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valutate soprattutto in quei pazienti che devono essere sottoposti ad un intervento chirurgico. Un ulteriore effetto metabolico degli antiepilettici tradizionali è quello esplicato sulle funzioni endocrine. I meccanismi di queste interazioni non sono del tutto conosciuti ma in una certa percentuale di casi sono espressione anche questi dell’induzione enzimatica. Il dosaggio degli ormoni tiroidei è spesso lievemente anormale nei pazienti trattati con carbamazepina (31) e fenitoina (32) in cui si osservano spesso ridotte concentrazioni di tiroxina totale e tiroxina libera. Il meccanismo dell’interazione sembra dipendere da un’induzione della trasformazione di T4 in T3. Le interazioni tra alcuni antiepilettici e gli ormoni sessuali hanno probabilmente maggiore rilievo clinico. È documentata un’interazione tra la carbamazepina ed il testosterone. La carbamazepina riduce l’effetto dell’ormone in due modi: induce il metabolismo epatico dell’ormone e ne determina anche una riduzione della frazione plasmatica libera, che è quella attiva, attraverso un aumento della sintesi di una globulina che si lega al testosterone nel sangue (31). La fenitoina sembra avere effetti simili alla carbamazepina sul metabolismo del testosterone e delle gonadotropine (32). Nei pazienti trattati con fenobarbital è di frequente riscontro una riduzione della libido ed impotenza che si può spiegare in parte con l’interazione con gli ormoni sessuali maschili, in parte per l’effetto sedativo del farmaco. Effetti sugli ormoni sessuali altrettanto com- plessi ma del tutto diversi sono causati dal valproato (33). Poiché il valproato è un inibitore metabolico, determina alterazioni degli ormoni sessuali quasi opposte o comunque differenti. È stato infatti osservato che in soggetti di sesso femminile il farmaco causa un aumento dei livelli di testosterone. Questo effetto potrebbe essere la conseguenza dell’aumento di peso e dell’iperinsulinismo che sono spesso osservate in corso di trattamento con questo agente. L’aumento della concentrazione di testosterone che si osserva in pazienti epilettiche trattate con valproato sarebbe responsabile della maggiore incidenza di ovaio policistico che si osserva nei pazienti trattati con il farmaco (34). Tra i vari aspetti dell’interazione tra antiepilettici e sistema endocrino, uno del tutto particolare ma di notevole importanza clinica, è dato dall’interazione con gli ormoni somministrati attraverso gli anticoncezionali (35). Gli antiepilettici induttori rendono inefficace il trattamento con anticoncezionali. Nella Tabella 4 si osserva che questa interazione si verifica con tutti i vecchi antiepilettici induttori, ma anche con molti dei nuovi. Tra i nuovi farmaci, anche il trattamento con oxcarbazepina, ma solo se a dosaggi elevati (> 900 mg/die), è stato associato ad un aumento delle concentrazioni della proteina che lega gli ormoni sessuali maschili nel sangue e conseguentemente ad un aumento della concentrazione ematica del testosterone legato a questa proteina (35). Forse l’unico effetto metabolico che è più spes- Tabella 4. Le interazioni farmacocinetiche tra gli antiepilettici ed i contraccettivi orali. Aumentano il metabolismo degli steroidi Fenobarbital, fenitona, carbamazepina, primidone, felbamato, oxcarbazepina Aumentano il metabolismo degli steroidi solo a dosaggi elevati Lamotrigina, topiramato, rufinamide Aumento della clearance dell’antiepilettico causata dagli steroidi Valproato, lamotrigina, oxcarbazepina Non interazione Gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, vigabatrin, zonisamide 10
so causato da un nuovo farmaco è l’iponatriemia. Questo effetto è tipico sia della carbamazepina che dell’oxcarbazepina (36) ma la sua incidenza varia dal 5 al 40% dei casi per il primo farmaco e dal 23 al 73% per il secondo (37). La fenitoina ha l’effetto opposto di inibire il rilascio di ADH. Pertanto l’associazione di questo farmaco ad uno dei due precedenti può normalizzare i valori di natriemia eventualmente alterati (32). Le alterazioni cosmetiche e dei tessuti fibrosi sono un altro effetto collaterale cronico tipicamente osservato nei pazienti in trattamento con alcuni antiepilettici tradizionali. L’iperplasia gengivale, l’ipertricosi, un ispessimento del connettivo ed una serie di alterazioni della morfologia facciale, le quali possono costituire una grave complicanza in una adolescente o in una donna giovane in età fertile, si osservano spesso in corso di trattamento con fenitoina (32). La sindrome di Dupuytren, la sindrome spalla-mano e dolori articolari (reumatismo gardenalico) sono invece causati dai barbiturici (38). Le variazioni del peso sono causate sia da alcuni antiepilettici tradizionali che da alcuni dei nuovi. Il valproato, probabilmente la carbamazepina e, tra i nuovi, il gabapentin il pregabalin ed il vigabatrin determinano aumento di peso (39). Una riduzione del peso è osservata nei pazienti trattati con il topiramato (40) e la zonisamide (41). In questa breve disamina degli effetti degli antiepilettici sul metabolismo, è risultato evidente che nella maggior parte dei casi questi sono più spesso causati dai vecchi farmaci. Eppure ve ne sono alcuni specifici dei nuovi. Il topiramato (42) e la zonisamide (43) sono inibitori dell’enzima anidrasi carbonica. Una delle conseguenze dell’inibizione di questo enzima è quella di determinare una riduzione dell’escrezione urinaria di citrati e quindi un aumento del pH urinario. Quando le urine sono alcaline è facilitata la formazione di calcoli di ossalato e fosfato di calcio ed anche di urati. Ne consegue che ambedue i farmaci sono associati ad un maggior rischio di calcolosi renale. Questa complicanza si verifica in circa l’1,5% dei pazienti trattati con topiramato 11 e nel 3,3% nei pazienti trattati con zonisamide. Un’altra probabile conseguenza dell’inibizione dell’enzima anidrasi carbonica è quella di determinare una scarsa secrezione di sudore. L’oligoidrosi di solito è del tutto asintomatica ma in determinate situazioni ambientali può determinare un aumento della temperatura corporea ed in rari casi giungere al colpo di calore. Infine le alterazioni del pH ematico conseguenti alla inibizione dell’anidrasi carbonica determinano uno stimolo sui centri respiratori che in rari casi può provocare una iperventilazione centrale neurogena (40,44). La teratogenesi Le malformazioni del feto che si osservano nei bambini nati da donne che assumono farmaci antiepilettici oscillano tra il 6% ed il 10% e sono circa tre volte più frequenti di quelle che si osservano nella popolazione generale. Altre complicanze conseguenti all’uso di antiepilettici in gravidanza sono l’aborto spontaneo (quando la morte si verifica prima della ventesima settimana di gestazione) e la morte del feto (se si verifica dopo la ventesima settimana) (45). Il farmaco che sembra essere più rischioso è il valproato che è stato associato ad una incidenza di spina bifida dell’1-2% mentre l’esposizione alla carbamazepina è stata associata ad una incidenza di questa malformazione dello 0,5%. L’effetto teratogeno del valproato sembra essere minore se, nel corso della gravidanza, la dose del farmaco viene ridotta (compatibilmente con il controllo delle crisi) e se si riduce l’ampiezza delle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche attraverso un maggiore frazionamento delle dosi quotidiane del farmaco o, meglio, attraverso la somministrazione di formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato (33). Oltre alle malformazioni, la somministrazione di antiepilettici in gravidanza è stata associata ad anomalie congenite. Queste sono costituite da dismorfie facciali, ipoplasia digitale, ipertelorismo, basso peso alla nascita. In generale queste modeste anomalie tendono a scomparire con la crescita del bambino e non hanno pertanto particolari conseguenze.
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