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eazioni idiosincrasiche causate dai farmaci
antiepilettici. Si può notare che i farmaci tradizionali,
complessivamente, sono associati ad
un maggior numero di queste gravi complicanze
e le causano con maggior frequenza.
Gli effetti collaterali cronici. Ci soffermeremo a
discutere in maggior dettaglio su questi effetti
perché generalmente non sono presi in considerazione
dal clinico con la necessaria attenzione
quando si decide di iniziare un trattamento.
Intendiamo per effetti collaterali cronici tutte
quelle modificazioni del metabolismo e le alterazioni
funzionali di numerosi organi e tessuti
che si realizzano gradualmente e diventano clinicamente
apprezzabili dopo mesi o anni di
terapia. Anche in questo caso l’induzione enzimatica,
tipica di alcuni dei farmaci tradizionali
ed in particolare osservata nei pazienti in trattamento
con fenobarbital, fenitoina e carbamazepina,
gioca un ruolo importante (17). Queste
complicanze si osservano con frequenza nettamente
inferiore con l’uso dei nuovi farmaci.
L’induzione enzimatica determina anche
modificazioni del metabolismo di numerose
sostanze endogene e vitamine che possono a
loro volta causare molteplici conseguenze.
Il metabolismo dei folati è accelerato e quindi,
se l’apporto di questa sostanza non è sufficiente
alla maggiore richiesta metabolica, vi può
essere una riduzione dei suoi livelli plasmatici.
È di comune riscontro che i pazienti epilettici
trattati con farmaci induttori, hanno concentrazioni
plasmatiche di folati inferiori al range
di normalità. La conseguenza più comune di
questa carenza di folati è costituita da un
incremento del volume dei globuli rossi.
Questo reperto è presente in una percentuale
dei pazienti trattati con induttori enzimatici
che arriva fino al 50% (17). La riduzione dei
folati sembra costituire la causa dell’incremento
delle concentrazioni plasmatiche di omocisteina,
noto fattore di rischio cardiovascolare,
che si osserva in molti pazienti affetti da epilessia
(17).
L’esempio più importante di un effetto avverso
che con molta probabilità è almeno in parte
determinato dall’induzione enzimatica è tuttavia
costituito dall’effetto dei farmaci antiepilettici
sulla densità minerale dell’osso (27). Il
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rachitismo e l’osteoporosi costituiscono la conseguenza
di questo effetto che sembra essere
causato da un aumento del metabolismo della
vitamina D che viene più rapidamente idrossilata
nei soggetti trattati con induttori enzimatici.
In studi condotti alcuni anni fa è risultato
che nelle popolazioni nordiche, circa il 10% dei
pazienti trattati con fenobarbital era affetto da
osteomalacia. Dati recenti indicherebbero che
questo effetto si osserva anche in pazienti trattati
con antiepilettici non induttori enzimatici.
Quindi la sua patogenesi può essere più complessa
di quella sino ad ora ipotizzata (27).
L’effetto induttore, in particolare del fenobarbital,
può determinare un aumento della sintesi
dell’enzima gamma-aminolevulinco sintetasi
(ALA-sintetasi) ed aggravare una eventuale
porfiria (28).
Gli antiepilettici induttori enzimatici possono
inoltre determinare alterazioni dell’assetto lipidico
e di altri parametri metabolici associati ad
un aumento del rischio di malattia vascolare.
Alcuni studi effettuati soprattutto su popolazioni
pediatriche indicano che le concentrazioni di
colesterolo totale, colesterolo HDL, LDL,
VLDL ed anche quelle dei trigliceridi, sono
modificate da un trattamento cronico con carbamazepina
o fenobarbital (17). Valori elevati di
lipoproteine, che costituiscono un fattore di
rischio di malattia aterosclerotica, sono stati
trovati nei pazienti trattati con fenobarbital, carbamazepina
o valproato (17). Dell’incremento
dei valori di omocisteina, altro fattore di rischio
vascolare, è già stato accennato prima.
La leucopenia, sebbene sia stata osservata in
corso di trattamento con molti farmaci antiepilettici,
è un tipico effetto collaterale della carbamazepina
che si riscontra nel 10-20% dei
pazienti trattati con tale farmaco (29).
Una trombocitopenia ed una inibizione dell’aggregazione
piastrinica costituiscono una frequente
anomalia ematologica dose-dipendente
associata al valproato (30). Il valproato può
anche causare alterazioni di numerosi fattori
della coagulazione ed in particolare una riduzione
dei livelli di fibrinogeno. Queste alterazioni
della coagulazione in alcuni pazienti possono
determinare effetti clinici quali petecchie, epistassi,
ematomi e devono essere conosciute e