La somministrazione di Lactobacillus paracasei subsp paracasei ...

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Quindi, le citochine prodotte da specifici tipi cellulari in corso di attivazione sono in grado di influenzare e regolare la conseguente risposta immunitaria. Le cellule T vengono inoltre suddivise in 2 sottogruppi maggiori; cellule T helper (Th) CD4+ e cellule T citotossiche CD8+ (CTL). Le cellule Th vengono chiamate cellule T helper poiché in grado di attivare altre cellule immunitarie ossia cellule B, CTL e macrofagi, e sono essenziali per la produzione di anticorpi verso proteine e glicoproteine. Le differenze nella tipologia delle citochine prodotte dalle cellule Th attivate sono responsabili dei diversi tipi di risposta immunitaria. Le cellule Th naïve (cellule Th0) producono interleuchina 2 (IL2), IL4 e interferon-γ (IFN-γ). Sulla base della complessa interazione fra le cellule APC che presentano l’antigene alla cellula Th naïve, questa può essere polarizzata in differenti direzioni sulla base della genetica, del tipo e della carica di antigene, della presenza o assenza di molecole specifiche co-stimolatorie ed altri fattori ambientali ossia l’ambiente della citochina predominante (Fig. 4). Si possono ottenere due tipi di risposte immunitarie polarizzate sostenute dalle cellule Th che vengono chiamate risposta Th1 e risposta Th2, rispettivamente (Fig. 4). Questi due tipi di risposte sono stati prima dimostrati in modelli murini, e successivamente in modelli umani, anche se il processo di polarizzazione negli umani non segue una così netta suddivisione come nei topi. Inoltre, il concetto Th1 e Th2 serve come un modello di lavoro, benché ultra-semplificato. La produzione iniziale di IL4 determina la polarizzazione verso Th2 mentre la produzione di IL2 e IFN-γ in assenza di IL4 supporta la polarizzazione verso Th1. Le cellule del sistema immunitario innato, ossia le cellule dendritiche (DC) e le cellule Natural Killer (NK), producono sia IL2 che IFN-γ determinando la risposta di tipo Th1. Essa è caratterizzata da elevati livelli di citochine proinfiammatorie interferon-gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor beta (TNF-β) ed IL2 senza la produzione di IL4, IL5, IL9 e IL13. Il rilascio di citochine pro-infiammatorie avrà effetti sulla produzione di anticorpi opsonizzanti ed in grado di fissare il complemento da parte delle cellule B, l’attivazione di macrofagi e la citotossicità cellulare. Le cellule Th1 aiutano i precursori delle cellule T citotossiche a diventare CTL causando l’infiammazione locale. La risposta di tipo Th1 è tipiche delle malattie autoimmunitarie ossia il diabete e la malattia celiaca. La risposta di tipo Th2, o risposta umorale, è caratterizzata dalla produzione di IL4, IL5, IL9 ed IL13, senza la produzione di IFN-γ e TNF-β. La risposta di tipo Th2 induce le cellule B a trasformarsi in plasmacellule, secernere immunoglobuline, favorire la differenziazione e l’attivazione degli eosinofili ma inibisce la funzione delle cellule fagocitarie. Questa è la tipica risposta nelle reazioni allergiche caratterizzate dalla reattività delle IgE. IL4 e IL13 spingono le cellule B alla produzione di IgE mentre IL5 attiva gli eosinofili (39-41). Fino a poco tempo fa, i sottogruppi Th1 e Th2 venivano considerati le uniche risposte effettrici CD4. Tuttavia, è stata scoperta una terza via chiamata Th17 (Fig.4). Le cellule Th17 producono IL17, IL17F, IL22, IL6 e TNF-α ed è stato suggerito possano prendere parte sia al processo di infiammazione tissutale che all’attivazione dei neutrofili. La risposta di tipo Th17 viene distinta ed antagonizzata dalle risposte di tipo Th1 e Th2 (41,42). Le cellule T in grado di sopprimere la risposta immunitaria, sia mediante il contatto cellula/cellula che/o mediante la produzione di citochine inibitorie, vengono dette cellule T regolatorie. Le cellule T regolatorie governano l’equilibrio immunitario (Fig.4). Esistono diverse famiglie di cellule T regolatorie che includono le cellule T regolatorie CD4+ CD25+ (Treg), in grado di avere effetti di repressione mediante il contatto cellulare e le cellule T regolatorie di tipo 1 (Tr1) e le cellule Th3 che esercitano i loro effetti attraverso citochine, ossia IL10 e TGF-β. Le cellule Treg derivano dal timo e si caratterizzano per l’espressione di CD25 (recettore per IL2) e la trascrizione del fattore Foxp3. La produzione delle cellule Treg è indotta dall’espressione timica di auto-antigeni e si pensa che le cellule Treg abbiano un ruolo nella prevenzione dell’autoimmunità. La funzione soppressiva delle cellule Treg sembra dipendere in parte dal TGF-β, ed in misura minore dall’IL10. Le cellule 10
Th3 derivano dall’intestino e si caratterizzano per la produzione di TGF-β (±IL10), svolgono il loro ruolo mediando la tollerabilità a livello della mucosa e producendo IgA antigene-specifiche. Le cellule Tr1 derivano dalla periferia e producono IL10 (±TGF-β). Tuttavia, la loro origine non è chiara, e tuttora non è noto se rappresentino una distinta via di sviluppo o se derivino dalle cellule Th o Treg. Dati suggeriscono che la produzione di IL10 da parte di cellule CD4+ possa indurre risposte di tolleranza immunitaria (32, 43). Didascalia alla Figura 4. Le cellule Th0 naïve possono differenziarsi in cellule Th1, Th2 o Th17. Le cellule T regolatorie (Treg, Tr1 e cellule Th3) sono in grado di sopprimere la risposta immunitaria. Durante la gravidanza le risposte mediate da cellule T potenzialmente dannose vengono inibite al fine di proteggere il feto. Di recente, il concetto prevalente di una forte risposta immunitaria di tipo Th2 in corso di gravidanza è stato messo in dubbio, ed è stato suggerito che una risposta immunitaria bilanciata di tipo Th1/Th2 sia necessaria per portare a termine la gravidanza con successo (44). Tuttavia, esistono dati che suggeriscono la mancanza di meccanismi di difesa immunitaria cellulo-mediata durante il periodo neonatale responsabili di una risposta di tipo Th1 attenuata. Molti gruppi hanno dimostrato che le risposte IFN-γ nel neonato sono minori rispetto agli adulti (45, 46) ed i livelli fetali di IL13 sono risultati maggiori mentre quelli di IL4, IL10 e IFN-γ risultano inferiori rispetto ai livelli riscontrati negli adulti, a supporto di un’inclinazione Th2 (47). Si pensa che la sensibilizzazione avvenga nell’utero, e allergeni degli acari della polvere domestica sono stati riscontrati nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale (48, 49). Il significato di questi reperti per la futura sensibilizzazione e per l’espressione di allergie non è noto (46). Recentemente è stato suggerito che IgE allergene-specifiche presenti nel sangue cordonale siano il risultato di un passaggio di IgE materne al feto piuttosto che espressione della sensibilizzazione fetale (50). Sembra che il sistema immunitario viri verso una forma di risposta immunitaria bilanciata nel corso della prima infanzia. Nei bambini allergici questo non avviene, piuttosto vi è un’aumentata reattività di tipo Th2 (46, 51). L’elemento centrale alla base sia della risposta immunitaria di tipo umorale che di quella cellulomediata è l’attivazione e l’espansione clonale delle cellule Th. Le cellule Th riconoscono gli antigeni solamente quando questi sono legati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II presente sulle cellule APC mature, ossia DC, cellule B e macrofagi. In breve, l’interazione del complesso TCR-CD3 con un peptide antigenico processato legato alle molecole MHC di classe II presenti sulla superficie delle cellule APC induce una serie di eventi biochimici che porta le cellule ferme Th a proliferare e a differenziarsi in cellule di memoria o cellule effettrici. Per una completa attivazione delle cellule T sono richiesti segnali co-stimolatori. Questo segnale deriva dall’interazione tra CD28, una glicoproteina espressa sulla membrana delle cellule T, e la molecola B7/CD80 presente sulle cellule APC. In questa tesi, le cellule T venivano attivate in maniera policlonale dall’anticorpo monoclonale anti-CD3 (mAb) e dall’anticorpo anti- CD28 e la conseguente risposta citochinica veniva valutata quale indice dell’attività delle cellule T. Le differenze nei modelli delle citochine prodotte dalle cellule Th1 attivate determinano differenti tipi di risposte immunitarie. Abbiamo studiato l’IL2 quale marker generico di attivazione delle cellule T, l’IL4 quale marker di attivazione delle cellule Th2, l’IFN-γ quale marker di attivazione delle cellule Th1 e l’IL10 quale marker dell’attività delle cellule T regolatorie. La reazione di ipersensibilità IgE-mediata La reazione di ipersensibilità IgE-mediata inizia in seguito all’esposizione ad un allergene in grado di attivare le cellule B trasformandole in plasmacellule secernenti IgE. Le molecole di IgE secrete si legano ai recettori Fc IgE-specifici, ossia glicoproteine di membrana con affinità per l’entità Fc delle molecole di anticorpo (la parte terminale dell’anticorpo), presenti sulla superficie delle mast 11
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