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Tabella 2. Sintesi delle evidenze cliniche (da Glaucer et al. 2006). Tipo di crisi e/o sindrome Livello A Livello B Livello C Ad inizio parziale, adulti Carbamazepina Fenitoina In uno studio condotto con una metodologia rigorosa, il levetiracetam, che sembra essere dotato di un eccellente profilo di tollerabilità e di efficacia, è stato confrontato in condizione di doppia cecità alla carbamazepina (12). I risultati di questo studio evidenziano una assoluta bioequivalenza sia per quanto riguarda l’efficacia che il rapporto efficacia/tollerabilità del levetiracetam alla carbamazepina. Una percentuale praticamente identica di pazienti randomizzati nei due bracci dello studio raggiunge infatti una libertà dalle crisi per oltre sei mesi e così anche il numero di pazienti che sospendono la terapia è pressoché identico. Sono stati quindi pubblicati i risultati di due studi clinici pragmatici, effettuati in aperto nei pazienti di nuova diagnosi che meritano di essere discussi. In questi studi, noti con l’acronimo SANAD (13,14) sono stati reclutati pazienti affetti da epilessie presumibilmente parziali (braccio A) o generalizzate (braccio B). Nel braccio A i pazienti furono randomiz- Valproato Gabapentin, lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbital, topiramato, vigabatrin Ad inizio parziale, bambini Oxcarbazepina Nessuno Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato, valproato Ad inizio parziale, anziani Gabapentin Lamotrigina Nessuno Carbamazepina GTCS, adulti Nessuno Nessuno Carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato, valproato GTCS, bambini Nessuno Nessuno Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato, valproato Crisi di assenze, bambini Nessuno Nessuno Etosuccinimide, lamotrigina, valproato Epilessia rolandica benigna Nessuno Nessuno Carbamazepina, valproato Epilessia mioclonica giovanile Nessuno Nessuno Nessuno GTCS = crisi generalizzate tonico-cloniche zati ad un trattamento con carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramato e, solo da una certa data in poi, oxcarbazepina. Nel braccio B, i pazienti sono stati randomizzati a trattamento con valproato, topiramato o lamotrigina. Anche se nel braccio A dello studio la lamotrigina è risultata avere una retention migliore degli altri farmaci ed è quindi proposta dagli autori come farmaco di scelta in questa condizione, le misure pure di efficacia (libertà dalle crisi per sei e dodici mesi) hanno mostrato che la carbamazepina è ancora in lieve vantaggio, sebbene questa differenza non sia significativa. Nel braccio B dello studio il valproato è risultato essere ancora il farmaco migliore. È risultato infatti significativamente più efficace della lamotrigina e significativamente meglio tollerato del topiramato ed inoltre ha mostrato di avere, rispetto ad ambedue i suoi competitori, il miglior rapporto efficacia/tollerabilità. Ma se non vi sono prove che qualcuno dei nuovi 6
farmaci sia più efficace dei tradizionali per quale motivo dovremmo prescriverli soprattutto in considerazione del loro maggior costo? La ragioni che ci possono indurre a preferire i nuovi farmaci rispetto ai tradizionali almeno in alcuni pazienti sono molteplici e concernono prevalentemente il loro spettro di tollerabilità e la cinetica che sono certamente migliori. Per un sintetico confronto dello spettro di tollerabilità dei nuovi farmaci rispetto ai tradizionali, bisogna considerare in estrema sintesi i seguenti fattori: gli effetti collaterali dose dipendenti, quelli idiosincrasici e quelli “cronici”, che si osservano solo dopo mesi o anni di trattamento, la teratogenesi, la farmacocinetica e la suscettibilità a causare o a subire interazioni. Deve essere infine valutata la possibilità di sfruttare anche altri eventuali effetti terapeutici di cui questi farmaci sono dotati, in quei pazienti che, oltre alla epilessia, hanno anche altre patologie. Il profilo di tollerabilità dei vecchi e dei nuovi farmaci Gli effetti collaterali dose dipendenti degli antiepilettici sono generalmente a carico del sistema nervoso centrale. È opinione abbastanza accettata che la maggior parte dei nuovi farmaci, da questo punto di vista, sia complessivamente meglio tollerata (15). Bisogna considerare che gli antiepilettici tradizionali sono metabolizzati prevalentemente attraverso processi di ossidazione operati dagli enzimi del sistema della citocromo P450 (16). È questa in gran parte la causa dei loro numerosi problemi. Il metabolismo cui queste molecole sono esposte, rende possibile il verificarsi di interazioni farmacocinetiche con conseguente maggior rischio di effetti collaterali dose-dipendenti. Sia il fenobarbital che la fenitoina e la carbamazepina inducono l’attività di numerosi isoenzimi di questo sistema mentre il valproato è un potente inibitore di alcuni di questi isoenzimi. I nuovi antiepilettici nella maggior parte dei casi non inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici e nei casi in cui ciò accade, l’effetto è meno mar- 7 cato (17). Il felbamato e, ancor di più, il nuovissimo stiripentolo, costituiscono l’eccezione in quanto interferiscono in modo marcato con numerosi enzimi del sistema della citocromo P450 (16,18). Un’altra grave conseguenza di questo tipo di metabolismo è che nel corso dei processi ossidativi possono formarsi metaboliti intermedi, reattivi e quindi potenzialmente tossici. Attraverso questo meccanismo si possono verificare numerosi effetti idiosincrasici. Questi possono essere definiti come effetti che non possono essere spiegati dai meccanismi di azione noti dei farmaci e che si verificano in modo impredicibile solo in alcuni soggetti anche a dosi non elevate del farmaco. Possono essere immunomediati oppure il danno d’organo può essere determinato da una diretta citotossicità. In molti casi queste reazioni sono innescate da metaboliti attivi. Nel caso delle reazioni immunomediate questi metaboliti (apteni) possono interagire con alcune proteine formando composti stabili. Si forma così una molecola potenzialmente immunogena che può innescare una reazione immunitaria se contemporaneamente si verificano certe condizioni predisponenti (19). Ci sono molti esempi di antiepilettici tradizionali che possono causare reazioni allergiche attraverso la formazione di metaboliti tossici. Ad esempio, la possibilità che la carbamazepina produca epatiti, discrasie ematiche (anemia aplastica, agranulocitosi, ecc.) o reazioni cutanee gravi, sembra essere correlata alla formazione di alcuni metaboliti reattivi (20). È stato ipotizzato che la conversione della fenitoina nel suo metabolita inattivo paraidrossi-fenil idantoina, possa accompagnarsi alla formazione di un metabolita intermedio attivo con emivita molto breve, il quale potrebbe costituire il fattore patogenetico delle reazioni idiosincrasiche al farmaco (21). Anche nel caso del fenobarbital, le reazioni di ipersensibilità indotte da questo agente sembrano essere causate da metaboliti reattivi che si formano nel corso dei processi di ossidazione enzimatica del farmaco (22). Il caso del valproato è diverso. Questo farmaco può causare epatiti acute molto gravi ed anche mortali con una frequenza che varia
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