakandapat mengurangi jumlah mikroba.Kedua tempat tersebut hendaklahdidisinfeksi dengan etanol 70% ataudisinfektan permukaan sebelumpekerjaan dimulai. Sarung tangansteril hendaklah digunakan selamaproses. Limbah yang dihasilkanhendaklah dipindahkan, disimpansecara terpisah dan dibuang menurutprosedur tetap yang berlaku.74. Semua peralatan dan area kerjasekitarnya harus dibersihkandengan seksama tiap hari setelahselesai bekerja. Langit-langit, dindingdan permukaan struktural lain harusdibersihkan secara teratur. Fumigasiruangan harus dilakukan tiap bulan.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalswhere an error in the reading or functioncould potentially cause harm to thepatient being given the final product.These devices should be calibrated ortested at regular intervals and should bechecked daily or before production isstarted. The results of these tests shouldbe included in the log book.72. Specific equipment for radioactivemeasurements may be required as wellas radioactive reference standards.Instrument for measuring radioactivityshould be calibrated by an institutionaccredited by the Goverment.Processing of Radiopharmaceuticals73. A minimum number of steps should beinvolved during processing operations.Only pre-tested and certified, and ifrequired freshly prepared reagentsshould be used. Use of closedprocedures reduces contamination andenables a single step formulation of theproduct. A well-maintained fume hoodand laminar flow clean air workstationshould be used. Use of UV lampsreduces the microbial load prior to use.Both the boxes should be disinfectedwith 70% ethanol or surfacedisinfectants prior to starting the work.Sterile gloves should be usedthroughout the operation and wastegenerated removed, stored separatelyand disposed off as per standardprocedures.74. All equipment and surrounding workareas must be cleaned thoroughly at theend of the day. Ceilings, walls and otherstructural surfaces must be cleanedregularly and rooms fumigated on amonthly basis.Edisi 2009 - 64 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka75. Rangkaian penyaring steril sekalipakaihendaklah digunakan untukproses penyaringan aseptis.Penyaring ini hendaklah diujiintegritasnya dengan bubble test ataukemampuannya menyaring kulturmikroorganisme Serratia marcescens.PRODUKSI STERIL76. Untuk produksi steril, area kerja dimana produk atau wadah kemungkinanterpapar hendaklah memenuhipersyaratan lingkungan sesuai Aneks 1Pedoman CPOB edisi tahun 2006.77. Bila menggunakan sistem tertutup danotomatis, misal hot-cell untuk sintesakimia, pemurnian, penyaringan steril ditempat, lingkungan dengan kelaskebersihan C mencukupi. Hot-cellhendaklah memenuhi kelas kebersihanyang tinggi, dengan udara masuk yangdisaring, dalam keadaan tertutup.Aktivitas aseptis harus dilakukan di areakelas A.78. Sebelum memulai produksi, perakitanperalatan steril dan penunjang (selang,saringan steril dan vial steril yangsudah tertutup dan tersegel ke jalurpengisian yang tertutup rapat) harusdilakukan dalam kondisi aseptis.Pembuatan Kit Steril79. Jika garam Stano (Sn 2+ ) digunakandalam pembuatan kit nonradioaktif,larutan ruahan hendaklah dialiri gasnitrogen dengan kemurnian sangattinggi yang disaring selamapreparasi. Kegagalan dalam menjagakondisi di atas dapat mengurangistabilitas produk akhir.80. Penyaringan adalah metode terpilihuntuk sterilisasi larutan ruahan yangdigunakan dalam preparasi kitnonradioaktif steril.Sterilisasi dengan Sinar Gamma81. Kit beku kering dapat disterilisasidengan iradiasi sinar gamma, namunAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals75. Sterile disposable filter assembliesshould be used for aseptic filtrationprocedures. These should be tested fortheir integrity by either the bubble test orby their ability to filter a culture of themicroorganism, Serratia marcescens.STERILE PRODUCTION76. For sterile products the working zonewhere products or containers may beexposed should comply with Annex 1GMP Guideline 2006 edition.77. In case of use of closed and automatedsystems (chemical synthesis,purification, on-line sterile filtration) agrade C environment (usually “hot-cell”)will be suitable. Hot-cells should meet ahigh degree of air cleanliness, withfiltered feed air, when closed. Asepticactivities must be carried out in a gradeA area.78. Prior to the start of manufacturing,assembly of sterilised equipment andconsumables (tubing, sterilised filtersand sterile closed and sealed vials to asealed fluid path) must be performedunder aseptic conditions.Manufacture of Sterile Kits79. Where stannous salts are used in coldkit manufacture, bulk solutions shouldbe maintained under filtered ultra-highpuritynitrogen during preparation.Failure to do so may result in reducedstability of the final product.80. The method of choice for the sterilizationof bulk solutions used in the preparationof sterile cold kits is by filtration.Gamma Ray Sterilization81. Freeze dried kits may be sterilized bygamma irradiation. But the effects of theEdisi 2009 - 65 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakadampak iradiasi terhadap komponenkit hendaklah diteliti. Uap air residudalam produk beku kering dapatmemberikan dampak buruk terhadapstabilitas komponen kit selamairadiasi. Kandungan uap air di dalamkit beku kering yang akan disterilisasidengan sinar gamma hendaklahdikendalikan secara seksama.Radiofarmaka Positron EmissionTomography (PET)82. Banyak radiofarmaka yang digunakandalam PET dipreparasi denganmenggunakan radionuklida berumurpendek. Karena waktu paruhtersebut sangat pendek, preparasiradiofarmaka hendaklah dilakukan diinstitusi medis atau yang berdekatan.Secara umum, prinsip yang berlakuuntuk radiofarmaka juga berlakuuntuk radiofarmaka PET. Karenatidak mungkin melakukan pengujianlengkap atas preparasi ini sebelumdiberikan kepada pasien, makaproses preparasi dan pengawasanmutunya hendaklah divalidasi secaramenyeluruh.83. Dikarenakan umur produk yangpendek, pelulusan dapat didasarkanpada pengujian terbatas. Uji laindapat dilakukan setelah penggunaanproduk oleh pasien untukmengonfirmasi kesesuaian produk.84. Pengujian hendaklah ditetapkanuntuk memastikan kinerja yangmemuaskan dari peralatan otomatis.Persyaratan untuk piranti lunakkomputer mungkin diperlukan.85. Untuk radiofarmaka yang ditandaidengan radionuklida yang waktuparuhnya lebih dari 20 menit, padatiap bets produk direkomendasikanuntuk dilakukan uji pH, pemerian,kemurnian radiokimia, aktivitasspesifik (bila berisiko toksik atau bilalokalisasinya tergantung pada massajaringan (mass-dependent)).86. Sterilitas, apirogenisitas, kemurnianAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsirradiation on the kit components shouldbe studied. Residual moisture in freezedriedproducts may have an adverseeffect on the stability of kit componentsduring irradiation. Moisture contentshould thus be carefully controlled inlyophilized kits that are gammasterilized.Positron Emission Tomography (PET)Radiopharmaceuticals82. Many radiopharmaceuticals used inpositron emission tomography (PET) areprepared using short-lived radionuclides.Because of the very short half-livesinvolved, the preparation of theradiopharmaceutical should take placeeither in the medical institution ornearby. In general, the principlesapplicable to radiopharmaceuticals alsoapply to PET radiopharmaceuticals. As itis not possible to fully test thesepreparations prior to patientadministration, the preparation processand its control should be thoroughlyvalidated.83. Because of the short life of the product,release may be based on a limitednumber of tests. Other tests can beperformed subsequent to patient use toconfirm the suitability of the product.84. Tests should be established to ensurethe satisfactory performance ofautomated equipment. Therequirements for computer software maybe needed.85. For radiopharmaceuticals labeled with aradionuclide for which the half life isgreater than 20 minutes, it isrecommended that the tests for pH,appearance, radiochemical purity,specific activity (where there are toxicityconcerns or where the localization ismass-dependent) be performed onevery batch of product.86. Sterility, apyrogenicity, chemical,Edisi 2009 - 66 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakakimia, kemurnian radionuklida, dankemurnian radiokimia hendaklahditetapkan sebagai bagian dari ujipengawasan mutu akhir selamavalidasi proses preparasi dan untukbets produksi awal. Tiap penyebabkegagalan dalam memenuhispesifikasi hendaklah dijelaskan.Penyelidikan hendaklah dilakukanterhadap kejadian kegagalan kritisseperti untuk sterilitas ataukemurnian radiokimia. Bilapenyelidikan tersebut memerlukanperubahan prosedur, maka validasiulang hendaklah dipertimbangkan.87. Stabilitas terhadap radiasi untuksemua komponen yang terpaparradiasi tinggi hendaklah ditetapkan,demikian juga jadwal perawatan danpenggantiannya.88. Perhatian khusus hendaklah diberikanpada kondisi iradiasi untukmenetapkan dampak perubahan padatiap parameter kemurnianradionuklida, radiokimia atau kimiaproduk akhir. Parameter kritismeliputi arus berkas, energi ambang,energi partikel, komposisi isotop daribahan target, penempatan target,waktu iradiasi, komposisi bahanpendukung dan kemurnian kimiatarget.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsradionuclidic and radiochemical purityshould be determined as part of the finalquality control testing during thevalidation of the preparation procedureand for the initial production batches.Reasons should be sought for anyfailure to meet specification. In the eventof a critical failure e.g. for sterility orradiochemical purity, an investigationshould be carried out. Where such aninvestigation leads to amendment ofprocedures, revalidation should beconsidered.87. Radiation stability should be establishedfor all components subjected to highradiation exposures and appropriatereplacement and maintenanceschedules established.88. Particular attention should be paid to theirradiation conditions to establish theeffect of changes in any parameter onthe radionuclidic, radiochemical orchemical purity of the final product.Critical parameters include beamcurrent, threshold energy, particleenergy, isotopic composition of targetmaterial, target alignment, irradiationtime, composition of backing materialand chemical purity of target.PELABELAN89. Semua produk hendaklah diberiidentitas jelas dengan label yang harustetap melekat pada wadah dalamberbagai kondisi penyimpanan.Sebagian area pada wadah tidak bolehtertutup label agar dapat diinspeksi isiwadahnya. Apabila wadah akhir tidakcocok untuk diberi label, label hendaklahdimasukkan ke dalam bungkusan atauditempelkan ke bahan pembungkus.Informasi tentang sistem penomoranbets harus disampaikan kepada OtoritaPengawasan.LABELLING89. All products should be clearly identifiedby labels, which must remainpermanently attached to the containersunder all storage conditions. An area ofthe container should be left uncoveredto allow inspection of the contents. If thefinal container is not suitable forlabelling, the label should appear on itspackage. Information on batch codingmust be provided to the regulatoryauthorities.Edisi 2009 - 67 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaPembungkusan dan Pelabelan90. Bila wadah mengandung zatradioaktif maka pembungkusanmensyaratkan adanya perlakuantambahan, yakni pemberian perisaitimbal.Tiap desain pembungkus yangdigunakan untuk radiofarmakahendaklah disertifikasi oleh BAPETEN.91. Informasi berikut hendaklahtercantum pada instruksipembungkusan:a) nama produk;b) deskripsi bentuk dan dosisradiofarmaka, kekuatan,konsentrasi radioaktif padatanggal dan waktu yangdicantumkan (jam dan menit);c) ukuran bungkusan yangdinyatakan dalam jumlah vial,berat atau volume dari isi vial;d) bila perlu, pada bahanpembungkushendaklahdicantumkan instruksi yang jelasmengenai penanganan; dane) bila perlu, gunakan bahanpembungkus cetak yang relevan.Bila tidak, label cetak denganmencantumkan data produk yangmemadai, dianggap cukup untukpengiriman.92. Dispensing, pembungkusan dantransportasi radiofarmaka hendaklahmengikuti peraturan OtoritaPengawasan dan atau pedomaninternasional.Bahan Pembungkus93. Bahan pembungkus dapat meliputikotak thermocol, kotak karton, wadahtimah, kapas penyerap, wadah timbal,label, dan lain-lain.94. Label radiofarmaka harus mengikutiperaturan Otorita Pengawasan dankesepakatan internasional. Labelradiofarmaka yang terdaftar harusmendapatkan persetujuan dari OtoritaPengawasan.Packaging and LabelingAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals90. When radioactivity is involved thepackaging requires an additionaloperation, namely lead shielding.Each type of packaging design forradiopharmaceuticals should be certifiedby BAPETEN.91. The following information may beprovided in the packing instructions:a) name of the product;b) description of radiopharmaceuticalform, strength, radioactiveconcentration with date and time(hour and minute);c) the pack size expressed in terms ofnumber of vials, weight or volumeof the contents;d) where appropriate the packagingmaterials should be cited along withclear instructions about handling;ande) where appropriate the relevantprinted packaging materials areused. Otherwise printed labels withadequate product data may besufficient for dispatch.92. The dispensing, packaging andtransportation of radiopharmaceuticalsshould comply with the regulatoryauthorities and or internationalGuideline.Packing Materials93. Packing materials may includethermocol boxes, cardboard boxes, tincontainers, absorbent cotton, leadcontainers, labels etc.94. The labels of radiopharmaceuticals mustcomply with the regulatory authority andinternational agreements. For registeredradiopharmaceuticals, the regulatoryauthority must approve the labels.Edisi 2009 - 68 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka95. Label wadah dan/atau containerhendaklah mencantumkan:a) nama produk dan/atau kodeidentitas produk;b) nama radionuklida. Catatan: tidakberlaku untuk kit radiofarmaka;c) nama industri pembuat atauperusahaan;d) Radioaktivitas per unit dosis:(Catatan: tidak berlaku untuk kitradiofarmaka): untuk sediaan cairan:radioaktivitas total dalamwadah, atau konsentrasiradioaktif per ml, pada tanggalyang dicantumkan, dan bilaperlu jam dan menit, danvolume cairan dalam wadah; untuk sediaan padat, misalproduk beku kering (freezedried) radioaktivitas total padatanggal yang dicantumkan, danbila perlu jam dan menit; untuk sediaan kapsul:radioaktivitas dalam tiapkapsul pada tanggal yangdicantumkan, dan bila perlujam dan menit, dan jumlahkapsul dalam wadah; dan bila relevan, cantumkan simbolinternasional untuk radioaktivitas.96. Label bungkusan hendaklahmencantumkan:a) komposisi;b) radionuklida;c) radioaktivitas pada saatpengiriman;d) cara pemberian produk;e) tanggal daluwarsa;f) kondisi khusus penyimpanan,bila ada; dang) informasi wajib yang berkaitandengan peraturan pengirimanbahan radioaktif.97. Brosur dalam bungkusan hendaklahmencantumkan informasi spesifiktentang produk dan indikasipenggunaan produk. Informasi initerutama sangat penting untuk preparasikit radiofarmaka dan hendaklahmencantumkan:a) nama produk dan deskripsiAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals95. The label on the container should show:a) the name of the drug product and/orthe product identification code;b) the name of the radionuclide. Note:Not applicable for kit;c) the name of the manufacturer or thecompany;d) The radioactivity per unit dose(Note: Not applicable for kit): for liquid preparations, the totalradioactivity in the container, orthe radioactive concentration permillilitre, at a stated date, and, ifnecessary, hour and minute, andthe volume of liquid in thecontainer; for solid preparations, such asfreeze-dried preparations, the totalradioactivity at a stated date and,if necessary, hour and minute; for capsules, the radioactivity ofeach capsule at a stated date and,if necessary, hour and minute,and the number of capsules in thecontainer; and where relevant, the internationalsymbol for radioactivity.96. The label on the package should state:a) the composition;b) the radionuclide;c) the amount of radioactivity at thetime of dispatch;d) the route of administration;e) the expiry date;f) any special storage conditions; andg) mandatory information related totransport regulations for radioactivematerials.97. The leaflet in the package shouldcontain the specific product informationand indications for use. This informationis especially important for preparationkits and should include:a) the name of the product and aEdisi 2009 - 69 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakapenggunaannya;b) isi kit;c) identifikasi dan persyaratan mutubahan radioaktif penanda yangdapat digunakan untuk preparasiradiofarmaka, yaitu: petunjuk preparasi radiofarmaka,termasuk rentang radioaktivitasdan volumenya, berikutpernyataan persyaratan kondisipenyimpanan bagi radiofarmakayang dipreparasi; pernyataan masa edarradiofarmaka yang dipreparasi; indikasi dan kontraindikasi (padakehamilan, anak-anak, reaksiobat, dan lain-lain) dariradiofarmaka yang dipreparasi; peringatan dan perhatian terkaitdengan komponen danradiofarmaka yang dipreparasi,termasuk aspek keselamatanradiasi; farmakologi dan toksikologi dariradiofarmaka yang dipreparasi,termasuk rute eliminasi danwaktu paruh efektif, jika ada; dosis radiasi yang akan diterimapasien dari radiofarmaka yangdipreparasi; peringatan yang harusdiperhatikan oleh petugas terkaitdan pasien selama preparasi danpemberian radiofarmaka kepasien dan peringatan khususuntuk pemusnahan wadah dansisa produk yang tidakdigunakan; keterangan tentang penggunaanradiofarmaka yang dipreparasidan dosis yangdirekomendasikan; keterangan tentang carapemberian radiofarmaka yangdipreparasi; dan metode dan spesifikasi yangdibutuhkan untuk mengujikemurnian radiokimia, berlakuuntuk kit tertentu (misal: yangdipengaruhi oleh variabilitas diluar batas yangAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsdescription of its use;b) the contents of the kit;c) the identification and qualityrequirements concerning theradiolabelling materials that can beused to prepare theradiopharmaceutical, namely: the directions for preparing theradiopharmaceutical, including therange of activity and the volume,together with a statement of thestorage requirements for theprepared radiopharmaceutical; a statement of the shelf-life of theprepared radiopharmaceutical; the indications andcontraindications (pregnancy,children, drug reactions, etc.) inrespect of the preparedradiopharmaceutical; warnings and precautions inrespect of the components andthe prepared radiopharmaceutical,including radiation safety aspects; where applicable, thepharmacology and toxicology ofthe prepared radiopharmaceutical,including the route of eliminationand the effective half-life; the radiation dose that a patientwill receive from the preparedradiopharmaceutical; the precautions to be taken byusers and patients during thepreparation and administration ofthe product and the specialprecautions for the disposal of thecontainer and any unconsumedportions; a statement of the recommendeduse of the preparedradiopharmaceutical and therecommended dosage; a statement of the route ofadministration of the preparedradiopharmaceutical; and if appropriate for particular kits(i.e. those subject to variabilitybeyond the recommended limits),the methods and specificationsneeded to check radiochemicalpurity.Edisi 2009 - 70 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsdirekomendasikan).CATATAN PRODUKSI DAN DISTRIBUSI98. Catatan produksi bets produk rutinharus memuat sejarah pembuatan tiapbets radiofarmaka secara lengkap, danmenunjukkan bahwa produk telahdibuat, diuji, diisi, dikemas dandidistribusikan sesuai prosedur tertulis.99. Catatan terpisah untuk penerimaan,penyimpanan, pemakaian danpemusnahan bahan radioaktifhendaklah disimpan sesuai peraturanproteksi radiasi.100. Catatan distribusi hendaklah disimpan.Karena pengembalian produk radioaktiftidak praktis, prosedur penarikankembali produk tersebut lebihditekankan pada pencegahanpenggunaan produk kembalian daripadapelaksanaan pengembalian produk itusendiri. Pengembalian produk radioaktif,bila perlu, hendaklah dilaksanakanmenurut peraturan transportasi nasionaldan atau internasional.PRODUCTION AND DISTRIBUTIONRECORDS98. The production records of regularproduction batches must provide acomplete account of the manufacturinghistory of each batch of aradiopharmaceutical, showing that it hasbeen manufactured, tested, dispensedinto containers and distributed inaccordance with the written procedures.99. Separate records for the receipt,storage, use and disposal of radioactivematerials should be maintained inaccordance with radiation protectionregulations.100. Distribution records should be kept.Since the return of radioactive productsis not practical, the purpose of recallprocedures for such products is toprevent their use rather than an actualreturn. If necessary, the return ofradioactive products should be carriedout in accordance with international andor national transport regulations.PENGAWASAN MUTU101. Beberapa radiofarmaka (misal yangberumur pendek) digunakan sebelumseluruh parameter uji kualitas (misal ujisterilitas, endotoksin, kemurnianradionuklida, dll.) selesai dikerjakan.Untuk itu, implementasi dan kepatuhanterhadap sistem Pemastian Mutu mutlakdilaksanakan.Pengambilan Sampel102. Jumlah sampel yang biasanyadiambil dalam analisis sediaanfarmasi mungkin perlu dimodifikasi,tetapi hendaklah memadai untukdilakukan pengujian ulang (sampelpembanding).QUALITY CONTROL101. Several radiopharmaceuticals (e.g.,short-lived radiopharmaceuticals) areused before all quality control testing(e.g. tests for sterility, endotoxin,radionuclidic purity, etc.) has beencompleted. The implementation of andcompliance with the Quality Assurancesystem are therefore essential.Sampling102. The number of samples normally takenin pharmaceutical analysis may have tobe modified but should be adequate topermit repeat testing (referencesamples).Edisi 2009 - 71 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka103. Jumlah sampel yang biasanya diambiluntuk uji sterilitas tidak perluditerapkan pada radiofarmaka karenadalam satu bets jumlahnya hanyasedikit.Bahan Awal104. Uji khusus mungkin harus dirancangdan dilaksanakan untuk menunjukkantidak ada sedikitpun impuritas yangspesifik diperbolehkan misal dalambahan target. Proses iradiasimerupakan uji yang terbaik.105. Bahan baru yang disintesis sendirihendaklah dikarakterisasi dan diujisebelum digunakan.Produk JadiKemurnian Radionuklida106. Pengujian kemurnian radionuklidahendaklah dilakukan pada bahan awalradioaktif sebelum preparasi suatusenyawa bertanda.107. Pemancar beta dan gamma biasanyamerupakan impuritas utama yangdiamati, tetapi pada produk hasil fisi,impuritas pemancar alfa hendaklahdiamati juga.108. Kalibrasi energi dari instrumenhendaklah sering dilakukan denganmenggunakan sumber (radioaktif)acuan dan diverifikasi sebelumdipakai dengan menggunakansumber standar yang berumurpanjang.Kemurnian Radiokimia109. Kemurnian radiokimia hendaklahditentukan, menggunakan berbagaiteknik termasuk pemisahankromatografis, ekstraksi denganpelarut, KCKT, elektroforesis danpresipitasi. Metode kromatografikertas dan kromatografi lapisan tipisbiasanya digunakan untuk penentuankemurnian radiokimia suaturadiofarmaka. Pemilihan teknikAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals103. The number of samples normally takenfor a sterility test does not necessarilyapply for radiopharmaceuticals becauseof the small number in a batch.Starting Materials104. Special tests may have to be designedand carried out to show the absence ofthe very small amounts of specificimpurities acceptable. e.g. in targetmaterial. The best test may be anirradiation process.105. The new materials which aresynthesized in house should becharacterized and tested before use.Finished ProductsRadionuclidic Purity106. Radionuclidic purity testing should bedone on the radioactive starting materialbefore the preparation of individuallabeled compounds.107. Beta and gamma-emitting impurities arenormally the main objective but forfission-produced materials alphaemittingimpurities should also be lookedfor.108. Energy calibration of instruments shouldbe performed frequently by referencesources and verified prior to use using along-lived standard.Radiochemical Purity109. Radiochemical purity should determinedby a variety of techniques includingchromatographic separation, solventextraction, HPLC, electrophoresis andprecipitation. Paper chromatographyand thin layer chromatography methodsare commonly used for determination ofradiochemical purity ofradiopharmaceuticals. The selection ofthe technique will depend upon theEdisi 2009 - 72 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakatergantung pada kompleksitaspreparasi radiofarmaka.Konsentrasi Radioaktif110. Penentuan secara independenkonsentrasi radioaktif yangsesungguhnya hendaklah dilakukanoleh Pengawasan Mutu denganinstrumen yang berbeda dari yangdigunakan dalam proses pembuatan.111. Untuk tiap radiofarmaka, kandunganradioaktivitas, konsentrasi radioaktifdan dosis atau volume yang diberikankepada pasien hendaklah ditentukan.Kemurnian Kimia112. Kontaminan kimia, misal logam dalamjumlah yang sangat sedikit,hendaklah diidentifikasi danditentukan, untuk mencegah ataumengurangi dampak yang mungkinterjadi pada proses penandaanradiofarmaka.113. Untuk kit radiofarmaka yangmengandung garam Stano (Sn 2+ )sebagai bahan pereduksi, kandungangaram Stano (Sn 2+ ) hendaklahditentukan dengan menggunakanmetode seperti iodometri ataupolarografi.Ukuran Partikel114. Jumlah dan ukuran partikel dalamlarutan suspensi atau larutan koloidhendaklah ditentukan.pH115. Semua radiofarmaka hendaklahmempunyai pH yang sesuai untukkestabilan dan integritasnya. pHdapat ditentukan menggunakankertas pH atau pH meter.Distribusi Biologis116. Untuk beberapa radiofarmaka, ujidistribusi biologis hendaklahAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalscomplexity of the radiopharmaceuticalpreparation.Radioactive Concentration110. Independent determination of the actualradioactive concentration should becarried out by Quality Control with adifferent instrument from that used in themanufacture.111. For any radiopharmaceuticals,radioactivity content, radioactiveconcentration and the dose or volumeadministered to the patient should bedetermined.Chemical Purity112. Chemical contamination such as thepresence of trace amounts of metalsshould be determined and addressed,so as to prevent or reduce possibleeffects on the radiolabelling of theradiopharmaceuticals.113. For cold kits containing stannous salt asa reducing agent, the stannous contentshould be determined using methodssuch as iodometry or polarography.Particle Size114. The particle number and sizes insuspensions or colloidal solutionsshould be determined.pH115. All radiopharmaceuticals should have anappropriate pH for their stability andintegrity. The pH may be determinedusing pH paper or pH meter.Biological Distribution116. For some radiopharmaceuticals, thebiological distribution test should beEdisi 2009 - 73 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakadilakukan sebagai indikator mutu dankinerja yang diharapkan dariradiofarmaka.117. Prosedur yang ditetapkan dalammonografi farmakope dapat diadopsidalam uji biodistribusi ini.Studi Stabilitas118. Studi stabilitas hendaklah dilakukanpada minimum tiga bets pilot ataubets produksi. Bila hasil yangdiperoleh dari ketiga bets berbedasecara signifikan, hendaklahdilakukan pengujian pada betsberikutnya.119. Karena beberapa produkmenunjukkan ketidakstabilan secaratiba-tiba pada mulanya, maka datahendaklah diambil pada pengujianantar waktu (waktu awal dan waktuakhir) sampai pada dan melewatimasa edar produk yangdirencanakan.120. Dalam program pengujian, produkhendaklah diuji terhadap seluruhspesifikasi pada saat preparasi. Padapengujian antar waktu, parameteryang mungkin berubah hendaklahdiukur. Jenis parameter meliputi:a) Kestabilan fisis, misal ukuranpartikel;b) Kestabilan kimiawi, misal pH,kandungan benzyl alcohol;c) Konsentrasi radioaktif;d) Kemurnian radiokimiawi;e) Biodistribusi; danf) Kandungan Stano (Sn 2+ ) (misaluntuk kit 99m Tc).121. Bila produk akan disimpan dalamlemari pendingin tanpa peringatan“Jangan dibekukan”, maka kestabilan,terutama kestabilan fisis (misal tidakterbentuk endapan, tidak terjadidenaturasi protein) pada suhu sekitar-5 o C hendaklah dibuktikan.122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruhumur produk terhadap kestabilanproduk setelah rekonstitusi hendaklahAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsperformed as an indicator of the qualityand expected performance of theradiopharmaceuticals.117. Established procedures inpharmacopoeia monographs may beadopted in the biodistribution test.Stability Study118. Stability studies should be performed ona minimum of three pilot or productionbatches. If discordant results areobtained between the three batches,further batches should be examined.119. As many products show a sudden onsetof instability, data should be obtained atintermediate points up to and beyondthe planned shelf-life of the product.120. In the testing program, the productshould be tested to full specification atpreparation. At intermediate points,parameters that are likely to changeshould be measured. Typicalparameters include:a) Physical stability e.g. particle size;b) Chemical stability e.g. pH, benzylalcohol content;c) Radioactive concentration;d) Radiochemical purity;e) Biodistribution; andf) Stannous tin content (e.g. for99mTc cold kits).121. If the product is to be stored underrefrigeration without the warning "Do notfreeze", then stability, particularlyphysical stability (e.g. no precipitateformation, no denaturation of protein) atabout -5°C should be demonstrated.122. In the case of cold kits, the effect of kitage on the stability of the product afterreconstitution should be demonstrated.Edisi 2009 - 74 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsdibuktikan.123. Rekonstitusi hendaklah dilakukanpada kondisi rekonstitusi ekstrim danpengukuran hendaklah dilakukanpada waktu rekonstitusi dan padaatau setelah produk yangdirekonstitusi tersebut daluwarsa.124. Data stabilitas tambahan hendaklahtersedia, yang mencakup masasimpan yang dinyatakan dari produknonaktif ketika direkonstitusi denganaktivitas 99m Tc tertinggi dan terendahuntuk digunakan pada preparasiradiofarmaka bertanda99m Tcmenggunakan volume rekonstitusimaksimum dan minimum.125. Data hendaklah tersedia untukkonsentrasi radioaktif tertinggi yangakan digunakan untuk rekonstitusi.126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah,maka data stabilitas hendaklahdiperbaharui.Uji Sterilitas127. Semua radiofarmaka untukpenggunaan parenteral harus steril.Meskipun tidak selalu memungkinkanuntuk menunggu hasil uji sterilitassebelum diluluskan untukpenggunaan karena sifat alamiahradioaktif, uji sterilitas hendaklahmenjadi bagian dari pengawasanmutu produksi. Proses produksihendaklah divalidasi secara teratur.128. Uji sterilitas hendaklah dilakukansesuai prosedur yang ditetapkandalam Farmakope Indonesia ataufarmakope internasional yang diakuioleh otorita pengawasan.Uji endotoksin bakteri129. Endotoksin bakteri menyebabkanefek pirogenik. Pengujian pirogen invivosecara teratur pada kelinci(durasi uji: 24±5 jam) untukmemastikan apirogenisitas produkmungkin tidak dapat dilakukan123. Reconstitution should be performedusing the extremes of the reconstitutionconditions and measurements should bemade both at the time of reconstitutionand at or after the time at which thereconstituted product expires.124. Additional stability data should beavailable covering the claimed shelf lifeof the inactive product whenreconstituted with both the highest andlowest activities of 99mTc to be used forpreparation of the 99mTc labelledradiopharmaceuticals in the minimumand maximum reconstitution volumes.125. The data should be available for thehighest radioactive concentration to beused for reconstitution.126. If the final packaging form is to bechanged, stability data should beregenerated.Sterility Test127. All radiopharmaceuticals for parenteraladministration should be sterile.Although it is not always possible toawait the result of the sterility of theproduct before release for use becauseof the radioactive nature of product, thetest should constitute a control of thequality of production. The productionprocess should be validated usingappropriate test runs at regular intervals.128. Sterility test should be performed basedon procedures describes in the nationalpharmacopeia or pharmacopeiaapproved by the national authority.Bacterial endotoxin test129. Bacterial endotoxins cause a pyrogeniceffect. Regular in-vivo pyrogen testing inrabbits (duration of test: 24 ± 5 h), whichensures the apyrogenicity of theproduct, is not possible prior to release /use of the product. In vitro test forEdisi 2009 - 75 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakasebelum pelulusan/penggunaanproduk. Uji in vitro untuk bakteriendotoksin dapat menggunakanmetode Limulus Amoebocyte Lysate(LAL).130. Pemeriksaan lengkap produk padasampel dummy hendaklah dilakukanuntuk beberapa bets sebelummemulai formulasi radiofarmakasecara rutin. Dalam hal fasilitasmengalami kerusakan atau berhentiberoperasi, keyakinan terhadapkondisi kerja yang tepat hendaklahditentukan kembali denganmelakukan analisis lengkap padabeberapa bets radiofarmaka.Instrumentasi Laboratorium131. Sistem Pengawasan Mutu hendaklahjuga mencakup pemeriksaanlingkungan terhadap radioaktivitasseperti pada sistem ventilasi,saringan udara dan peralatan LAF.Kalibrasi instrumen untuk penentuanradioaktivitas hendaklah jugadiperiksa.Sampel Pertinggal132. Sampel produk antara dan produk akhirradiofarmaka hendaklah disimpan padakondisi penyimpanan yang tepat dandalam jumlah yang cukup untukpenggunaan uji ulang atau verifikasianalisis bets. Contoh pertinggal inihendaklah disimpan selama waktu yangditetapkan menurut masa edarkomponen radioaktif yang digunakan.Namun ketentuan di atas tidak berlakubagi radiofarmaka yang memiliki waktuparuh yang singkat.133. Prosedur pengambilan sampel dapatdisesuaikan menurut tujuan daripengambilan sampel yang dilakukan,tipe pengawasan yang diterapkan dansifat materi yang disampel (misal: betsberukuran kecil dan/atau kandunganradioaktif). Prosedur tersebut hendaklahdiuraikan secara tertulis (dalam Protap).134. Bila suatu bets produk harus dikirimAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsbacterial endotoxin may use the LimulusAmoebocyte Lysate (LAL) test.130. Complete checking of the product ondummy samples should be carried outfor several batches before startingroutine radiopharmacy formulations. Incase of any breakdown/shut down of thefacility, good working conditions andconfidence should be reestablished bycarrying out complete analysis ofseveral batches ofradiopharmaceuticals.Laboratory Instrumentation131. A Quality Control system should alsoinclude radioactivity testing of theenvironment such as on ventilationsystem, air filters and LAF equipment.The calibration of instruments fordetermining radioactivity should also bechecked.Retained Samples132. Samples of the intermediate and finalproducts should be retained in sufficientamounts and under appropriate storageconditions to allow repeated testing orverification of a batch control. Thesesamples should be kept for anappropriate period in accordance withthe shelf-lives of the radioactivecomponents concerned. However, thismay sometimes not be applicable, e.g.for radiopharmaceuticals with a shorthalf-life.133. Sampling procedures may be adapted tothe purpose of the sampling, the type ofcontrols being applied, and the nature ofthe material being sampled (e.g. a smallbatch size and/or its radioactivecontent). The procedure should bedescribed in a written protocol.134. When a production batch must beEdisi 2009 - 76 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakasebelum semua pengujian mutu selesai,hal ini tidak mengurangi keharusanKepala Pemastian Mutu membuatkeputusan resmi yang diambilberkenaan dengan pemenuhanpersyaratan terdokumentasi dari betsproduk tersebut. Dalam hal inihendaklah ada prosedur tertulis yangmerinci semua data produksi danpengawasan mutu yang harusdipertimbangkan sebelum bets produkdikirim. Hendaklah juga tersedia suatuprosedur yang menguraikan tindakanyang diambil oleh Kepala PemastianMutu jika setelah produk dikirimternyata hasil pengujian tidak memenuhisyarat.135. Sampel dari tiap bets produk hendaklahdisimpan, kecuali jika ditetapkan laindalam izin edar.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsdispatched before all tests arecompleted, this does not reduce theneed for a formal recorded decision tobe taken by the Head of QualityAssurance on the conformity of thebatch. In this case there should be awritten procedure detailing all productionand quality control data which should beconsidered before the batch isdispatched. A procedure should alsodescribe those measures which will betaken by the Head of Quality Assuranceif unsatisfactory test results are obtainedafter dispatch.135. Unless otherwise specified in themarketing authorisation, referencesamples of every batch should beretained.DOKUMENTASI136. Seluruh dokumen yang berhubungandengan pembuatan radiofarmakahendaklah dibuat, dikaji dan disahkanserta didistribusikan sesuai proseduryang ditetapkan.137. Spesifikasi bahan awal, label danpembungkus, produk antara kritis danproduk radiofarmaka hendaklahditetapkan. Spesifikasi hendaklahditetapkan juga untuk alat/bahan kritislain yang digunakan dalam prosespembuatan, seperti alat/bahanpenunjang proses, gasket, kit penyaringsteril, yang dapat berdampak kritis padamutu produk.138. Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuksemua bahan pembungkus seperti vial,tutup vial, perisai timbal, label danbrosur (yang memuat instruksipemakaian).139. Dalam spesifikasi bahan awal, bahanpembungkus dan produk jadi,tercantum hal-hal sebagai berikut(gunakan untuk bahan/produk yangsesuai):DOCUMENTATION136. All documents related to themanufacture of radiopharmaceuticalsshould be prepared, reviewed, approvedand distributed according to writtenprocedures.137. Specifications should be establishedand documented for starting materials,labelling and packaging materials,critical intermediates and the finishedradiopharmaceuticals. Specificationsshould also be in place for any othercritical items used in the manufacturingprocess, such as process aids, gaskets,sterile filtering kits, that could criticallyimpact on quality.138. All packaging materials such as vials,stoppers, lead shielding, labels andprinted instructions for use,specifications should be established.139. The list of specifications for startingmaterials, packaging materials andfinished products is given below(appropriate items are applicable):Edisi 2009 - 77 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakaa) nama dan nomor kode;b) uraian bentuk fisik dantampilannya;c) pemasok yang disetujui;d) instruksi pengambilan sampel(termasuk sampel pembanding);e) uji dan batas untuk identifikasi,kemurnian dan penetapan kadar;f) kandungan radioaktivitas danwaktu pengukuran;g) metode analisis yang digunakantermasuk metode pengambilansampel;h) kondisi penyimpanan;i) petunjuk keselamatan kerja yangharus diperhatikan; danj) tanggal daluwarsa.140. Catatan dari aktivitas bahan radioaktifyang diterima, yang digunakan danyang dibuang agar tetap disimpanseperti yang disyaratkan. Nilairadioaktivitas yang akurat harusdicantumkan pada wadah sekunder,bila sulit untuk mencantumkaninformasi ini pada wadah primernya.141. Kriteria penerimaan hendaklahditetapkan untuk radiofarmakatermasuk kriteria pelulusan danspesifikasi masa simpan/masa edar(contoh: identitas kimiawi isotop,konsentrasi radioaktif, kemurnian danaktivitas spesifik).142. Catatan pemakaian, pembersihan,sanitasi atau sterilisasi dan perawatanalat utama hendaklah mencantumkannama produk dan nomor bets biladiperlukan, selain tanggal, waktu dantanda tangan operator yang terlibatdalam kegiatan.143. Data distribusi bets tertentuhendaklah disimpan untukmemungkinkan penarikan kembalidan pencacahan radioaktivitas.144. Catatan lengkap bahan radioaktif danpembuangan limbah harus disimpanseperti yang disyaratkan olehBAPETEN.145. Seluruh catatan hendaklah paling sedikitAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsa) name and code number;b) description of physical form andappearance;c) approved supplier(s);d) sampling instructions (includingreference sample);e) tests and limits for identity, purityand assay;f) radioactivity contents should berecorded with time;g) analytical methods to be usedincluding sampling methods;h) storage conditions;i) safety precautions to be observed;andj) expiration date.140. A record of radioactive material activityreceived, used, and disposed of may bekept as per requirements. Accuratevalues of radioactivity must be given onthe secondary container, as it is difficultto give this information on primarycontainer.141. Acceptance criteria should beestablished for the radiopharmaceuticalincluding criteria for release and shelflife specifications (examples: chemicalidentity of the isotope, radioactiveconcentration, purity, and specificactivity).142. Records of major equipment use,cleaning, sanitisation or sterilisation andmaintenance should show the productname and batch number, whereappropriate, in addition to the date andtime and signature for the personsinvolved in these activities.143. A list showing to which a given batchwas distributed should be kept to permiteventual recall and to make counting forradioactivity possible.144. Complete records of radioactive materialand waste disposal must be maintainedas required by BAPETEN.145. All records should be retained for atEdisi 2009 - 78 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka3 tahun kecuali ditetapkan lain olehotorita pengawasan.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsleast 3 years unless another timeframeis specified in national requirements.DISTRIBUSI DAN PENARIKAN KEMBALIPRODUK146. Catatan lengkap distribusi rincihendaklah disimpan. Hendaklah dibuatprosedur yang menjelaskan tindakanyang diambil berkenaan denganpenghentian penggunaan radiofarmakayang cacat. Proses penarikan kembaliproduk hendaklah dibuktikan dapatdilaksanakan dan selesai dalam waktuyang sangat singkat.DISTRIBUTION AND RECALLS146. Detailed distribution records should bemaintained and there should beprocedures which describe themeasures to be taken for stopping theuse of defective radiopharmaceuticals.Recall operations should be shown to beoperable within a very short time.PROTEKSI DAN KESELAMATANTERHADAP RADIASI147. Dalam pembuatan radiofarmaka(penanganan bahan/ produk, produksi,pengawasan mutu, distribusi danpenyimpanan), aspek proteksi radiasidan keselamatan kerja hendaklahsesuai dengan prosedur yang mengacupada ketentuan Pemerintah yangberlaku.RADIATION PROTECTION AND SAFETY147. The radiation protection and safety forradiopharmaceutical manufacturing(material/ product handling, production,quality control, distribution and storage)should follow the procedures that referto the valid Government requirements.PERSYARATAN MINIMUM UNTUKPELULUSAN PRODUK148. Bentuk Sediaana) Sediaan oralKemurnianidentifikasiradioaktivitas.b) Sediaan injeksiKemurnianradiokimia,radionuklida,radiokimia,identifikasi radionuklida,pengujian sterilitas yang sedangberjalan (dalam progres).149. Kit radiofarmakaPengujian lengkap (kemurnianradiokimia, biodistribusi, pengujiansterilitas, pengujian apirogenitas danlain-lain).150. Generator 99m TcHasil nyata, lolosnya99 Mo ( 99 Mobreakthrough),kemurnian radiokimia,MINIMUM REQUIREMENT FOR PRODUCTRELEASE148. Dosage Forma) OralsRadiochemical purity, radionuclideidentification, radioactivity.b) InjectablesRadiochemical purity, radionuclideidentification, sterility testing inprogress.149. Kits for RadiopharmaceuticalsComplete testing (Radiochemical purity,biodistribution, sterility testing,apyrogenicity testing etc.).150. 99mTc GeneratorYield,99 Mo-breakthrough, radiochemicalpurity, radionuclideEdisi 2009 - 79 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakaidentifikasi radionuklida dan ujisterilitas dalam progres.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsidentification, sterility testing in progress.PERSYARATAN MINIMUM UNTUKFASILITAS PELULUSAN151. Area pengawasan mutu hendaklahdilengkapi dengan area untukmenyimpan instrumen yangdiperlukan pengujian dan ruang yangcukup untuk menyimpan sampelbahan/sampel pertinggal seluruh betsdan catatan pengujian mutu. Areakhusus yang diberi perisai diperlukanuntuk menyimpan sampel bahanradioaktif/ sampel pertinggalradioaktif.152. Kandang hewan hendaklah dilengkapidengan fasilitas yang diperlukanuntuk pemeliharaan dan studi hewantersebut. Fasilitas ini hendaklahselalu dalam keadaan bersih.Prosedur pembersihan danperawatan hendaklah dibuat.Pengelolaan Limbah153. Limbah radioaktif hendaklahdipisahkan ke dalam beberapakategori seperti yang dapat terbakardan tidak, radionuklida umur pendek,sedang dan panjang, jarum tajam danjarum suntik, bangkai hewan(carcasses), dan lain-lain. Limbah inihendaklah diberi perisai secaramemadai selama penyimpanan danpetugas proteksi radiasi hendaklahbertanggung jawab dalampenanganan, penyimpanan danpembuangan limbah radioaktif inisecara aman.154. Pembuangan limbah radioaktifhendaklah mengikuti peraturanPemerintah yang berlaku.Radiofarmasi Rumah SakitDesain dan pembangunan instalasiradiofarmasi (kedokteran nuklir) dirumah sakitFACILITY FOR RELEASE - MINIMUMREQUIREMENT151. The QC area should be provided withthe area for keeping necessaryinstruments required for testing andsufficient storage space for storingsamples/batch control samples and QCrecords. A special shielded area isnecessary for storing radioactivesamples/batch control samples.152. The animal house should be equippedwith the necessary facilities for themaintenance of the animals and animalstudies and should be maintained clean.Protocols for cleaning and maintenanceshould be established.Waste Management153. Radioactive waste should be separatedinto several categories such ascombustible and non-combustible; short,medium and long-lived radionuclides;sharp and syringe needles; carcasses,etc. These wastes should be adequatelyshielded during storage and theradiation safety officer is responsible forthe safe handling, storage and disposalof the radioactive waste.154. Radioactive waste disposal shouldcomply to the government regulation.Hospital RadiopharmacyDesign and setting up of the hospitalradiopharmacyEdisi 2009 - 80 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka155. Instalasi radiofarmasi adalah suatufasilitas di mana formulasiradiofarmaka disiapkan /dipreparasimenggunakan99m Tc atauradionuklida lain dan kit radiofarmakauntuk menghasilkan bentuk sediaanradiofarmaka yang sesuai untukdiberikan kepada pasien.156. Idealnya, instalasi radiofarmasirumah sakit hendaklah memiliki suatuarea aseptis Kelas A dan ruangproses Kelas C. Unit radiofarmasihendaklah ditempatkan dalamdepartemen kedokteran nuklir dankontaminasi mikroba dari pasien keproduk hendaklah dihindari. Sistempintu ganda dalam ruanganhendaklah dipasang sehingga dapatberfungsi sebagai airlock. Sekitar25% udara segar hendaklah dialirkanpada tempat pemasukan udara(intake). Disinfektan udara sepertigenerator ozon dapat dipasang padasistem tata udara. Suatu L-benchdengan jendela perisai timbal dapatdipasang pada meja kerja denganaliran udara laminer (LAF) biladiperlukan.157. Proses yang dilakukan diradiofarmasi rumah sakit bervariasimulai dari dispensing yang sederhanasampai dengan pembuatan kit danradiofarmaka sehingga fasilitashendaklah disesuaikan denganfungsinya.158. Fasilitas hendaklah didesain dandikonstruksi sesuai kebutuhanradiofarmasi dan farmasi.159. Pada saat penerimaan, bungkusanyang berisi bahan radioaktifhendaklah diperiksa terhadap tandakerusakan dan dipantau dengansurveimeter terhadap kebocoran.160. Uji usap hendaklah dilakukan untukmenentukan kontaminasi radioaktifpada permukaan tiap wadah yangdikirim. Temuan kontaminasidan/atau kebocoran hendaklahdilaporkan kepada pemasok.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals155. The radiopharmacy is a facility in whichradiopharmaceutical formulations areprepared using a 99mTc or otherradionuclides and kits so as to obtainthe product in a form suitable foradministration to patients.156. Ideally, a hospital radiopharmacy shouldhave an aseptic area (Class A) androom for processing with Class C. Theradiopharmacy unit should be located inthe nuclear medicine department andmicrobial contamination of the productby patients should be avoided. A doubledoor system can be installed to serve asairlock. About 25% of fresh air should beintroduced at the intake end. Airdisinfectants, such as ozone generatorscan be installed in the air handlingsystem (HVAC). An L-bench lead shieldglass can be housed in the laminar flowbench when required.157. Operations carried out in hospitalradiopharmacy vary from simpledispensing to manufacture of kits andradiopharmaceuticals so the facilitiesshould commensurate with thefunctions.158. Facilities should be designed andconstructed as per the radiopharmacyand pharmaceuticals needs.159. On arrival, packages containingradioactive materials should beinspected for signs of damage andmonitored with a survey meter forleakage.160. A wipe test should be performed todetermine radioactive contamination onthe surface of any shipment container.Any contamination and/ or leakagefound should be reported to the supplier.Edisi 2009 - 81 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka161. Jika terjadi tumpahan radioaktifserius hendaklah dilakukan evakuasidari area sebelum prosespembersihan dan segera dilaporkankepada petugas proteksi radiasi.162. Radionuklida, kit radiofarmaka dandiluen hendaklah diperiksa identitas,tanggal atau waktu daluwarsa danpemeriannya.163. Label identifikasi dengan nomor betsbertanggal hendaklah ditempel padavial pereaksi dan perisai wadahsebelum penambahan bahanradioaktif.164. Lembar catatan radiofarmakahendaklah disimpan untuk tiap betsbahan. Catatan hendaklahmencantumkan nomor bets,produsen, tanggal penerimaan,tanggal/waktu daluwarsa, prosedurpreparasi, pemastian mutu, dan hasilkalibrasi. Masing-masing dosis daribets ini hendaklah dicatat bersamawaktu, radioaktivitas, dosis persatuan volume dan nama atau nomorfile pasien.165. Perisai yang sesuai hendaklah dipilih.Komponen, label dan peralatanhendaklah diperiksa ulang.166. Tiap preparasi hendaklah dilakukanmenurut prosedur tertulis yangdisetujui dan, aman serta handal. Bilamemungkinkan, prosedur hendaklahdirancang sedemikian rupa sehinggasemua komponen yang dibutuhkanditempatkan dalam vial steril, danprosedur manipulatif hanya untuktransfer secara aseptis antar vialmenggunakan alat suntik. Prosedurmanipulasi yang dilakukan padawadah terbuka hendaklahdihindarkan.167. Jumlah tusukan jarum suntik padatutup vial hendaklah diminimalkanuntuk mencegah serpihan tutupmasuk ke dalam vial dan pelepasanpartikel.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals161. Serious spills should require evacuationof the area before any cleanup isundertaken and should be first reportedto the radiation safety officer.162. Radionuclides, kits and diluents shouldbe checked for identity, expiry time/dateand appearance.163. Identifying labels with a dated batchnumber should be affixed to reagentvials and shielding containers prior tothe addition of radioactive material.164. A radiopharmaceutical record sheetshould be maintained for each batch ofmaterial. The record should includebatch-numbers, manufacturer, datereceived, expiration time/date,preparation procedure, qualityassurance, and calibration results. Eachdose from this batch should be recordedwith the time, activity, dose/volume andpatient's name/file number.165. Appropriate shielding should beselected. Components, labels andequipment should then be rechecked.166. Each preparation should be performedin accordance with an approved writtenprocedure that should be safe andreliable. Where possible, methodsshould be devised in which all thecomponents required are contained inpresterilised vials with the onlymanipulative procedure being aseptictransfer between vials using syringes.Methods requiring manipulation in opencontainers should be avoided.167. The number of cap punctures should bekept to a minimum to prevent coring andshedding of particles.Edisi 2009 - 82 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka168. Penutup hendaklah diusap denganbakterisida yang sesuai pada tiappenusukan jarum suntik.169. Perhatian khusus pada teknikpelaksanaan saat melakukanrekonstitusi atau dispensinghendaklah diberikan untuk mencegahkontaminasi silang antar produk.170. Mayoritas radiofarmaka di rumahsakit diperoleh dengan melakukanelusi99m Tc dari sistem generatortertutup dan menambahkannya padakit radiofarmaka dalam sistemtertutup. Proses ini hendaklahdilakukan pada tempat denganhigiene yang baik dan perisai yangsesuai. Dalam hal ini uji mutusederhana seperti pemerian,pengukuran radioaktivitas hendaklahselalu dilakukan. Sewaktu-waktudibutuhkan pemeriksaan kemurnianradiokimia, pH,99 Mo breakthroughdan frekuensi pemeriksaanbergantung pada sumber pasokan.171. Bila proses yang lebih kompleksseperti ekstraksi pelarut, penandaansel dan pembuatan kit atauradiofarmaka dilakukan di rumahsakit, fasilitas dan prosedur yanglebih handal dan memenuhipersyaratan CPOB hendaklahditerapkan. Dalam hal ini, ujitambahan untuk efisiensi penandaandan sterilitas, dan kemurnian kimiahendaklah dilakukan.172. Bila produsen tidak menjaminsterilitas eluat, maka eluat tersebuthendaklah disterilkan dengan otoklafatau dengan penyaringan aseptis.173. Radioaktivitas total hendaklah diukur,dan volum eluat serta waktu kalibrasidicatat. Data ini hendaklah dicatatpada lembar kerja harian, atau yangsejenis. Uji adanya radionuklida indukyang lolos (parent breakthrough)hendaklah dilakukan. Denganmenggunakan teknik aseptis, eluathendaklah digunakan untukmerekonstitusi radiofarmaka menurutAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals168. Closures should be wiped with anappropriate bactericide each time anentry is made.169. Careful attention to technique should begiven to prevent cross-contaminationbetween products during reconstitutionor dispensing procedures.170. The majority of theradiopharmaceutieals in the hospitalsare produced by eluting 99mTc from aclosed generator system and adding tothe sterile cold kits in a closed system.This should be done in a place withgood hygiene and appropriate shielding.In these cases simple QC tests such asappearance, measurement ofradioactivity should be always done.Occasionally, it is desirable to check theradio-chemical purity, pH, 99Mobreakthrough, and the frequencydepending on the sources of the supply.171. When more complex procedures likesolvent extraction, cell labeling andmanufacture of kits /radiopharmaceuticals are undertaken inthe hospital, more reliable facilities andprocedures complying the GMPrequirements should be implemented. Inthese cases additional tests for labelingefficiency and sterility, chemical purityshould be carried out.172. Where the manufacturer does notguarantee the sterility of the eluate, theeluate should be sterilized byautoclaving or aseptic filtration.173. The total radioactivity should bemeasured, and eluate volume andcalibration time noted. These datashould be recorded on a dailyworksheet, or similar. A test for parentbreakthrough should be carried out.Using aseptic technique, the eluateshould be used to reconstitute theradiopharmaceutical in accordance withthe established protocols orEdisi 2009 - 83 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakaprotokol yang ditetapkan atauinstruksi produsen.174. Tingkat dosis hendaklah ditentukanberdasarkan riwayat, umur, beratbadan, jenis kelamin dan luaspermukaan tubuh pasien.175. Tiap dosis hendaklah dihitung,diambil secara aseptis dan terukursebelum diberikan kepada pasien.176. Penanganan hendaklah dilakukansecara hati-hati untuk memastikanmeratanya distribusi partikulatradiofarmaka sebelum pengambilan.177. Kecuali dinyatakan lain, penangananhendaklah dilakukan secara hati-hatiuntuk mencegah udara masuk kedalam produk yang mengandungStano (Sn 2+ ) atau zat pereduksi lain.178. Langkah yang sesuai dalam prosedurhendaklah dilakukan untukmemastikan ketepatan zat, dosis,bentuk sediaan, waktu dan carapemberian pada pasien.179. Cara kerja yang aman hendaklahdiikuti untuk memastikan bahwa tidakada kemungkinan penggunaan alatsuntik atau jarum bekas pakai.180. Untuk mengantisipasi kemungkinanadanya situasi kedaruratan nuklirhendaklah tersedia prosedur tertulisrencana kontingensi yangterpampang dan diketahui olehpersonil.181. Sampel pertinggal kit radiofarmakatidak perlu disimpan di rumah sakit,karena seharusnya penyimpanansampel pertinggal telah dilakukanoleh produsen.182. Sisa radiofarmaka harus disimpanbeberapa hari agar meluruh. Sisa inidapat dianggap sebagai sampelpertinggal untuk pengujian bila terjadiefek samping yang merugikan ataupenyimpangan distribusi.manufacturer's instructions.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticals174. Dosage levels should be determinedbased on patient history, age, weight,sex and surface area.175. Each dose should be calculated,aseptically withdrawn and measuredprior to administration.176. Care should be taken to ensure evendistribution of particulateradiopharmaceuticals prior towithdrawal.177. Unless otherwise indicated, care shouldbe taken to prevent ingress of air intoproducts containing stannous on or anyother reducing agent.178. Appropriate steps should be taken toensure that the intended agent, in theintended dose, in the intended dosageform is received by the intended patientat the intended time via the intendedroute of administration.179. Safe work practices ensuring that thereis no possibility of re-use of syringes orneedles should be followed.180. Contingency plans for dealing with anyforeseeable emergency situationinvolving radioactivity should be writtendown, displayed and known bypersonnel.181. For radiopharmaceuticals at hospitalsthere is no need to keep retainedsample of kits as the manufacturer issupposed to keep such samples.182. As the remains of radiopharmaceuticalwill have to be kept for a few days fordecay, it can be considered as retainedsamples for testing should any adversereaction or unexpected distributionoccur.Edisi 2009 - 84 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsGLOSARIUMDalam Pedoman ini digunakan definisiberikut; dalam konteks lain terminologi inidapat mempunyai arti yang berbeda.BAPETENBadan Pengawas Tenaga Nuklir adalahLembaga Pemerintah NonKementerian(LPNK) yang berada di bawah danbertanggung jawab kepada PresidenRepublik Indonesia. BAPETEN bertugasmelaksanakan pengawasan terhadap segalakegiatan pemanfaatan tenaga nuklir diIndonesia melalui peraturan perundangan,perizinan dan inspeksi sesuai denganperaturan perundangan yang berlaku.Bahan Pembungkus (Lihat contoh,Gambar 1)Terdiri dari satu atau lebih wadah dankomponen lain yang penting sebagaipengungkung wadah dan fungsikeselamatan lain.Wadah sekali-pakai terbuat dari gelas ataubahan lain yang sesuai, sedangkankomponen penunjang dapat terdiri daricontainer timbal untuk pelindung radiasi,stirofom, kaleng dan boks atau drum.BungkusanProduk lengkap setelah prosespembungkusan. Bungkusan terdiri dariradiofarmaka, bahan pembungkus danbahan pelindung radiasi yang memenuhistandar keselamatan pengangkutan dansiap untuk distribusi.Eluat Generator RadionuklidaLarutan yang mengandung radionuklidaanak yang diperoleh dari elusi generatorradioisotop.ElusiSuatu metode untuk mengeluarkan zatteradsorpsi dari bahan padat pengadsorpsi(seperti resin penukar ion) denganmenggunakan cairan.Enclosure (lihat juga Glove Box)Suatu struktur yang terdiri dari ruangan yangGLOSSARYFor the purpose of the Guidelines, thefollowing definitions are used. They mayhave different meanings in other contexts.BAPETENThe Nuclear Energy Regulatory Agency is aNon-Ministerial Government Institutionoperating under and reporting directly to thePresident of the Republic of Indonesia. Theagency controls all the activities related tothe utilization of nuclear energy in Indonesiaas regulated by the Indonesian law,authorization from the government andthrough inspection according to the existingregulation.Packaging Material (Example: see Figure1)Shall mean one or more receptacles and anyother components necessary for thereceptacles to perform the containment andother safety functions.Disposable receptacles made of glass orother suitable substances, while othercomponents may consist of lead containerfor radiation shielding, styrofoam, can, andbox or drum.PackageThe complete product after packagingprocess. The package consist ofradiopharmaceutical content, packagingmaterial and radiation shielding, that complyto safety standard of transportation andready for distribution.Radionuclide Generator EluateSolution containing daughter radionuclideobtained from elution of radioisotopegenerator.ElutionA method of “washing off” an adsorbedsubstance from a solid adsorbing matter(such as ion-exchange resin) with a liquid.Enclosure (see also Glove Box)A structure consisting of an area that hasEdisi 2009 - 85 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakadikungkung untuk maksud tertentu.Generator RadionuklidaSuatu sistem di mana radionuklida anak(yang memiliki waktu paruh pendek)dipisahkan dengan cara elusi atau cara laindari radionuklida induk (yang memiliki waktuparuh panjang) dan kemudian digunakanuntuk produksi sediaan radiofarmaka.Glove Box (Lihat contoh, Gambar 4)(1) Boks kedap udara atau bertekanannegatif yang umumnya terbuat daribahan sintetis transparan di mana zatradioaktif, misal tritium atau plutonium,dapat ditangani dengan amanmenggunakan sarung tangan yangdapat masuk ke dalam boks.(2) Enclosure yang digunakan untukmengungkung bahan berbahaya dandapat diakses operator melalui portalsarung tangan atau lubang terbataslain.Hot Cell (Lihat contoh, Gambar 2)Ruang yang terkungkung sangat ketat dimana zat beradioaktivitas tinggi dapatditangani dengan menggunakan manipulatordari jarak jauh. Keseluruhan proses dapatdiamati melalui jendela yang terbuat darikaca timbal sehingga tidak membahayakanpersonalia.Hot Laboratory (Lihat contoh, Gambar 3)Fasilitas yang didesain sedemikian rupauntuk penanganan zat dengan radioaktivitastinggi secara aman. Suatu hot lab biasanyaberisi satu atau lebih hot cell.Kit RadiofarmakaPada umumnya berupa suatu vial yangberisi komponen nonradionuklida darisediaan radiofarmaka, biasanya dalambentuk produk steril tervalidasi dan kepadaproduk tersebut ditambahkan radionuklidayang dikehendaki atau di mana radionuklidatersebut diencerkan lebih dahulu sebelumdigunakan secara medis.Manipulator (Lihat contoh, Gambar 2)Peralatan mekanis dan elektromekanis untukpenanganan dengan remote-controlledhandling zat radioaktif secara aman yangAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsbeen enclosed for some purpose.Radionuclide GeneratorA system in which a daughter radionuclide(having a short half life) is separated byelution or by other means from the parentradionuclide (having a long half life) and laterused for production of a radiopharmaceuticalpreparation.Glove Box (Example: see Figure 4)(1) Closed box either gas-tight or providedwith negative pressure mostly made oftransparent synthetic material in whichcertain radioactive substances, e.g.tritium or plutonium, can be handledwithout danger by means of glovesreaching into the box.(2) Enclosure used to confine and containhazardous materials with operatoraccess by means of gloved portals orother limited openings.Hot Cell (Example: see Figure 2)Highly shielded tight casing in which highlyradioactive substances can be remotelyhandled by manipulators observing theprocesses through lead-glass windows sothat there is no hazard to personnel.Hot Laboratory (Example: see Figure 3)Laboratory designed for the safe handling ofhighly radioactive substances. It generallycontains one or several hot cells.Kit for radiopharmaceutical preparationIn general, a vial containing the nonradionuclidecomponents of aradiopharmaceutical preparation, usually inthe form of a sterilized, validated product towhich the appropriate radionuclide is addedor in which the appropriate radionuclide isdiluted before medical use.Manipulator (Example: see Figure 2)Mechanical and electromechanical devicesfor the safe remote-controlled handling ofradioactive substances, normally operatedEdisi 2009 - 86 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmakabiasanya dioperasikan dari balik perisaitimbal.Pembuangan LimbahPenempatan limbah zat radioaktif di dalamfasilitas yang sesuai tanpa tujuan untukdigunakan kembali.PembungkusanKegiatan merakit komponen yang diperlukanuntuk membungkus secara lengkap zatradioaktif.Penandaan Radioaktif1. Inkorporasi unsur radioaktif ke dalamsuatu senyawa dengan tujuan untukmeneliti metabolisme, nasib danpemanfaatannya.2. Menandai (hormon, enzim atau zat lain)dengan perunut radioaktif (isotopradioaktif digunakan sebagai perunut).Pengelolaan Limbah RadioaktifSemua kegiatan, administratif danoperasional, yang mencakup penanganan,pengolahan, pengondisian, pengangkutan,penyimpanan dan/atau pembuangan limbahradioaktif.from behind a lead shield.Annex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsWaste DisposalEmplacement of waste in an appropriatefacility without the intention of retrival.PackagingPackaging shall mean the assembly ofcomponents necessary to enclose theradioactive contents completely.Radiolabeling1. Incorporation of a radioactive element intoa compound in order to investigate itsmetabolism, fate and utilization.2. To tag (a hormone, enzyme, or othersubstance) with a radioactive tracer (Aradioactive isotope used as a tracer).Radioactive Waste ManagementAll activities, administrative and operational,that are involved in the handling, treatment,conditioning, transport, storage and/ordisposal of radioactive waste.Edisi 2009 - 87 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsLampiran GlosariumAttachment to the GlossaryGambar 1. Contoh Bahan PembungkusFigure 1. Example of Packaging MaterialCAN CAPSTIROFOAMTOP CONTAINERV-VIALBOTTOM CONTAINERSTIROFOAMCANCARTONDimensions are in mmEdisi 2009 - 88 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsGambar 2. Hot cellFigure 2. Hot CellEdisi 2009 - 89 - 2009 Edition

Aneks 9 – Pembuatan RadiofarmakaAnnex 9 – Manufacture ofRadiopharmaceuticalsGambar 3. Contoh Hot Laboratory yang Terdiri dari Beberapa Hot CellFigure 3. Example of Hot laboratory with Several Hot CellsGambar 4. Contoh Glove BoxFigure 4. Example of Glove boxEdisi 2009 - 90 - 2009 Edition

ANEKS 10ANNEX 10PENGGUNAAN RADIASIPENGION DALAMPEMBUATAN OBATUSE OF IONISING RADIATIONIN THE MANUFACTUREOF MEDICINAL PRODUCTSPENDAHULUANRadiasi pengion dapat digunakan padatahap proses pembuatan untuk berbagaitujuan termasuk menurunkan bioburden dansterilisasi bahan awal, bahan pengemasatau produk, dan penanganan bahanpengemas untuk produk darah.Ada dua jenis proses iradiasi: iradiasigamma dari sumber radioaktif dan iradiasielektron berenergi tinggi (sinar beta) darisuatu akselerator.Iradiasi gamma: ada dua jenis modapemrosesan dapat diterapkan:a) Batch mode: produk disusun padalokasi yang ditetapkan di sekelilingsumber radiasi; dan tidak dapat dimuatiatau dikeluarkan selama sumber radiasidipapar.b) Continuous mode: produk disusun dandiletakkan di atas ban berjalan yangmasuk dan keluar sumber radiasisecara otomatis sepanjang lintasanradiasi dan dengan kecepatan tertentu.Iradiasi elektron: produk dihantar denganban berjalan dan dipindai maju mundurpada sumber berkas elektron (radiasi sinarbeta) berenergi tinggi yang kontinu atauberpulsa.INTRODUCTIONIonising radiation may be used in themanufacturing process steps for variouspurposes including the reduction ofbioburden and the sterilisation of startingmaterials, packaging materials or productsand the treatment of packaging materials forblood product.There are two types of irradiation process:gamma irradiation from a radioactive sourceand high energy electron irradiation (betaradiation) from an accelerator.Gamma irradiation: two different processingmodes may be employed:a) Batch mode: the products is arranged atfixed locations around the radiationsource; and cannot be loaded orunloaded while the radiation source isexposed.b) Continuous mode: an automatic systemconveys the products into the radiationcell, past the exposed radiation sourcealong a defined path and at anappropriate speed, and out of the cell.Electron irradiation: the product is conveyedpast a continuous or pulsed beam of highenergy electrons (beta radiation) which isscanned back and forth across the productpathway.TANGGUNG JAWAB1. Pelaksanaan iradiasi dapat dilakukanoleh industri farmasi sendiri atau olehoperator fasilitas radiasi (“contractmanufacturer”) berdasarkan kontrak, dimana keduanya harus mempunyai izinuntuk melaksanakan kegiatan tersebut.RESPONSIBILITY1. Treatment by irradiation may be carriedout by the pharmaceutical manufactureror by an operator of a radiation facilityunder contract (a "contractmanufacturer"), both of whom must holdan appropriate manufacturingauthorisation.Edisi 2009 - 91 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obat2. Industri farmasi mempunyai tanggungjawab terhadap mutu produk termasuktujuan iradiasi yang ingin dicapai.Penerima kontrak bertanggung jawabmemastikan bahwa wadah (yaitu wadahterluar di mana produk diiradiasi)diiradiasi dengan dosis radiasi sesuaidengan yang dipersyaratkan olehindustri farmasi pemberi kontrak.3. Dosis yang dipersyaratkan termasuklimitnya sesuai hasil validasi akandinyatakan pada dokumen registrasiproduk.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Products2. The pharmaceutical manufacturer bearsresponsibility for the quality of theproduct including the attainment of theobjective of irradiation. The contractoperator of the radiation facility bearsresponsibility for ensuring that the doseof radiation required by the manufactureris delivered to the irradiation container(i.e. the outermost container in whichthe products are irradiated).3. The required dose including justifiedlimits will be stated in the marketingauthorisation for the product.DOSIMETRI4. Dosimetri didefinisikan sebagaipengukuran dosis terserapmenggunakan dosimeter. Baikpemahaman maupun penggunaanteknik yang tepat adalah esensial untukvalidasi, commissioning, danpengendalian proses.5. Kalibrasi tiap bets dosimeter rutin yangdigunakan hendaklah tertelusurterhadap suatu standar nasional atauinternasional. Masa berlaku kalibrasihendaklah dinyatakan, dijustifikasi, dandipatuhi.6. Hendaklah digunakan instrumen yangsama untuk menetapkan kurva kalibrasidosimeter rutin dan untuk mengukurperubahan serapan setelah iradiasi. Jikainstrumen yang berbeda digunakan,hendaklah ditetapkan serapan absoluttiap instrumen dosimeter.7. Tergantung jenis dosimeter yangdigunakan, hendaklah dipertimbangkankemungkinan penyebab ketidakakuratanpengukuran dari dosimeter antara lainperubahan kelembaban, perubahansuhu, waktu jeda antara iradiasi danpengukuran, serta laju dosis.8. Panjang gelombang pada instrumenyang dipakai untuk mengukurperubahan serapan dosimeter daninstrumen yang digunakan untukDOSIMETRY4. Dosimetry is defined as themeasurement of the absorbed dose bythe use of dosimeters. Bothunderstanding and correct use of thetechnique is essential for the validation,commissioning and control of theprocess.5. The calibration of each batch of routinedosimeters should be traceable to anational or international standard. Theperiod of validity of the calibration shouldbe stated, justified and adhered to.6. The same instrument should normally beused to establish the calibration curve ofthe routine dosimeters and to measurethe change in their absorbance afterirradiation. If a different instrument isused, the absolute absorbance of eachinstrument should be established.7. Depending on the type of dosimeterused, due account should be taken ofpossible causes of inaccuracy includingthe change in moisture content, changein temperature, time elapsed betweenirradiation and measurement, and thedose rate.8. The wavelength of the instrument usedto measure the change in absorbance ofdosimeters and the instrument used tomeasure their thickness should beEdisi 2009 - 92 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obatmengukur ketebalan dosimeterhendaklah dikalibrasi secara berkalaberdasarkan stabilitas, tujuan danpemakaian dosimeter.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Productsb) pola muatan produk dalam wadahiradiasi. Perhatian khusus perludiberikan jika campuran produkdisatukan dalam wadah iradiasi,harus dipastikan bahwa produkyang padat tidak mengalamikekurangan dosis ataumenghalangi produk lain terhadappaparan radiasi. Tiap susunanproduk campuran harus ditetapkandan divalidasi;c) pola muatan wadah iradiasisekeliling sumber (untuk batchmode) atau sepanjang lintasanmelalui sel (untuk continuousmode);d) limit maksimum dan minimum dosisyang diserap produk (dandosimeter rutin yang digunakan);e) limit maksimum dan minimum dosisyang diserap wadah iradiasi dandosimeter rutin yang digunakanuntuk memantau dosis yangterserap;f) parameter proses lain termasuk lajudosis, waktu maksimum paparan,jumlah paparan, waktu jeda antarapembuatan dan iradiasi dan lainsubjectto regular checks of calibration atintervals established on the basis ofstability, purpose and usage.VALIDASI PROSES9. Validasi adalah tindakan pembuktianbahwa proses, misal pemberian dosisterserap yang dikehendaki pada produk,akan mencapai hasil yang diharapkansesuai persyaratan yang tercantumdalam Bab. 12 Kualifikasi dan Validasi.10. Validasi hendaklah meliputi pemetaandosis untuk mengetahui distribusi dosisterserap dalam wadah iradiasi yang diisiproduk dengan konfigurasi tertentu.11. Spesifikasi proses iradiasi hendaklahmeliputi minimum hal sebagai berikut:a) rincian pengemasan produk;VALIDATION OF THE PROCESS9. Validation is the action of proving thatthe process, i.e. the delivery of theintended absorbed dose to the product,will achieve the expected resultsaccording to the requirement mentionedin Chapter 12. Qualification andValidation.10. Validation should include dose mappingto establish the distribution of absorbeddose within the irradiation containerwhen packed with product in a definedconfiguration.11. An irradiation process specificationshould include at least the following:a) details of the packaging of theproduct;b) the loading pattern(s) of productwithin the irradiation container.Particular care needs to be taken,when a mixture of products isallowed in the irradiation container,that there is no underdosing ofdense product or shadowing ofother products by dense product.Each mixed product arrangementmust be specified and validated;c) the loading pattern of irradiationcontainers around the source(batch mode) or the pathwaythrough the cell (continuous mode);d) maximum and minimum limits ofabsorbed dose to the product (andassociated routine dosimetry);e) maximum and minimum limits ofabsorbed dose to the irradiationcontainer and associated routinedosimetry to monitor this absorbeddose;f) other process parameters, includingdose rate, maximum time ofexposure, number of exposures,holding time before irradiation etc.Edisi 2009 - 93 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan ObatAnnex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Productslain.Jika iradiasi dilakukan berdasarkankontrak, maka minimum butir d) dan e)dari spesifikasi proses iradiasi di atashendaklah menjadi bagian dari kontrak.When irradiation is supplied undercontract at least parts d) and e) of theirradiation process specification shouldform part of that contract.COMMISSIONING FASILITASUmum12. Commissioning adalah kegiatan untukmendapatkan dan mendokumentasikanbukti bahwa fasilitas iradiasi dapatberkinerja secara konsisten dalam limityang telah ditetapkan sebelumnya biladioperasikan sesuai dengan spesifikasiproses. Dalam konteks ini, limit yangtelah ditetapkan adalah dosis maksimumdan minimum yang didesain untukdiserap oleh wadah iradiasi. Padapengoperasian fasilitas, tidak boleh adakemungkinan terjadi variasi pemberiandosis di luar limit tanpa sepengetahuanoperator.13. Commissioning hendaklah mencakuphal-hal di bawah ini:a. Desain;b. Pemetaan dosis;c. Dokumentasi; dand. Persyaratan commissioning ulang.Iradiator GammaDesain14. Dosis terserap yang diterima olehbagian tertentu dari wadah iradiasi padatitik tertentu dalam iradiator tergantungterutama pada faktor berikut:a) Aktivitas dan geometri sumber;b) Jarak dari sumber ke wadah;c) Durasi iradiasi yang dikendalikanpengatur waktu atau kecepatan banberjalan; dand) Komposisi dan densitas bahan,termasuk produk lain yang terletakdi antara sumber dan bagiantertentu dari wadah.COMMISSIONING OF THE PLANTGeneral12. Commissioning is the exercise ofobtaining and documenting evidencethat the irradiation plant will performconsistently within predetermined limitswhen operated according to the processspecification. In the context of thisannex, predetermined limits are themaximum and minimum doses designedto be absorbed by the irradiationcontainer. It must not be possible forvariations to occur in the operation of theplant which give a dose to the containeroutside these limits without theknowledge of the operator.13. Commissioning should include thefollowing elements:a. Design;b. Dose mapping;c. Documentation; andd. Requirement for recommissioning.Gamma irradiatorsDesign14. The absorbed dose received by aparticular part of an irradiation containerat any specific point in the irradiatordepends primarily on the followingfactors:a) the activity and geometry of thesource;b) the distance from source tocontainer;c) the duration of irradiation controlledby the timer setting or conveyorspeed; andd) the composition and density ofmaterial, including other products,between the source and theparticular part of the container.Edisi 2009 - 94 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obat15. Total dosis yang terserap juga akantergantung pada lintasan radiasi wadahuntuk continuous mode atau pada polamuatan untuk batch mode, serta jumlahsiklus pemaparan.16. Untuk continuous mode dengan lintasanradiasi tetap, parameter kunci yangdikendalikan oleh operator adalah lajukecepatan ban berjalan; sedangkanuntuk batch mode dengan pola muatantetap adalah pengaturan waktu. Selainitu dosis radiasi yang telah ditetapkandan jenis produk juga akanmemengaruhi kedua mode tersebut.Pemetaan Dosis17. Untuk prosedur pemetaan dosis,hendaklah iradiator diisi dengan wadahiradiasi yang berisi dummy product atauproduk representatif dengan densitasseragam. Beberapa dosimeterhendaklah ditempatkan pada minimumtiga buah wadah iradiasi terisi yangdilewatkan melalui iradiator, dikelilingioleh wadah yang sama atau dummyproduct. Jika produk tidak diisi seragam,hendaklah dosimeter ditempatkan dalamjumlah yang lebih banyak.18. Posisi dosimeter tergantung padaukuran wadah iradiasi. Contoh, untukwadah berukuran hingga 1 x 1 x 0,5 m,penempatan kisi tiga dimensi berukuran20 cm yang memenuhi wadah iradiasidianggap sudah mencukupi, termasukpenempatan pada permukaan wadah.Jika posisi dosis minimum danmaksimum yang diharapkan telahdiketahui dari karakteristik kinerjairadiator sebelumnya, beberapadosimeter di area dosis rata-rata dapatdikurangi, dan diganti untuk membentukkisi berukuran 10 cm di area dosisekstrim.19. Hasil dari prosedur tersebut akanmemberikan dosis minimum danmaksimum yang diserap oleh produkdan permukaan wadah yang merupakansatu set parameter fasilitas iradiasi,densitas produk dan pola muatan.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Products15. The total absorbed dose will in additiondepend on the path of containersthrough a continuous irradiator or theloading pattern in a batch irradiator, andon the number of exposure cycles.16. For a continuous irradiator with a fixedpath or a batch irradiator with a fixedloading pattern, and with a given sourcestrength and type of product, the keyplant parameter controlled by theoperator is conveyor speed or timersetting.Dose Mapping17. For the dose mapping procedure, theirradiator should be filled with irradiationcontainers packed with dummy productsor a representative product of uniformdensity. Dosimeters should be placedthroughout a minimum of three loadedirradiation containers which are passedthrough the irradiator, surrounded bysimilar containers or dummy products. Ifthe product is not uniformly packed,dosimeters should be placed in a largernumber of containers.18. The positioning of dosimeters willdepend on the size of the irradiationcontainer. For example, for containersup to 1 x 1 x 0.5 m, a threedimensional20 cm grid throughout the containerincluding the outside surfaces might besuitable. If the expected positions of theminimum and maximum dose are knownfrom a previous irradiator performancecharacterisation, some dosimeters couldbe removed from regions of averagedose and replaced to form a 10 cm gridin the regions of extreme dose.19. The results of this procedure will giveminimum and maximum absorbed dosesin the product and on the containersurface for a given set of plantparameters, product density and loadingpattern.Edisi 2009 - 95 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obat20. Idealnya, hendaklah digunakandosimeter referensi pada pelaksanaankegiatan pemetaan dosis karenapresisinya lebih tinggi. Penggunaandosimeter rutin diperbolehkan namundisarankan untuk meletakkan dosimeterreferensi tersebut berdampingandengan dosimeter rutin pada posisidosis minimum dan maksimum yangdiharapkan dan pada posisipemantauan rutin dari masing-masingwadah iradiasi replikasi. Nilai dosis yangdiobservasi akan berbentuk sekumpulandata ketidakpastian secara acak yangdapat diestimasi dari variasi dalampengukuran berulang.21. Dosis minimum yang diobservasi,sebagai hasil pengukuran dengandosimeter rutin, yang penting untukmemastikan bahwa semua wadahiradiasi menerima dosis minimum yangdiperlukan, akan diatur berdasarkanvariabilitas acak dosimeter rutin yangdigunakan.22. Parameter yang dipakai selama prosesiradiasi hendaklah dijaga konstan,dipantau, dan dicatat selama kegiatanpemetaan dosis. Catatan, bersama hasildosimetri dan semua catatan lain yangdihasilkan, hendaklah disimpan.Iradiator Berkas ElektronDesain23. Dosis terserap yang diterima olehbagian tertentu dari produk yangdiiradiasi tergantung terutama padafaktor berikut:a) Karakteristik berkas, yaitu: energielektron, arus berkas rata-rata,lebar pemindaian dan keseragamanpemindaian;b) Kecepatan ban berjalan;c) Komposisi dan densitas produk;d) Komposisi, densitas dan ketebalanbahan antara output window danbagian tertentu dari produk; dane) Jarak antara output window kewadah.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Products20. Ideally, reference dosimeters should beused for the dose mapping exercisebecause of their greater precision.Routine dosimeters are permissible but itis advisable to place referencedosimeters beside them at the expectedpositions of minimum and maximumdose and at the routine monitoringposition in each of the replicateirradiation containers. The observedvalues of dose will have an associatedrandom uncertainty which can beestimated from the variations in replicatemeasurements.21. The minimum observed dose, asmeasured by the routine dosimeters,necessary to ensure that all irradiationcontainers receive the minimum requireddose will be set in the knowledge of therandom variability of the routinedosimeters used.22. Irradiator parameters should be keptconstant, monitored and recorded duringdose mapping. The records, togetherwith the dosimetry results and all otherrecords generated, should be retained.Electron Beam IrradiatorsDesign23. The absorbed dose received by aparticular portion of an irradiatedproduct depends primarily on thefollowing factors:a) the characteristics of the beam,which are: electron energy, averagebeam current, scan width and scanuniformity;b) the conveyor speed;c) the product composition anddensity;d) the composition, density andthickness of material between theoutput window and the particularportion of product; ande) the output window to containerdistance.Edisi 2009 - 96 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obat24. Parameter kunci yang dikendalikan olehoperator adalah karakteristik berkas dankecepatan ban berjalan.Pemetaan Dosis25. Pada prosedur pemetaan dosis,hendaklah dosimeter diletakkan diantara lapisan-lapisan penyerap yanghomogen yang membentuk dummyproduct, atau di antara lapisan-lapisanproduk representatif yang berdensitasseragam, sehingga setidaknya dapatdilakukan sepuluh pengukuran dalamrentang maksimum energi elektron.Lihat juga Butir 18 s/d 21.26. Parameter iradiator hendaklah dijagakonstan, dipantau dan dicatat selamakegiatan pemetaan dosis. Catatan,bersama hasil dosimetri dan semuacatatan lain yang dihasilkan, hendaklahdisimpan.Commissioning Ulang27. Commissioning hendaklah diulang jikaada perubahan pada proses atau padairadiator yang dapat memengaruhidistribusi dosis pada wadah iradiasi(contoh penggantian pensil sumberradiasi). Perlu atau tidak commissioningulang tergantung pada besar perubahaniradiator atau muatan. Jika ragu, lakukancommissioning ulang.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Products24. Key parameters controlled by theoperator are the characteristics of thebeam and the conveyor speed.Dose Mapping25. For the dose mapping procedure,dosimeters should be placed betweenlayers of homogeneous absorber sheetsmaking up a dummy product, or betweenlayers of representative products ofuniform density, such that at least tenmeasurements can be made within themaximum range of the electrons.Reference should also be made toSections 18 to 21.26. Irradiator parameters should be keptconstant, monitored and recorded duringdose mapping. The records, togetherwith the dosimetry results and all otherrecords generated, should be retained.Re-commissioning27. Commissioning should be repeated ifthere is a change to the process or theirradiator which could affect the dosedistribution to the irradiation container(e.g. change of source pencils). Theextent to recommissioning depends onthe extent of the change in the irradiatoror the load that has taken place. If indoubt, recommission.BANGUNAN28. Fasilitas hendaklah didesain dandioperasikan untuk memisahkan wadahyang sudah diiradiasi dan yang belumuntuk mencegah kontaminasi silang.Jika produk dikemas di dalam wadahiradiasi tertutup, mungkin tidak perludilakukan pemisahan produk farmasiterhadap nonfarmasi, bilamana tidakada risiko produk farmasi terkontaminasidengan produk nonfarmasi.Kemungkinan kontaminasi produk olehradionuklida dari sumber radiasi harusdihilangkan.PREMISES28. Premises should be designed andoperated to segregate irradiated fromnonirradiated containers to avoid theircrosscontamination.Where materials are handled withinclosed irradiation containers, it may notbe necessary to segregatepharmaceutical from nonpharmaceuticalmaterials, provided there is no risk ofthe former being contaminated by thelatter.Any possibility of contamination of theproducts by radionuclide from the sourcemust be excluded.Edisi 2009 - 97 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan ObatPEMROSESAN29. Wadah iradiasi hendaklah diisi sesuaidengan pola muatan yang ditetapkanpada saat validasi.30. Selama pemrosesan, dosis radiasi padawadah iradiasi hendaklah dipantaumenggunakan prosedur dosimetri yangtervalidasi. Hubungan antara dosis inidengan dosis yang diserap oleh produkdi dalam wadah harus sudah ditetapkanselama proses validasi dancommissioning fasilitas.31. Indikator radiasi hendaklah digunakansebagai alat bantu untuk membedakanwadah yang diiradiasi dari wadah yangbelum diiradiasi. Indikator radiasihendaklah tidak digunakan sebagaisatu-satunya alat untuk membedakanatau petunjuk proses yang memuaskan.32. Proses radiasi untuk wadah yangdimuati oleh campuran produk di dalamsel iradiasi hendaklah hanya dilakukanjika diketahui dari percobaan saatcommissioning atau bukti lain bahwadosis radiasi yang diterima oleh masingmasingwadah tetap berada dalam limityang ditetapkan.33. Jika dosis radiasi yang dibutuhkandiberikan dengan lebih dari satupemaparan atau lebih dari satu kalimelewati fasilitas iradiasi, hendaklah itudilakukan atas persetujuan pemegangizin edar dan dilakukan dalam periodewaktu yang telah ditentukan. Interupsitak terencana selama proses iradiasiyang terjadi lebih dari periode waktuyang telah disetujui hendaklahdiinformasikan kepada pemegang izinedar.34. Produk yang belum diiradiasi harusdipisahkan dari produk yang telahdiiradiasi. Metode untuk melakukan halini mencakup penggunaan indikatorradiasi (Butir 31) dan desain fasilitasyang sesuai (Butir 28).Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal ProductsPROCESSING29. Irradiation containers should be packedin accordance with the specified loadingpattern(s) established during validation.30. During the process, the radiation dose tothe irradiation containers should bemonitored using validated dosimetryprocedures. The relationship betweenthis dose and the dose absorbed by theproduct inside the container must havebeen established during processvalidation and plant commissioning.31. Radiation indicators should be used asan aid to differentiating irradiated fromnonirradiated containers. They shouldnot be used as the sole means ofdifferentiation or as an indication ofsatisfactory processing.32. Processing of mixed loads of containerswithin the irradiation cell should only bedone when it is known fromcommissioning trials or other evidencethat the radiation dose received byindividual containers remains within thelimits specified.33. When the required radiation dose is bydesign given during more than oneexposure or passage through the plant,this should be with the agreement of theholder of the marketing authorisationand occur within a predetermined timeperiod. Unplanned interruptions duringirradiation should be notified to theholder of the marketing authorisation ifthis extends the irradiation processbeyond a previously agreed period.34. Nonirradiated products must besegregated from irradiated products atall times. Methods or doing this includethe use of radiation indicators (31) andappropriate design of premises (28).Edisi 2009 - 98 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan ObatIrradiator Gamma35. Untuk proses dengan continuous mode,hendaklah dosimeter diletakkansedemikian rupa sehingga tiap saatsetidaknya dua dosimeter terpapar.36. Untuk proses dengan batch mode,setidaknya dua dosimeter hendaklahdipaparkan pada posisi dosis minimum.37. Untuk proses continuous mode,hendaklah ada indikasi positif mengenaiposisi yang benar dari sumber sertainterlock antara posisi sumber danpergerakan ban berjalan. Kecepatanban berjalan hendaklah dipantau terusmenerusdan dicatat.38. Untuk proses batch mode, pergerakansumber dan waktu pemaparan untuktiap bets hendaklah dipantau dandicatat.39. Pemberian suatu dosis yangdikehendaki, pengaturan waktu ataukecepatan ban berjalan membutuhkanpenyesuaian terkait dengan peluruhandan penambahan sumber radiasi.Periode validitas dari pengaturan ataukecepatan hendaklah dicatat dandipatuhi.Iradiator Berkas Elektron40. Hendaklah diletakkan satu dosimeterpada tiap wadah.41. Hendaklah ada pencatatan yang terusmenerusterhadap arus berkas rata-rata,energi elektron, lebar area pemindaiandan kecepatan ban berjalan. Variabelini, kecuali kecepatan ban berjalan,perlu dikendalikan dalam batas yangtelah ditentukan selama commissioningkarena variabel tersebut bersifatresponsif terhadap perubahan yangcepat.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal ProductsGamma irradiators35. For continuous processing modes,dosimeters should be placed so that atleast two are exposed in the irradiationat all times.36. For batch modes, at least twodosimeters should be exposed inpositions related to the minimum doseposition.37. For continuous process modes, thereshould be a positive indication of thecorrect position of the source and aninterlock between source position andconveyor movement. Conveyor speedshould be monitored continuously andrecorded.38. For batch process modes sourcemovement and exposure times for eachbatch should be monitored andrecorded.39. For a given desired dose, the timersetting or conveyor speed requiresadjustment for source decay and sourceadditions. The period of validity of thesetting or speed should be recorded andadhered to.Electron Beam Irradiators40. A dosimeter should be placed on everycontainer.41. There should be continuous recording ofaverage beam current, electron energy,scanwidth and conveyor speed. Thesevariables, other than conveyor speed,need to be controlled within the definedlimits established during commissioningsince they are liable to instantaneouschange.DOKUMENTASI42. Hendaklah dilakukan rekonsiliasiDOCUMENTATION42. The numbers of containers received,Edisi 2009 - 99 - 2009 Edition

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi PengionDalam Pembuatan Obatterhadap jumlah wadah yang diterima,diiradiasi dan dikirimkan besertadokumen terkait. Tiap perbedaanhendaklah dilaporkan dan dicaripenyebabnya.43. Operator fasilitas iradiasi hendaklahmenyatakan secara tertulis rentangdosis yang diterima oleh tiap wadahyang diiradiasi dalam suatu bets ataupengiriman.44. Catatan proses dan pengawasan untuktiap bets iradiasi hendaklah diperiksadan ditandatangani oleh personalia yangberwenang dan catatan ini disimpan.Metode dan tempat penyimpananhendaklah disetujui oleh operatorfasilitas iradiasi dan pemegang izin edar.45. Dokumen yang terkait dengan validasidan commissioning fasilitas hendaklahdisimpan selama satu tahun setelahtanggal daluwarsa atau setidaknya limatahun setelah produk terakhir diluluskan,mana yang lebih panjang.Annex 10 – Use of Ionising Radiation in TheManufacture of Medicinal Productsirradiated and dispatched should bereconciled with each other and with theassociated documentation. Anydiscrepancy should be reported andresolved.43. The irradiation plant operator shouldcertify in writing the range of dosesreceived by each irradiated containerwithin a batch or delivery.44. Process and control records for eachirradiation batch should be checked andsigned by a nominated responsibleperson and retained. The method andplace or retention should be agreedbetween the plant operator and theholder of the marketing authorisation.45. The documentation associated with thevalidation and commissioning of theplant should be retained for one yearafter the expiry date or at least five yearsafter the release of the last productprocessed by the plant, whichever is thelonger.PEMANTAUAN MIKROBIOLOGI46. Pemantauan mikrobiologi merupakantanggung jawab industri farmasi.Pemantauan ini meliputi pemantauanlingkungan tempat produk tersebutdibuat dan pemantauan pra iradiasisesuai dengan yang tercantum di dalamizin edar.MICROBIOLOGICAL MONITORING46. Microbiological monitoring is theresponsibility of the pharmaceuticalmanufacturer. It may includeenvironmental monitoring where productis manufactured and preirradiationmonitoring of the product as specified inthe marketing authorization.Edisi 2009 - 100 - 2009 Edition

ANEKS 11 ANNEX 11SAMPEL PEMBANDING DANSAMPEL PERTINGGALREFERENCE ANDRETENTION SAMPLERUANG LINGKUP1. Aneks ini memberi pedoman carapengambilan dan penanganan sampelpembanding untuk bahan awal, bahanpengemas atau produk jadi sertapenyimpanan sampel pertinggal untukproduk jadi.2. Persyaratan spesifik untuk obatinvestigasi tercantum pada Aneks 6Pedoman CPOB.3. Pedoman untuk pengambilan sampelpertinggal untuk obat yang diimport ataudidistribusikan secara parelel jugatercakup dalam Aneks ini.SCOPE1. This Annex to the Guide to GoodManufacturing Practice for MedicinalProducts (“the GMP Guide”) givesguidance on the taking and holding ofreference samples of starting materials,packaging materials or finished productsand retention samples of finishedproducts.2. Specific requirements for investigationalmedicinal products are given in Annex 13to the Guide.3. This annex also includes guidance onthe taking of retention samples forparallel imported / distributed medicinalproducts.PRINSIP4. Sampel disimpan untuk dua tujuan;pertama menyediakan sampel untukpengujian dan kedua meyediakanspesimen produk jadi. Karena itusampel dibagi menjadi dua kategori:Sampel pembanding: sampel suatubets dari bahan awal, bahan pengemasatau produk jadi yang disimpan untuktujuan pengujian apabila adakebutuhan, selama masa edar dari betsterkait. Bila stabilitasnyamemungkinan, sampel pembandingdari tahap proses kritis (misal yangmemerlukan pengujian dan pelulusan)atau produk antara yang dikirim di luarkendali pabrik hendaklah disimpan.Sampel pertinggal: sampel produk jadidalam kemasan lengkap dari suatu betsdisimpan untuk tujuan identifikasisebagai contoh, tampilan, kemasan,PRINSIP4. Samples are retained to fulfil twopurposes; firstly to provide a sample foranalytical testing and secondly to providea specimen of the fully finished product.Samples may therefore fall into twocategories:Reference sample: a sample of a batchof starting material, packaging materialor finished product which is stored for thepurpose of being analyzed should theneed arise during the shelf life of thebatch concerned. Where stabilitypermits, reference samples from criticalintermediate stages (e.g. those requiringanalytical testing and release) orintermediates that are transportedoutside of the manufacturer’s controlshould be kept.Retention sample: a sample of a fullypackaged unit from a batch of finishedproduct. It is stored for identificationpurposes, for example, presentation,Edisi 2009 - 101 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel Pertinggallabel, brosur, nomor bets, tanggaldaluwarsa, apabila dibutuhkan selamamasa edar bets terkait. Pengecualiandapat diberikan bila persyaratan di atasdapat dipenuhi tanpa penyimpanansampel duplikat misal pada jumlah kecilbets dikemas untuk berbagai pasaratau obat yang sangat mahal.Dalam banyak hal sampel pembandingproduk jadi identis dengan sampelpertinggal, misal unit dalam kemasanlengkap. Dalam hal ini sampelpembanding dan pertinggal dapatsaling menggantikan.5. Seperti dijelaskan pada Butir 7 dan 8,perlu bagi industri, importir maupuntempat di mana produk diluluskan, untukmenyimpan sampel pembandingdan/atau sampel pertinggal dari tiapbets produk jadi. Industri juga perlumenyimpan sampel pembanding daribets bahan awal (dengan pengecualiantertentu - lihat Butir 9 di bawah)dan/atau produk antara. Tiap lokasipengemasan hendaklah menyimpansampel pembanding dari tiap betsbahan pengemas primer dan bahancetak. Penyimpanan bahan cetaksebagai bagian dari sampel pembandingdan/atau sampel pertinggal untukproduk jadi dapat diterima.6. Sampel pembanding dan/atau sampelpertinggal berlaku sebagai riwayat baikuntuk bets produk jadi maupun bahanawal yang dapat dievaluasi pada saatmisal ada keluhan terhadap mutuproduk, keraguan terhadap pemenuhanpersyaratan izin edar,pelabelan/kemasan atau laporanfarmakovigilans.7. Catatan ketertelusuran sampel perludisimpan dan tersedia untuk dievaluasioleh Badan POM RI.Annex 11 – Reference andRetention Sampelpackaging, labelling, leaflet, batchnumber, expiry date should the needarise during the shelf life of the batchconcerned. There may be exceptionalcircumstances where this requirementcan be met without retention of duplicatesamples e.g. where small amounts of abatch are packaged for different marketsor in the production of very expensivemedicinal products.For finished products, in many instancesthe reference and retention samples willbe presented identically, i.e. as fullypackaged units. In such circumstances,reference and retention samples may beregarded as interchangeable.5. It is necessary for the manufacturer,importer or site of batch release, asspecified under Section 7 and 8, to keepreference and/or retention samples fromeach batch of finished product and, forthe manufacturer to keep a referencesample from a batch of starting material(subject to certain exceptions – seeSection 9 below) and/or intermediateproduct. Each packaging site shouldkeep reference samples of each batch ofprimary and printed packaging materials.Availability of printed materials as part ofthe reference and/or retention sample ofthe finished product can be accepted.6. The reference and/or retention samplesserve as a record of the batch of finishedproduct or starting material and can beassessed in the event of, for example, adosage form quality complaint, a queryrelating to compliance with the marketingauthorization, a labelling/packagingquery or a pharmacovigilance report.7. Records of traceability of samples shouldbe maintained and be available forreview by NADFC.DURASI PENYIMPANAN8. Sampel pembanding dan sampelDURATION OF STORAGE8. The reference and retention samplesEdisi 2009 - 102 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel Pertinggalpertinggal dari tiap bets produk jadihendaklah disimpan sekurangnya satutahun setelah tanggal daluwarsa.Sampel pembanding hendaklahdikemas dalam kemasan primer ataudalam kemasan yang terbuat dari bahanyang sama dengan kemasan primerdalam mana obat dipasarkan.9. Kecuali masa penyimpanan lebih lamadipersyaratkan oleh hukum, sampelbahan awal (kecuali pelarut, gas atau airyang dipakai dalam proses produksi)hendaklah disimpan paling tidak duatahun setelah produk diluluskan. Lamapenyimpanan dapat diperpendek bilastabilitas dari bahan, seperti yangdisebutkan pada spesifikasi terkait, lebihpendek. Bahan pengemas hendaklahdisimpan selama masa edar dari produkjadi terkait.Annex 11 – Reference andRetention Sampelfrom each batch of finished productshould be retained for at least one yearafter the expiry date. The referencesample should be contained in itsfinished primary packaging or inpackaging composed of the samematerial as the primary container inwhich the product is marketed.9. Unless a longer period is required underthe law, samples of starting materials(other than solvents, gases or waterused in the manufacturing process)should be retained for at least two yearsafter the release of product. That periodmay be shortened if the period of stabilityof the material, as indicated in therelevant specification, is shorter.Packaging materials should be retainedfor the duration of the shelf life of thefinished product concerned.JUMLAH SAMPEL PERTINGGAL DANSAMPEL PEMBANDING10. Jumlah sampel pembanding hendaklahcukup untuk melakukan minimal dua kalianalisis lengkap pada bets sesuaidengan dokumen izin edar yang telahdievaluasi dan disetujui oleh BadanPOM RI. Bila perlu dilakukan pengujian,produk dalam kemasan yang utuhhendaklah dipakai. Usulan pengecualiandari hal di atas handaklah dijustifikasidan disetujui oleh Badan POM RI.11. Bila dapat diterapkan, persyaratanmengenai jumlah sampel pembanding,dan bila diperlukan sampel pertinggalsesuai Pedoman CPOB hendaklahdipatuhi.12. Sampel pembanding hendaklahmewakili baik bets bahan awal, produkantara maupun bets produk jadidarimana sampel diambil. Sampel laindapat juga diambil dari bagian prosespaling kritis (misal bagian awal atauakhir proses). Bila satu bets dikemasdalam dua atau lebih kegiatanSIZE OF RETENTION AND REFERENCESAMPLES10. The reference sample should be ofsufficient size to permit the carrying out,on, at least, two occasions, of the fullanalytical controls on the batch inaccordance with the marketingauthorisation file which has beenassessed and approved by NADFC.Where it is necessary to do so,unopened packs should be used whencarrying out each set of analyticalcontrols. Any proposed exception to thisshould be justified to, and agreed withNADFC.11. Where applicable, Guidelines on GMPrelating to the size of reference samplesand, if necessary, retention samplesshould be followed.12. Reference samples should berepresentative of the batch of startingmaterial, intermediate product or finishedproduct from which they are taken. Othersamples may also be taken to monitorthe most stressed part of a process (e.g.beginning or end of a process). Where abatch is packaged in two, or more,Edisi 2009 - 103 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel Pertinggalpengemasan yang berbeda, hendaklahdiambil minimal satu sampel pertinggaldari tiap kegiatan pengemasan. Usulanuntuk pengecualian hendaklahdijustifikasi dan disetujui oleh BadanPOM RI.13. Hendaklah dipastikan bahwa semuabahan dan peralatan untuk melakukananalisis tersedia, atau mudah diperolehsampai dengan satu tahun setelahtanggal daluwarsa dari bets terakhiryang dibuat, untuk melakukan pengujiansesuai spesifikasi.Annex 11 – Reference andRetention Sampeldistinct packaging operations, at leastone retention sample should be takenfrom each individual packagingoperation. Any proposed exception tothis should be justified to, and agreedwith, the NADFC.13. It should be ensured that all necessaryanalytical materials and equipment areavailable, or are readily obtainable, inorder to carry out all tests given in thespecification until one year after expiry ofthe last batch manufactured.KONDISI PENYIMPANAN14. Kondisi penyimpanan hendaklah sesuaidengan yang tercantum pada izin edar.STORAGE CONDITION14. Storage conditions should be inaccordance with the marketingauthorisation.KONTRAK TERTULIS15. Bila pemegang izin edar berbeda dariindustri farmasi yang bertanggung jawabuntuk pelulusan, tanggung jawabpenyimpanan sampel pembanding/sampel pertinggal hendaklah dijelaskandalam kontrak tertulis antara dua pihaksesuai Bab 11 Pedoman CPOB. Hal iniberlaku juga bila pembuatan danpelulusan bets dilakukan di lokasiberbeda, maka tanggung jawabmenyeluruh dari bets dan pengaturanpenanggung jawab untuk mengambildan menyimpan sampel hendaklahdijelaskan dalam kontrak tertulis.16. Kepala Bagian Pemastian Mutu yangmenyetujui bets untuk dijual hendaklahmemastikan bahwa sampel pembandingdan sampel pertinggal terkait dapatdiakses dalam waktu cepat. Biladiperlukan, pengaturan untukmengambil sampel terkait hendaklahdijelaskan dalam kontrak tertulis.17. Bila tahapan pembuatan produk jadidilakukan di lebih dari satu lokasi,kontrak tertulis merupakan faktorWRITTEN AGREEMENT15. Where the marketing authorizationholder is not the same legal entity as thesite(s) responsible for batch release, theresponsibility for taking and storage ofreference/retention samples should bedefined in a written agreement betweenthe two parties in accordance withGuidelines on GMP Chapter 11. Thisapplies also where any manufacturing orbatch release activity is carried out at asite other than that with overallresponsibility for the batch and thearrangements between each differentsite for the taking and keeping ofreference and retention samples shouldbe defined in a written agreement.16. The head of Quality Assurance whocertifies a batch for sale should ensurethat all relevant reference and retentionsamples are accessible at all reasonabletimes. Where necessary, thearrangements for such access should bedefined in a written agreement.17. Where more than one site is involved inthe manufacture of a finished product,the availability of written agreements isEdisi 2009 - 104 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel Pertinggalpenting dalam pengendalianpengambilan dan lokasi penyimpanansampel pembanding dan sampelpertinggal.Annex 11 – Reference andRetention Sampelkey to controlling the taking and locationof reference and retention samples.SAMPEL PEMBANDING - UMUM18. Sampel pembanding digunakan untukanalisis, oleh karena itu hendaklahselalu tersedia untuk laboratorium yangmempunyai metodologi yang telahdivalidasi. Lokasi penyimpanan sampelbahan awal dan bahan pengemas yangdigunakan untuk produk jadi adalahpabrik pembuat produk jadi tersebut.Demikian juga lokasi penyimpanansampel produk jadi adalah tempatorisinal pembuatnya.REFERENCE SAMPLE - GENERALPOINTS18. Reference samples are for the purposeof analysis and, therefore, should beconveniently available to a laboratorywith validated methodology. For startingmaterials and packaging materials usedfor medicinal products, this is the originalsite of manufacture of the finishedproduct. For finished products, this is theoriginal site of manufacture.SAMPEL PERTINGGAL - UMUM19. Sampel pertinggal hendaklah mewakilisuatu bets produk jadi seperti yangdiedarkan dan mungkin diperlukan untukpengujian dengan tujuan pembuktianpemenuhan persyaratan nonteknis dariizin edar atau persyaratan lain. Sampelpertinggal hendaklah disimpan di lokasidi mana kepala bagian Pemastian Mutumeluluskan produk jadi.20. Sampel pertinggal hendaklah disimpandi lokasi pabrik pembuat produk jadiuntuk mempermudah Badan POM RImengakses sampel.21. Bila produksi / impor / pengemasan /pengujian/ pelulusan bets obatmelibatkan lebih dari satu pabrikpembuat, tanggung jawab penyimpanansampel pertinggal hendaklah ditetapkandalam kontrak tertulis dari semua pihakterkait.RETENTION SAMPLE - GENERAL POINTS19. A retention sample should represent abatch of finished products as distributedand may need to be examined in order toconfirm nontechnical attributes forcompliance with the marketingauthorization or national legislation. Theretention samples should preferably bestored at the site where the head ofQuality Assurance certifying the finishedproduct batch is located.20. Retention samples should be stored atthe premises of an authorisedmanufacturer in order to permit readyaccess by NADFC.21. Where more than one manufacturing siteis involved in the manufacture/importation/packaging/testing/batchrelease, as appropriate of a product, theresponsibility for taking and storage ofretention samples should be defined in awritten agreement(s) between the partiesconcerned.SAMPEL PEMBANDING DANPERTINGGAL UNTUK PRODUK IMPOR22. Bila kemasan sekunder tidak dibuka,REFERENCE AND RETENTION SAMPLESFOR IMPORTED PRODUCTS22. Where the secondary packaging is notEdisi 2009 - 105 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel Pertinggalhanya bahan pengemas yang dipakaiperlu disimpan karena risiko campurbaurtidak ada atau kecil.23. Bila kemasan sekunder dibuka, misaluntuk mengganti dus atau brosur,hendaklah diambil satu sampelpertinggal tiap proses pengemasan,karena ada risiko campur-baur selamaproses pengemasan. Sangat pentinguntuk dapat mengetahui dengan cepatsiapa yang bertanggung jawab bilaterjadi campur-baur (pabrik pembuatatau pabrik pengemas ulang) karena iniakan memengaruhi luas penarikankembali produk.Annex 11 – Reference andRetention Sampelopened, only the packaging materialused needs to be retained, as there isno, or little, risk of product mix up.23. Where the secondary packaging isopened, for example, to replace thecarton or patient information leaflet, thenone retention sample, per packagingoperation, containing the product shouldbe taken, as there is a risk of productmixup during the assembly process. It isimportant to be able to identify quicklywho is responsible in the event of amixup (original manufacturer orrepacker), as it would affect the extent ofany resulting recall.SAMPEL PEMBANDING DANPERTINGGAL BILA INDUSTRI FARMASIDITUTUP24. Bila industri ditutup dan izin edardikembalikan, ditarik atau dibatalkan,kemungkinan masih banyak bets produkjadi yang belum kadaluwarsa yangdiproduksi oleh industri terkait danmasih beredar. Agar bets tersebut tetapberada di pasar, industri tersebuthendaklah mempersiapkan secara rinciuntuk melakukan transfer sampelpembanding dan sampel pertinggal (dandokumen CPOB lain yang relevan) kelokasi penyimpanan yang ditunjuk.Industri tersebut hendaklah dapatmeyakinkan Badan POM RI bahwapenyimpanan memadai dan, apabiladiperlukan, sampel dapat diakses dandianalisis.25. Bila industri tersebut tidak mampumelakukan pengaturan yang diperlukan,maka ini dapat didelegasikan kepadaindustri lain. Pemegang izin edarbertanggung jawab terhadappendelegasian dan pemberian semuainformasi yang diperlukan kepadaBadan POM RI. Di samping itu,sehubungan dengan kelaikanpengaturan yang diusulkan untukpenyimpanan sampel pembanding dansampel pertinggal, pemegang izin edarhendaklah juga melakukan konsultasidengan Badan POM tiap negara diREFERENCE AND RETENTION SAMPLESIN THE CASE OF CLOSEDOWN OF AMANUFACTURER24. Where a manufacturer closes down andthe manufacturing authorisation issurrendered, revoked, or ceases to exist,it is probable that many unexpiredbatches of medicinal productsmanufactured by that manufacturerremain on the market. In order for thosebatches to remain on the market, themanufacturer should make detailedarrangements for transfer of referenceand retention samples (and relevantGMP documentation) to an authorisedstorage site. The manufacturer shouldsatisfy NADFC that the arrangements forstorage are satisfactory and that thesamples can, if necessary, be readilyaccessed and analysed.25. If the manufacturer is not in a position tomake the necessary arrangements thismay be delegated to anothermanufacturer. The marketingauthorisation holder is responsible forsuch delegation and for the provision ofall necessary information to NADFC. Inaddition, the marketing authorisationholder should, in relation to the suitabilityof the proposed arrangements forstorage of reference and retentionsamples, consult with the NADFC ofeach country in which any unexpiredbatch has been placed on the market.Edisi 2009 - 106 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembandingdan Sampel PertinggalAnnex 11 – Reference andRetention Sampelmana bets yang belum kadaluwarsadipasarkan.Edisi 2009 - 107 - 2009 Edition

ANEKS 12 ANNEX 12CARA PENYIMPANAN DANPENGIRIMAN OBAT YANGBAIKGOOD STORAGE ANDDISPATCH PRACTICESPRINSIPPenyimpanan dan pengiriman adalah bagianyang penting dalam kegiatan danmanajemen rantai pemasokan produk yangterintegrasi. Dokumen ini menetapkanlangkah-langkah yang tepat untukmembantu pemenuhan tanggung jawab bagisemua yang terlibat dalam kegiatanpengiriman dan penyimpanan produk.Dokumen ini memberikan pedoman bagipenyimpanan dan pengiriman produk jadidari pabrik ke distributor. Aneks ini harusmengacu kepada Bab – Bab terkait di dalamPedoman CPOB.PRINCIPLEStorage and dispatch are important activitiesin the integrated supply-chain managementof pharmaceutical products. This documentsets out appropriate steps to assist infulfilling the responsibilities involved in thedifferent aspects of the distribution process.This document gives guidance about storageand dispatch of the product from themanufacturer to the distributor. This Annexmust refer to the related Chapters of GMPGuidelines.UMUM1. Jika gudang industri farmasi bertindakjuga sebagai pusat distribusi produk kekonsumen (misal distributor,subdistributor, apotek), maka industrifarmasi hendaklah juga menerapkandan memenuhi pedoman Cara DistribusiObat yang Baik (CDOB).2. Mutu produk dapat dipengaruhi olehkekurangan pengendalian yangdiperlukan terhadap kegiatan selamaproses penyimpanan dan pengiriman.Lebih lanjut, belum ditekankankeperluan akan pembuatan,pengembangan dan pemeliharaanprosedur penyimpanan dan pengirimanproduk, serta pengendalian kegiatanproses distribusi. Tujuan pedoman iniadalah untuk membantu dalammenjamin mutu dan integritas produkselama proses penyimpanan danpengiriman produk.3. Untuk menjaga mutu awal produk,semua kegiatan dalam penyimpananGENERAL1. When the warehouse also performs ascenter of distribution to the outlets (e.g.distributors, subdistributors, pharmacies)the pharmaceutical industry should alsoimplement and comply with theGuidelines of Good DistributionPractices (GDP).2. The quality of pharmaceutical productscan be affected by a lack of adequatecontrol over the numerous activitieswhich occur during the storage anddispatch process. Furthermore the needfor establishment, development, andmaintenance of procedure fordistribution as well as control over theactivities involved in the distributionprocess has generally not been wellemphasized. The objective of theseGuidelines is to assist in ensuring thequality and integrity of pharmaceuticalproducts during all aspects of thestorage and dispatch process.3. To maintain the original quality ofpharmaceutical products, every activityEdisi 2009 - 108 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baikdan pengirimannya hendaklahdilaksanakan sesuai prinsip CPOB danCDOB.Annex 12 – Good Storage andDispatch Practicesin the storage and dispatch thereofshould be carried out according to theprinciples of GMP, and GDP.PERSONALIA4. Semua personalia yang terlibat dalamkegiatan penyimpanan dan pengirimanhendaklah dilatih dalam semuapersyaratan dalam Aneks ini danhendaklah mampu memenuhipersyaratan tersebut.5. Personalia kunci yang terlibat dalampenyimpanan dan pengiriman produkhendaklah memiliki kemampuan danpengalaman yang sesuai dengantanggung jawab mereka untukmemastikan bahwa produk disimpandan dikirimkan dengan tepat.6. Prosedur dan kondisi kerja bagikaryawan, termasuk karyawan kontrakdan karyawan temporer, sertapersonalia lain yang mempunyai aksespada produk harus dirancang dan dijagauntuk membantu meminimalkankemungkinan produk jatuh ke pihakyang tidak berwenang.7. Kode praktik dan prosedur disiplinhendaklah diterapkan untuk mencegahdan menangani situasi di manapersonalia yang terlibat dalampenyimpanan dan pengiriman produkdiduga atau terbukti terlibat didalampenyalahgunaan dan/atau pencurian.PERSONNEL4. All personnel involved in storage anddispatch activities should be trained inall requirements of this Annex and becapable of meeting these requirements.5. Key personnel involved in the storageand dispatch of pharmaceutical productsshould have the ability and experienceappropriate to their responsibility forensuring that pharmaceutical productsare stored and dispatched properly.6. Procedures and conditions ofemployment for employees, includingcontract and temporary staff, and otherpersonnel having access topharmaceutical products must bedesigned and administered to assist inminimizing the possibility of suchproducts coming into unauthorizedpossession.7. Codes of practice and disciplinaryprocedures should be in place toprevent and address situations wherepersons involved in the storage anddispatch of pharmaceutical products aresuspected of, or found to be implicatedin, the misappropriation and/or theftthereof.ORGANISASI DAN MANAJEMEN8. Bagian gudang hendaklah termasukdalam struktur organisasi industrifarmasi. Tanggung jawab, kewenangandan hubungan timbal-balik semuapersonalia hendaklah ditunjukkandengan jelas.9. Tiap personalia hendaklah tidakdibebani tanggung jawab yangberlebihan untuk menghindari risikoORGANIZATION AND MANAGEMENT8. The warehouse should be included inthe organizational structure of thepharmaceutical industry. Theresponsibility, authority andinterrelationships of all personnel shouldbe clearly indicated.9. The responsibilities placed on any oneindividual should not be so extensive asto present any risk to product quality.Edisi 2009 - 109 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang BaikAnnex 12 – Good Storage andDispatch Practicesterhadap mutu produk.10. Hendaklah tersedia aturan untukmemastikan bahwa manajemen danpersonalia tidak mempunyai konflikkepentingan dalam aspek komersial,politik, keuangan dan tekanan lain yangdapat memengaruhi mutu pelayananyang diberikan.11. Tanggung jawab dan kewenangan tiappersonalia hendaklah didefinisikansecara jelas dalam uraian tugas tertulisdan dipahami oleh personalia terkait.12. Hendaklah tersedia prosedurkeselamatan yang berkaitan dengansemua aspek yang relevan, misal,keamanan personalia dan sarana,perlindungan lingkungan dan integritasproduk.10. There should be arrangements in placeto ensure that management andpersonnel are not subject to commercial,political, financial and other pressures orconflicts of interest that may have anadverse effect on the quality of serviceprovided.11. Individual responsibilities should beclearly defined and understood by theindividuals concerned and recorded aswritten job descriptions.12. Safety procedures relating to all relevantaspects including, for example, thesafety of personnel and property,environmental protection and productintegrity, should be in place.MANAJEMEN MUTU13. Jika dilakukan transaksi secaraelektronis, hendaklah tersedia sistemyang memadai dan prosedur yang jelasuntuk menjamin ketertelusuran dankepastian mutu produk.14. Hendaklah tersedia prosedur pelulusanproduk yang disetujui untuk memastikanbahwa produk dijual dan didistribusikanhanya kepada distributor dan/atausarana yang berwenang.15. Hendaklah dibuat prosedur dan catatantertulis untuk memastikan ketertelusurandistribusi produk.16. Hendaklah dibuat prosedur tertulis untuksemua pekerjaan administratif danteknis yang dilakukan.QUALITY MANAGEMENT13. Where electronic commerce (ecommerce)is used, defined proceduresand adequate systems should be inplace to ensure traceability andconfidence in the quality ofpharmaceutical products.14. Authorized release procedures shouldbe in place, to ensure that appropriatepharmaceutical products are sold anddistributed only to authorized distributorand/or other entities.15. There should be written procedures andrecords to ensure traceability of theproducts distributed.16. Authorized SOPs for all administrativeand technical operations performedshould be in place.BANGUNAN DAN FASILITASPENYIMPANANArea Penyimpanan17. Produk hendaklah ditangani dandisimpan dengan cara yang sesuaiPREMISES, WAREHOUSING ANDSTORAGEStorage Areas17. Pharmaceutical products should behandled and stored in such a manner asEdisi 2009 - 110 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baikuntuk mencegah pencemaran, campurbaurdan pencemaran silang.18. Area penyimpanan hendaklah diberikanpencahayaan yang memadai sehinggasemua kegiatan dapat dilakukan secaraakurat dan aman.Rotasi dan Pengendalian Stok19. Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stoksecara periodik denganmembandingkan jumlah persediaan(stok) sebenarnya dengan yang tercatat.20. Semua perbedaan stok yang signifikanhendaklah diinvestigasi untukmemastikan bahwa tidak ada campurbaurkarena kelalaian, kesalahanpengeluaran dan/atau penyalahgunaanproduk.Annex 12 – Good Storage andDispatch Practicesto prevent contamination, mix-ups andcross-contamination.18. Storage areas should be provided withadequate lighting to enable alloperations to be carried out accuratelyand safely.Stock Rotation and Control19. Periodic stock reconciliation should beperformed by comparing the actual andrecorded stocks.20. All significant stock discrepanciesshould be investigated to check thatthere have been no inadvertent mix-ups,incorrect issue and/or misappropriationof pharmaceutical products.PENERIMAAN21. Hendaklah dilakukan pemeriksaanjumlah produk pada saat penerimaanuntuk memastikan jumlah yang diterimasesuai dengan jumlah yang tercantumdalam catatan penyerahan dariproduksi.22. Produk yang membutuhkanpenyimpanan khusus (misal: narkotik,psikotropik, prekursor dan produkdengan suhu penyimpanan tertentu)hendaklah segera diidentifikasi dansegera ditempatkan sesuai prosedurtertulis.RECEIPT21. Deliveries should be examined at receiptin order to check that the quantityreceived corresponds to the quantitystated on the product records from theproduction.22. Medicinal products subject to specificstorage measures (e.g. narcotics,psycotropics, precursor and productsrequiring a specific storage temperature)should be immediately identified andstored in accordance with writteninstructions.KONDISI PENYIMPANAN DANTRANSPORTASIPemantauan Kondisi Penyimpanan danTransportasi23. Industri farmasi hendaklahmenginformasikan semua kondisipenyimpanan dan pengangkutan yangsesuai kepada pihak yang bertanggungjawab atas pengangkutan produk.Perusahaan yang mengangkut harusmenjamin kepatuhan terhadapSTORAGE CONDITION ANDTRANSPORTATIONMonitoring of Storage and TransportationConditions23. The manufacturer should communicateall relevant conditions for storage andtransportation to those responsible forthe transportation of pharmaceuticalproducts. Such an entity(-ies) shouldensure adherence to these requirementsthroughout transportation and at anyEdisi 2009 - 111 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baikketentuan ini.24. Catatan pemantauan suhu hendaklahtersedia sesuai dengan PedomanCPOB 2006 Butir 6.169.25. Produk hendaklah disimpan dandiangkut dengan memenuhi prosedursedemikian hingga kondisi suhu dankelembaban relatif yang tepat dijaga,misal menggunakan cold chain untukproduk yang tidak tahan panas.26. Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk melakukan investigasi danpenanganan terhadap penyimpanganpersyaratan penyimpanan, misalpenyimpangan suhu.Kendaraan dan Perlengkapan27. Kendaraan dan perlengkapan yangdigunakan untuk mengangkut,menyimpan atau menangani produkhendaklah sesuai denganpenggunaannya dan diperlengkapidengan tepat untuk mencegahpemaparan produk terhadap kondisiyang dapat memengaruhi stabilitasproduk dan keutuhan kemasan, sertamencegah semua jenis pencemaran.28. Rancangan dan penggunaan kendaraandan perlengkapan harus bertujuan untukmeminimalkan risiko kesalahan danmemungkinkan pembersihan dan/ataupemeliharaan yang efektif untukmenghindarkanpencemaran,penumpukan debu atau kotorandan/atau efek merugikan terhadapproduk yang disimpan dan dikirim.29. Jika memungkinkan, hendaklahkendaraan dan perlengkapan tersendiriuntuk menangani produk digunakan.30. Alat untuk memantau kondisi di dalamkendaraan dan wadah pengiriman,misal suhu dan kelembaban, hendaklahdikalibrasi.31. Kendaraan dan wadah pengirimanhendaklah mempunyai kapasitas yangmemadai untuk penempatan secaraAnnex 12 – Good Storage andDispatch Practicesintermediate storage stages.24. Recorded temperature monitoring datashould be available according to theGMP Guidelines 2006 Section 6.169.25. Pharmaceutical products should bestored and transported in accordancewith procedures such that appropriatetemperature and relative humidityconditions are maintained, e.g. usingcold chain for thermolabile products.26. Written procedures should be in placefor investigating and dealing with anyviolations of storage requirements, e.g.temperature violations.Vehicle and Equipment27. Vehicles and equipment used totransport, store or handlepharmaceutical products should besuitable for their use and appropriatelyequipped to prevent exposure of theproducts to conditions that could affecttheir stability and packaging integrity,and prevent contamination of any kind.28. The design and use of vehicles andequipment must aim to minimize the riskof errors and permit effective cleaningand/or maintenance to avoidcontamination, build-up of dust or dirtand/or any adverse effect on the qualityof pharmaceutical products beingdistributed.29. Dedicated vehicles and equipmentshould be used, where possible, whenhandling pharmaceutical products.30. Equipment used for monitoringconditions within vehicles andcontainers, e.g. temperature andhumidity, should be calibrated.31. Vehicles and containers should be ofsufficient capacity to allow orderlystorage of the various categories ofEdisi 2009 - 112 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang Baikteratur berbagai kategori produk selamapengangkutan.32. Hendaklah tersedia tindakanpengamanan untuk mencegah pihakyang tidak berwenang masuk dan/ataumerusak kendaraan dan/atauperlengkapan, serta mencegahpencurian atau penggelapan.Wadah Pengiriman dan Pelabelan33. Seluruh produk hendaklah disimpan dandikirimkan dalam wadah pengirimanyang tidak mengakibatkan efekmerugikan terhadap mutu produk, danmemberikan perlindungan yangmemadai terhadap pengaruh eksternal,termasuk pencemaran.34. Label wadah pengiriman tidak perlumencantumkan deskripsi lengkapmengenai identitas isinya (untukmenghalangi pencurian), namunhendaklah tetap mencantumkaninformasi yang memadai mengenaikondisi penanganan dan penyimpananserta tindakan yang diperlukan untukmenjamin penanganan yang tepat.35. Jika pengiriman produk di luarpengendalian sistem manajemenindustri farmasi, hendaklah diberi labelyang mencantumkan nama dan alamatindustri farmasi, kondisi pengirimankhusus dan ketentuan lain yangdipersyaratkan termasuk simbol-simbolkeamanan.36. Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk penanganan wadah pengirimanyang rusak dan/atau pecah. Perhatiankhusus hendaklah diberikan terhadapwadah penyimpanan yang berisi produkyang mempunyai potensi bahaya.Pengiriman37. Pengiriman dan pengangkutan produkhendaklah dimulai hanya setelahmenerima pesanan resmi atau rencanapenggantian produk yang resmi dandidokumentasikan.Annex 12 – Good Storage andDispatch Practicespharmaceutical products duringtransportation.32. Measures should be in place to preventunauthorized persons from enteringand/or tampering with vehicles and/orequipment, as well as to prevent thetheft or misappropriation thereof.Shipment Containers and ContainerLabelling33. All pharmaceutical products should bestored and dispathed in shipmentcontainers which do not have anadverse effect on the quality of theproducts, and which offer adequateprotection from external influences,including contamination.34. Shipping containers may not need tobear labels with full description of theidentity of the container’s content (inorder to deter thieves), but shouldnonetheless provide sufficientinformation on handling and storageconditions and precautions to ensure theproduct is properly handled at all times.35. If a pharmaceutical product is intendedfor transfer outside the control of themanufacturer’s products managementsystem, the name and address of themanufacturer, special transportconditions and any special legalrequirements including safety symbolsshould also be included on the label.36. Written procedures should be availablefor the handling of damaged and/orbroken containers. Particular attentionshould be paid to those containingpotentially hazardous products.Dispatch37. The dispatch and transportation ofpharmaceutical products should becommenced only after the receipt of avalid delivery order or materialreplenishment plan which should beEdisi 2009 - 113 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang BaikAnnex 12 – Good Storage andDispatch Practicesdocumented.38. Hendaklah dibuat catatan pengirimanproduk dan minimal meliputi informasiberikut:a) tanggal pengiriman;b) nama dan alamat perusahaanpengangkutan;c) nama, alamat dan status penerima(misal apotek, rumah sakit, klinik);d) deskripsi produk, meliputi nama,bentuk sediaan dan kekuatan (jikatersedia);e) jumlah produk, misal jumlah wadahdan jumlah produk per wadah;f) nomor bets dan tanggal daluwarsa;g) kondisi pengangkutan danpenyimpanan yang ditetapkan; danh) nomor unik untuk order pengiriman.39. Catatan pengiriman hendaklah berisiinformasi yang cukup untuk menjaminketertelusuran dan mempermudahpenarikan kembali jika diperlukan.40. Cara pengangkutan, termasukkendaraan yang digunakan, hendaklahdipilih dengan hati-hati, denganmempertimbangkan semua kondisi,termasuk iklim dan variasi cuaca.41. Hendaklah dilakukan validasipengiriman untuk membuktikan bahwaseluruh kondisi penyimpanan terpenuhipada seluruh jalur distribusi.42. Produk tidak boleh dipasok setelahtanggal daluwarsa, atau mendekatitanggal daluwarsa.43. Pengangkutan dan produk transit,apabila gudang industri farmasibertindak juga sebagai pusatpengiriman kepada pelanggan, makaindustri farmasi hendaklah jugamemenuhi ketentuan CDOB.38. Records for the dispatch ofpharmaceutical products should beprepared and should include at least thefollowing information:a) date of dispatch;b) name and address of the entityresponsible for the transportation;c) name, address and status of theaddressee (e.g. retail pharmacy,hospital, community clinic);d) a description of the productsincluding, e.g. name, dosage formand strength (if applicable);e) quantity of the products, i.e. numberof containers and quantity percontainer;f) assigned batch number and expirydate;g) applicable transport and storageconditions; andh) a unique number to allowidentification of the delivery order.39. Records of dispatch should containenough information to ensuretraceability of the pharmaceuticalproduct. Such records should facilitatethe recall of a batch of a product ifnecessary.40. Methods of transportation, includingvehicles to be used, should be selectedwith care, and local conditions should beconsidered, including the climate andany seasonal variations experienced.41. Shipping validation should be conductedin order to prove that all spesifiedstorage conditions are fulfill during thewhole distribution chain.42. Pharmaceutical products should not besupplied after their expiry date, or soclose to the expiry date.43. Transportation and products in transit,when the warehouse also perform ascenter of distribution to the consumers,the pharmaceutical industry should alsoimplement and comply with theprinciples of GDP.Edisi 2009 - 114 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang BaikAnnex 12 – Good Storage andDispatch PracticesDOKUMENTASI44. Hendaklah tersedia prosedur dancatatan tertulis yangmendokumentasikan seluruh kegiatanyang berhubungan denganpenyimpanan dan pengiriman produk,termasuk semua tanda terima dan halterkait yang dapat diterapkan. Namapenerima produk tersebut hendaklahtercantum dalam semua dokumenterkait.45. Hendaklah tersedia mekanisme untukmelakukan transfer informasi, baikinformasi mengenai mutu atau regulasiantara pabrik dan pelanggan maupuntransfer informasi kepada BadanPengawas Obat dan Makanan (BPOM)bila diperlukan.46. Catatan yang terkait denganpenyimpanan dan distribusi produkhendaklah disimpan dan dengan mudahtersedia jika diminta oleh BPOM sesuaidengan Pedoman CPOB.47. Catatan permanen, baik tertulis maupunelektronis, hendaklah tersedia untuktiap produk yang disimpan yangmengindikasikan kondisi penyimpananyang direkomendasikan, semuatindakan pencegahan yang harusdiamati. Persyaratan Farmakope danperaturan lain yang berlaku tentanglabel dan kemasan/wadah pengirimanhendaklah selalu dipatuhi.48. Apabila catatan dibuat dan disimpansecara elektronis, hendaklah tersediacadangan untuk mencegah kehilangandata.DOCUMENTATION44. Written instructions and records shouldbe available which document allactivities relating to the storage anddispatch of pharmaceutical products,including all applicable receipts andissues. The name of the applicableentity should appear on all relevantdocuments.45. Mechanisms should exist to allow fortransfer of information, including qualityor regulatory information, between amanufacturer and a customer, as well asthe transfer of information to theNational Agency of Drug and FoodControl (NADFC) as required.46. Records relating to storage anddistribution of pharmaceutical productsshould be kept and be readily availableupon request by NADFC in accordancewith the GMP.47. Permanent records, written or electronic,should exist for each stored productindicating recommended storageconditions, any precautions to beobserved. Pharmacopoeial and otherrequirements current nationalregulations concerning labels andcontainers should be respected at alltimes.48. Where the records are generated andkept in electronic form, backups shouldbe maintained to prevent any accidentaldata loss.KELUHAN49. Semua keluhan dan informasi laintentang kemungkinan kerusakan dankemungkinan pemalsuan produkhendaklah dikaji dengan seksamasesuai dengan prosedur tertulismengenai tindakan yang perludilakukan, termasuk tindakan penarikankembali produk jika diperlukan.COMPLAINT49. All complaints and other informationconcerning potentially defective andpotentially counterfeit pharmaceuticalproducts should be reviewed carefullyaccording to written proceduresdescribing the action to be taken,including the need to consider a recallwhere appropriate.Edisi 2009 - 115 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan danPengiriman Obat yang BaikKEGIATAN KONTRAK50. Tiap kegiatan yang terkait denganpenyimpanan dan pengiriman produkyang didelegasikan kepada orang atausarana lain hendaklah dilaksanakansesuai kontrak tertulis yang disetujuioleh pemberi dan penerima kontraktersebut.51. Kontrak tersebut hendaklahmenegaskan tanggung jawab masingmasingpihak, termasuk ketaatanterhadap prinsip-prinsip CDOB.52. Tiap penerima kontrak hendaklahmemenuhi ketentuan yang tercantumdalam Pedoman CDOB tersebut.53. Dalam kondisi tertentu, subkontrakdiperbolehkan jika ada persetujuantertulis dari pemberi kontrak.54. Penerima kontrak hendaklah diauditsecara berkala.CONTRACT ACTIVITIESAnnex 12 – Good Storage andDispatch Practices50. Any activity relating to the storage anddispatch of a pharmaceutical productwhich is delegated to another person orentity should be performed according tothe terms of a written contract which isagreed upon by the contract giver andthe contract acceptor.51. The contract should define theresponsibilities of each party includingobservance of the principles of GDP.52. All contract acceptors should complywith the requirements in GDPGuidelines.53. Subcontracting may be permissibleunder certain conditions subject to thewritten approval of the contract giver.54. Any contract acceptor should be auditedperiodically.Edisi 2009 - 116 - 2009 Edition

ANEKS 13 – PELULUSAN PARAMETRISPELULUSAN PARAMETRISANNEX 13 – PARAMETRIC RELEASEPARAMETRIC RELEASEPRINSIPDefinisi pelulusan parametris yangdigunakan dalam Aneks ini adalahberdasarkan definisi yang diajukan olehEuropean Organization for Quality: “Sistempelulusan yang dapat memberikan kepastianbahwa mutu produk sudah sesuai denganyang diinginkan berdasarkan informasi yangterkumpul selama proses pembuatan danpemenuhan persyaratan CPOB yang khususterkait dengan pelulusan parametris”.Pelulusan parametris hendaklah memenuhipersyaratan umum CPOB, dan Aneks terkaitserta pedoman berikut ini.PRINCIPLEThe definition of parametric release used inthis Annex is based on that proposed by theEuropean Organization for Quality: "A systemof release that gives the assurance that theproduct is of the intended quality based oninformation collected during themanufacturing process and on thecompliance with specific GMP requirementsrelated to parametric release".Parametric Release should comply with thebasic requirements of GMP, with applicableannexes and the following Guidelines.PELULUSAN PARAMETRIS1. Pengujian dan pengawasan-selamaprosesyang komprehensif diakui dapatlebih memberikan kepastian pemenuhanspesifikasi produk jadi dibandingpengujiannya.PARAMETRIC RELEASE1. It is recognised that a comprehensiveset of in-process tests and controls mayprovide greater assurance of thefinished product meeting specificationthan finished product testing.2. Pelulusan parametris dapat disahkanuntuk parameter spesifik tertentusebagai alternatif terhadap pengujianrutin produk jadi. Otorisasi untukpelulusan parametris hendaklahdiberikan, ditolak atau dibatalkanbersama oleh semua pihak yangbertanggung jawab terhadap penilaianproduk bersama dengan PemastianMutu.2. Parametric release may be authorisedfor certain specific parameters as analternative to routine testing of finishedproducts. Authorisation for parametricrelease should be given, refused orwithdrawn jointly by those responsiblefor assessing products together with theQuality Assurance.PELULUSAN PARAMETRIS UNTUKPRODUK STERIL3. Aneks ini hanya terkait dengan bagiandari pelulusan parametris untukpelulusan rutin produk jadi tanpamelakukan uji sterilitas. Eliminasi ujisterilitas hanya berlaku bila dapatdibuktikan bahwa semua kondisi prosesPARAMETRIC RELEASE FOR STERILEPRODUCTS3. This Annex is only concerned with thatpart of parametric release which dealswith the routine release of finishedproducts without carrying out a sterilitytest. Elimination of the sterility test isonly valid on the basis of successfulEdisi 2009 - 117 - 2009 Edition

Aneks 13 – Pelulusan ParametrisAnnex 13 – Parametric Releasesterilisasi tervalidasi yang ditetapkansebelumnya telah dicapai.4. Uji sterilitas hanya memberikan peluanguntuk mendeteksi kegagalan major darisistem pemastian sterilitas yangdisebabkan karena keterbatasanstatistik dari metode yang digunakan.5. Pelulusan parametris dapat disahkanapabila data produksi yangmenunjukkan kebenaran prosespengolahan bets sudah cukupmemberikan kepastian bahwa prosesyang didesain dan divalidasi untukmemastikan sterilitas produk telahdilaksanakan dalam pembuatan betstersebut.6. Pada saat ini pelulusan parametrisdapat diberlakukan hanya untuk produkyang disterilisasi akhir dalam wadahakhirnya.7. Metode sterilisasi menurut persyaratandengan penggunaan uap air, panaskering dan radiasi pengion dapatdipertimbangkan untuk memberlakukanpelulusan parametris.8. Pelulusan parametris tidak dapatdipertimbangkan untuk produk yangsama sekali baru, karena riwayat hasiluji sterilitas yang memuaskanmerupakan bagian dari kriteriapenerimaan. Pada kasus produk baruyang hanya mengalami perubahanminor yang tidak memengaruhikepastian sterilitas, data uji sterilitasyang sudah ada dari produk lain dapatdipertimbangkan.9. Hendaklah dilakukan analisis risikoterhadap sistem pemastian sterilitasyang difokuskan pada evaluasikemungkinan pelulusan produk yangtidak disterilkan.10. Industri farmasi yang akan menerapkanpelulusan parametris hendaklahmempunyai riwayat yang memuaskanterhadap pemenuhan persyaratanCPOB.demonstration that predetermined,validated sterilising conditions havebeen achieved.4. A sterility test only provides anopportunity to detect a major failure ofthe sterility assurance system due tostatistical limitations of the method.5. Parametric release can be authorised ifthe data demonstrating correctprocessing of the batch providessufficient assurance, on its own, that theprocess designed and validated toensure the sterility of the product hasbeen delivered to that batch.6. At present parametric release can onlybe approved for products terminallysterilized in their final container.7. Sterilization methods according torequirements using steam, dry heat andionising radiation may be considered forparametric release.8. It is unlikely that a completely newproduct would be considered as suitablefor parametric release because a periodof satisfactory sterility test results willform part of the acceptance criteria.There may be cases when a newproduct is only a “minor variation”, fromthe sterility assurance point of view, andexisting sterility test data from otherproducts could be considered asrelevant.9. A risk analysis of the sterility assurancesystem focused on an evaluation ofreleasing non-sterilised products shouldbe performed.10. Manufacturers intending to implementparametric release should have a historyof good compliance with GMP.Edisi 2009 - 118 - 2009 Edition

Aneks 13 – Pelulusan ParametrisAnnex 13 – Parametric Release11. Dalam melakukan evaluasi pemenuhanpersyaratan CPOB, hendaklahdipertimbangkan riwayat ketidaksterilanproduk dan perbandingan hasil ujisterilitas dari produk terkait denganproduk lain yang diproduksi dengansistem pemastian sterilitas yang sama.12. Seorang teknisi yang terkualifikasi danberpengalaman dalam bidangpemastian sterilitas dan seorang ahlimikrobiologi yang terkualifikasihendaklah berada di lokasi produksi danproses sterilisasi.13. Desain dan validasi awal hendaklahmemastikan integritasnya dipertahankandalam semua kondisi yang relevan.14. Sistem pengendalian perubahanhendaklah mempersyaratkan pengkajianperubahan oleh personalia yangbertanggung jawab terhadap pemastiansterilitas.15. Hendaklah disediakan sistempengendalian kontaminasi mikrobadalam produk sebelum proses sterilisasi.16. Tidak boleh terjadi kemungkinantercampur produk yang sudah denganyang belum disterilkan. Pemastiantersebut dapat dilakukan denganpemisahan secara fisik atau sistemelektronis yang tervalidasi.17. Catatan sterilisasi hendaklah diperiksaoleh minimal dua sistem independenuntuk membuktikan pemenuhanspesifikasi proses sterilisasi. Sistem inidapat terdiri dari dua orang atau suatusistem komputer tervalidasi dan satuorang.18. Data tambahan berikut hendaklahdikonfirmasi sebelum pelulusan tiap betsproduk.a) Semua program perawatan danpemeriksaan rutin sterilisator yangdigunakan telah dilakukan.b) Semua perbaikan dan modifikasitelah disetujui oleh teknisi yangberpengalaman dalam bidang11. The history of non-sterility of productsand of results of sterility tests carried outon the product in question together withproducts processed through the same ora similar sterility assurance systemshould be taken into consideration whenevaluating GMP compliance.12. A technician qualified and experiencedin sterility assurance and a qualifiedmicrobiologist should normally bepresent on the site of production andsterilization.13. The design and original validation of theproduct should ensure that integrity canbe maintained under all relevantconditions.14. The change control system shouldrequire review of change by sterilityassurance personnel.15. There should be a system to controlmicrobiological contamination in theproduct before sterilisation.16. There should be no possibility for mixups between sterilised and non sterilisedproducts. Physical barriers or validatedelectronic systems may provide suchassurance.17. The sterilization records should bechecked for compliance to specificationby at least two independent systems.These systems may consist of twopeople or a validated computer systemplus a person.18. The following additional items should beconfirmed prior to release of each batchof product.a) All planned maintenance androutine checks have beencompleted in the sterilizer used.b) All repairs and modifications havebeen approved by the sterilityassurance engineer andEdisi 2009 - 119 - 2009 Edition

Aneks 13 – Pelulusan ParametrisAnnex 13 – Parametric Releasepemastian sterilitas danmikrobiologis.c) Semua alat ukur dalam statusterkalibrasi.d) Pola muatan terkait sudah tercakupdalam validasi terakhir sterilisatoryang digunakan.19. Jika pelulusan parametris sudahdiberikan, keputusan untuk pelulusanatau penolakan bets hendaklahberdasarkan spesifikasi yang telahdisetujui. Ketidakpemenuhan spesifikasipelulusan parametris tidak dapatdigantikan oleh uji sterilitas yangmemenuhi syarat.microbiologist.c) All instrumentation was incalibration.d) The sterilizer had a currentvalidation for the product loadprocessed.19. Once parametric release has beengranted, decisions for release orrejection of a batch should be based onthe approved specifications. Noncompliancewith the specification forparametric release cannot be overruledby a pass of a sterility test.Edisi 2009 - 120 - 2009 Edition

Aneks 13 – Pelulusan ParametrisAnnex 13 – Parametric ReleaseGLOSARIUMDalam Pedoman ini digunakan definisiberikut; dalam konteks lain terminologi inidapat mempunyai arti yang berbeda.Pelulusan ParametrisSistem pelulusan yang dapat memberikankepastian bahwa mutu produk sudah sesuaidengan yang diinginkan berdasarkaninformasi yang terkumpul selama prosespembuatan dan pemenuhan persyaratanCPOB yang khusus terkait dengan PelulusanParametris.Sistem Pemastian SterilitasTotalitas semua pengaturan yang dibuatdengan tujuan untuk memastikan sterilitasproduk jadi. Untuk produk yang disterilisasiakhir, pengaturan ini meliputi:a) Desain produk.b) Pengetahuan tentang dan, bilamemungkinkan, pengendalian kondisimikrobiologis bahan awal dan bahanpembantu proses (misal: gas danpelumas).c) Pengendalian kontaminasi pada prosesproduksi untuk menghindarkanmikroorganisme masuk danbermultiplikasi dalam produk. Hal inibiasanya dapat dicapai denganpembersihan dan sanitasi pada semuapermukaan yang bersentuhan denganproduk, pencegahan kontaminasi diudara dengan penanganan di dalamarea bersih, penetapan batas waktuproses dan, jika dapat diterapkan, tahappenyaringan.d) Pencegahan produk yang sudahdisterilkan tercampur dengan yangbelum disterilkan.e) Penjagaan integritas produk.f) Proses sterilisasi.g) Totalitas Sistem Mutu yang mencakupSistem Pemastian Sterilitas, misal:pengendalian perubahan, pelatihan,prosedur tertulis, pemeriksaan prosespelulusan, program perawatan berkala,failure moe analysis, pencegahankekeliruan personalia, validasi, kalibrasi,dan lain-lain.GLOSSARYFor the purpose of the Guidelines, thefollowing definitions are used. They mayhave different meanings in other contexts.Parametric ReleaseA system of release that gives the assurancethat the product is of the intended qualitybased on information collected during themanufacturing process and on thecompliance with specific GMP requirementsrelated to parametric release.Sterility Assurance SystemThe sum total of the arrangements made toassure the sterility of products. Forterminally sterilized products these typicallyinclude the following stages:a) Product design.b) Knowledge of and, if possible, control ofthe microbiological condition of startingmaterials and process aids (e.g. gasesand lubricants).c) Control of the contamination of theprocess of manufacture to avoid theingress of microorganisms and theirmultiplication in the product. This isusually accomplished by cleaning andsanitization of product contact surfaces,prevention of aerial contamination byhandling in clean rooms, use of processcontrol time limits and, if applicable,filtration stages.d) Prevention of mix up between sterile andnon sterile product streams.e) Maintenance of product integrity.f) The sterilization process.g) The totality of the Quality System thatcontains the Sterility Assurance Systeme.g. change control, training, writtenprocedures, release checks, plannedpreventative maintenance, failure modeanalysis, prevention of human error,validation, calibration, etc.Edisi 2009 - 121 - 2009 Edition