TESI DI DOTTORATO “Nuovi trattamenti per il dolore ... - Padis

La diversità funzionale esibita dai neuroni nocicettivi riflette una
corrispondente diversità nei meccanismi attraverso i quali gli
stimoli nocivi che sollecitano i loro terminali vengono trasdotti in
una depolarizzazione di membrana. Differenti proteine di
membrana rispondono a stimoli chimici, termici e meccanici, con
un’elevata e specializzata capacità sensoriale.
Come già menzionato, una lesione ad un tessuto determina la
produzione e la liberazione di diversi tipi di ioni, nucleotidi, lipidi,
peptidi, aminoacidi derivati e proteine, capaci di attivare i
nocicettori o di aumentare la loro risposta a uno stimolo
meccanico o termico. Studi elettrofisiologici e farmacologici su
colture di neuroni nocicettivi dissociati hanno rivelato che taluni
agenti chimici (es. protoni e capsaicina) depolarizzano
direttamente i neuroni nocicettivi attraverso l’apertura di canali
ionici permeabili al sodio e/o al calcio. D’altra parte, agenti come
la bradichinina e NGF agiscono rispettivamente su recettori
accoppiati a proteine G e su recettori per la tirosin-kinasi,
iniziando una cascata di segnali intracellulari che sensitizza i
canali ionici depolarizzati e i loro regolatori chimici o fisici.
Anche altre sostanze (come glutammato, acetilcolina e ATP)
attivano sia i canali ionici che i recettori accoppiati a proteine G,
producendo una varietà di effetti sia diretti che indiretti sul
potenziale di membrana dei nocicettori.
Molte delle sostanze chimiche presenti nei terminali dei
nocicettori dopo lesione nervosa o infiammazione, modulano
l’attività neuronale attraverso la loro azione su recettori
“metabotropici” accoppiati a proteine G eterotrimeriche
intracellulari. Esempi di queste sostanze sono la bradichinina, la
prostaglandina E2 (PGE2), e alcuni tipi di proteasi. L’occupazione
dei recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) innesca la
dissociazione della subunità alfa dell’eterotrimero della proteina
16