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Tabella 3. Effetti avversi idiosincrasici più frequentemente osservati nei soggetti in trattamento con farmaci anticonvulsuvanti (da Zaccara et al., 2007 e da ricerca PubMed condotta nel settembre 2010). Farmaco SJS/ TEN 1 DRESS/ AHS molto in base all’età ed alla eventuale associazione del farmaco con induttori enzimatici (19). Il danno epatico in questo caso è determinato dall’effetto citotossico diretto di alcuni metaboliti del valproato. Si può ipotizzare che in soggetti predisposti vi sia una maggiore produzione di metaboliti reattivi (per l’effetto induttore dei farmaci associati) e contemporaneamente una ridotta capacità di detossificazione di questi prodotti tossici. Anche i nuovi farmaci possono essere responsabili di reazioni avverse idiosincrasiche ma con frequenza generalmente molto minore. Fa eccezione il felbamato (23,24), che è causa sia Epatite Pancreatite Anemia aplastica Fenobarbital * * * * di anemia aplastica che di epatite con una incidenza che è stato stimato essere di 1/26000- 34000 e 1/5000-10000 rispettivamente e, in minor misura, la lamotrigina che con relativa frequenza, sino al 19%, causa dei rash cutanei (25) e, più raramente, una sindrome di Stevens-Johnson, soprattutto se associata al valproato che è un inibitore metabolico. Il meccanismo patogenetico di questi effetti idiosincrasici anche per questi due nuovi farmaci dipende dal loro metabolismo ossidativo che può portare alla sintesi di metaboliti, potenzialmente tossici (26). Nella Tabella 3 sono riportate le più frequenti 8 Agranulocitosi Primidone * Fenitoina * * * * * Carbamazepina * * * ** ** * Etosuccinimide * * * * Valproato * ** ** * Felbamato * ** ** ** Gabapentin Lacosamide Lamotrigina ** * * * * * Levetiracetam * * * Oxcarbazepina * * * Pregabalin * * Rufinamide Stiripentolo Tiagabina * Topiramato * * * Vigabatrin Zonisamide ** ** ** ** Lupus 1 SJS = Sindrome di Stevens-Johnson, TEN = Necrolisi tossica epidermica, DRESS/AHS = sindrome da ipersensibilità agli anticonvulsivanti (Drug Rash, Eosinophilia and Systemic Symptoms).
eazioni idiosincrasiche causate dai farmaci antiepilettici. Si può notare che i farmaci tradizionali, complessivamente, sono associati ad un maggior numero di queste gravi complicanze e le causano con maggior frequenza. Gli effetti collaterali cronici. Ci soffermeremo a discutere in maggior dettaglio su questi effetti perché generalmente non sono presi in considerazione dal clinico con la necessaria attenzione quando si decide di iniziare un trattamento. Intendiamo per effetti collaterali cronici tutte quelle modificazioni del metabolismo e le alterazioni funzionali di numerosi organi e tessuti che si realizzano gradualmente e diventano clinicamente apprezzabili dopo mesi o anni di terapia. Anche in questo caso l’induzione enzimatica, tipica di alcuni dei farmaci tradizionali ed in particolare osservata nei pazienti in trattamento con fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, gioca un ruolo importante (17). Queste complicanze si osservano con frequenza nettamente inferiore con l’uso dei nuovi farmaci. L’induzione enzimatica determina anche modificazioni del metabolismo di numerose sostanze endogene e vitamine che possono a loro volta causare molteplici conseguenze. Il metabolismo dei folati è accelerato e quindi, se l’apporto di questa sostanza non è sufficiente alla maggiore richiesta metabolica, vi può essere una riduzione dei suoi livelli plasmatici. È di comune riscontro che i pazienti epilettici trattati con farmaci induttori, hanno concentrazioni plasmatiche di folati inferiori al range di normalità. La conseguenza più comune di questa carenza di folati è costituita da un incremento del volume dei globuli rossi. Questo reperto è presente in una percentuale dei pazienti trattati con induttori enzimatici che arriva fino al 50% (17). La riduzione dei folati sembra costituire la causa dell’incremento delle concentrazioni plasmatiche di omocisteina, noto fattore di rischio cardiovascolare, che si osserva in molti pazienti affetti da epilessia (17). L’esempio più importante di un effetto avverso che con molta probabilità è almeno in parte determinato dall’induzione enzimatica è tuttavia costituito dall’effetto dei farmaci antiepilettici sulla densità minerale dell’osso (27). Il 9 rachitismo e l’osteoporosi costituiscono la conseguenza di questo effetto che sembra essere causato da un aumento del metabolismo della vitamina D che viene più rapidamente idrossilata nei soggetti trattati con induttori enzimatici. In studi condotti alcuni anni fa è risultato che nelle popolazioni nordiche, circa il 10% dei pazienti trattati con fenobarbital era affetto da osteomalacia. Dati recenti indicherebbero che questo effetto si osserva anche in pazienti trattati con antiepilettici non induttori enzimatici. Quindi la sua patogenesi può essere più complessa di quella sino ad ora ipotizzata (27). L’effetto induttore, in particolare del fenobarbital, può determinare un aumento della sintesi dell’enzima gamma-aminolevulinco sintetasi (ALA-sintetasi) ed aggravare una eventuale porfiria (28). Gli antiepilettici induttori enzimatici possono inoltre determinare alterazioni dell’assetto lipidico e di altri parametri metabolici associati ad un aumento del rischio di malattia vascolare. Alcuni studi effettuati soprattutto su popolazioni pediatriche indicano che le concentrazioni di colesterolo totale, colesterolo HDL, LDL, VLDL ed anche quelle dei trigliceridi, sono modificate da un trattamento cronico con carbamazepina o fenobarbital (17). Valori elevati di lipoproteine, che costituiscono un fattore di rischio di malattia aterosclerotica, sono stati trovati nei pazienti trattati con fenobarbital, carbamazepina o valproato (17). Dell’incremento dei valori di omocisteina, altro fattore di rischio vascolare, è già stato accennato prima. La leucopenia, sebbene sia stata osservata in corso di trattamento con molti farmaci antiepilettici, è un tipico effetto collaterale della carbamazepina che si riscontra nel 10-20% dei pazienti trattati con tale farmaco (29). Una trombocitopenia ed una inibizione dell’aggregazione piastrinica costituiscono una frequente anomalia ematologica dose-dipendente associata al valproato (30). Il valproato può anche causare alterazioni di numerosi fattori della coagulazione ed in particolare una riduzione dei livelli di fibrinogeno. Queste alterazioni della coagulazione in alcuni pazienti possono determinare effetti clinici quali petecchie, epistassi, ematomi e devono essere conosciute e
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